Open Access

Jens-Bastian Eppler

• Navigating a complex environment is assumed to require stable cortical representations of environmental stimuli. Previous experimental studies, however, show substantial ongoing remodeling at the level of synaptic connections, even under behaviorally and environmentally stable conditions. It remains unclear, how these changes affect sensory representations on the level of neuronal populations during basal conditions and how learning influences these dynamics. Our approach is a joint effort between the analysis of experimental data and theory. We analyze chronic neuronal population activity data – acquired by out collaborators in Mainz – to describe population activity dynamics during basal dynamics and during learning (fear conditioning). The data analysis is complemented by the analysis of a circuit model investigating the link between a neural network’s activity and changes in its underlying structure. Using chronic two-photon imaging data recorded in awake mouse auditory cortex, we reproduce previous findings that responses of neuronal populations to short complex sounds typically cluster into a near discrete set of possible responses. This means that different stimuli evoke basically the same response and are thus grouped together into one of a small set of possible response modes. The near discrete set of response modes can be utilized as a sensitive and robust means to detect and track changes in population activity over time. Doing so we find that sound representations are subject to a significant ongoing remodeling across the time span of days under basal conditions. Auditory cued fear conditioning introduces a bias into these ongoing dynamics, resulting in a differential generalization both on the level of neuronal populations and on the behavioral level. This means that sounds that are perceived similar to the conditioned stimulus (CS+) show an increased co-mapping to the same response mode the CS+ is mapped to. This differential generalization is also observed in animal behavior, where sounds similar to the CS+ result in the same freezing behavior as the CS+, whereas dissimilar sounds do not. These observations could provide a potential mechanism of stimulus generalization, which is one of the most common phenomena associated with post-traumatic stress disorder, on the level of neuronal populations. To investigate how the aforementioned changes in neuronal population activity are linked to changes in the underlying synaptic connectivity, we devised a circuit model of excitatory and inhibitory neurons. We studied this firing rate model to investigate the effect of gradual changes in the network’s connectivity on its activity. Apart from an input dominated uni-stable regime (one response per stimulus independent of the network) and a network dominated uni-stable regime (one response per network independent of the stimulus), we also find a multi-stable regime for strong recurrent connectivity and a high ratio of inhibition to excitation. In this regime the model reproduces properties of neural population activity in mouse auditory cortex, including sparse activity, a broad distribution of firing rates, and clustering of stimuli into a near discrete set of response modes. This clustering in the multi-stable regime means that, not only can identical stimuli evoke different responses, depending on the network’s initial condition, but different stimuli can also evoke the same response. Applying gradual drift to the network connectivity we find periods of stable responses, interrupted by abrupt transitions altering the stimulus response mapping. We study the mechanism underlying these transitions by analyzing changes in the fixed points of this network model, employing a method to numerically find all the fixed points of the system. We find that such abrupt transitions typically cannot be explained by the mere displacement of existing fixed points, but involve qualitative changes in the fixed point structure in the vicinity of the response trajectory. We conclude that gradual synaptic drift can lead to abrupt transitions in stimulus responses and that qualitative changes in the network’s fixed point topology underlie such transitions. In summary we find that cortical networks display ongoing representational drift under basal conditions that is biased towards a differential generalization during fear conditioning. A circuit model is able to reproduce key characteristics of auditory cortex, including a clustering of stimulus responses into a near discrete set of response modes. Implementing synaptic drift into this model leads to periods of stable responses interrupted by abrupt transitions towards new responses.
• Es wird angenommen, dass die Navigation einer komplexen Umgebung eine stabile kortikale Repräsentation dieser erfordert. Aktuelle experimentelle Studien zeigen jedoch einen nicht unerheblichen kontinuierlichen Umbau sowohl auf der Ebene synaptischer Verbindungen als auch auf der Ebene neuronaler Populationsaktivität, selbst unter stabilen äußeren Bedingungen. Es ist unklar, wie dieser Umbau unter basalen Bedingungen sensorische Repräsentationen auf der Ebene neuronaler Populationen beeinflusst und welchen Einfluss Lernen auf diese Dynamik hat. Wir untersuchen diese Fragen im Zusammenspiel der Analyse experimenteller Daten und dem theoretischen Modell eines neuronalen Netzwerks. Wir analysieren chronische Daten neuronaler Populationsaktivität, um die Dynamik dieser Populationsaktivität zu beschreiben, zum Einen ohne äußere Einflüsse und zum Anderen während klassischer Konditionierung. Die Analyse dieser Daten wird ergänzt durch die Analyse eines Modells, das die Verbindung zwischen der Aktivität eines neuronalen Netzwerks und Änderungen in seiner Netzwerkstruktur untersucht. Unter Verwendung chronischer Daten, aufgenommen mit einem Zweiphotonenmikroskop im auditorischen Cortex von wachen Mäusen, reproduzieren wir Ergebnisse früherer Studien, nämlich dass in lokalen neuronalen Populationen mehrere unterschiedliche Stimuli häufig identische Aktivitätsmuster hervorrufen. Diese können somit zu einer kleinen Anzahl möglicher Antwortmoden zusammengefasst werden. Die nahezu diskrete Anzahl von Antwortmoden kann verwendet werden, um robust Änderungen der Populationsaktivität im Laufe der Zeit zu erkennen und zu verfolgen. Dabei stellen wir fest, dass Repräsentationen auditorischer Stimuli unter basalen Bedingungen über die Zeitspanne von Tagen hinweg einem erheblichen fortlaufenden Umbau unterliegen. Klassische Angstkonditionierung führt zu einer Verzerrung dieser fortlaufenden Dynamik hin zu einer differenziellen Verallgemeinerung sowohl auf der Ebene neuronaler Populationen als auch auf der Verhaltensebene. Dies bedeutet, dass Stimuli, die dem konditionierten Stimulus (CS+) ähneln, erhöht dieselbe Antwortmode hervorrufen, die auch der CS+ hervorruft. Diese differentielle Verallgemeinerung kann auch im Verhalten der Tieren beobachtet werden, wo Stimuli, die dem CS+ ähneln, zu demselben Verhalten führen wie der CS+, während unähnliche Stimuli dies nicht tun. Diese Beobachtungen könnten eine mögliche mechanistische Erklärung für Reizgeneralisierung auf Ebene neuronaler Populationen liefern, welche eines der häufigsten Symptome im Zusammenhang mit posttraumatischen Belastungsstörungen ist. Um zu untersuchen, wie die oben genannten Änderungen der Aktivität neuronaler Populationen mit Änderungen in der zugrunde liegenden synaptischen Konnektivität zusammenhängen, haben wir ein Netzwerkmodell von exzitatorischen und inhibitorischen Neuronen entwickelt. Wir haben dieses Modell untersucht, um die Auswirkung kontinuierlicher Änderungen der Konnektivität des Netzwerks auf seine Aktivität zu untersuchen. Neben einem stimulusdominierten uni-stabilen Regime und einem netzwerkdominierten uni-stabilen Regime finden wir auch ein multi-stabiles Regime für starke rekurrente Konnektivität und ein hohes Verhältnis von Inhibition zu Exzitation. In diesem Regime reproduziert das Modell Eigenschaften der neuralen Populationsaktivität im auditorischen Cortex der Maus, insbesondere ein Clustering von Stimuli in einem nahezu diskreten Satz von Antwortmoden. Dieses Clustering im multi-stabilen Regime bedeutet, dass identische Stimuli nicht nur je nach Ausgangszustand des Netzwerks unterschiedliche Antworten hervorrufen können, sondern dass unterschiedliche Stimuli auch dieselbe Antwort hervorrufen können. Wenn wir eine kontinuierliche Drift auf die Netzwerkkonnektivität anwenden, finden wir Perioden stabiler Antworten, unterbrochen von abrupten Übergängen hin zu anderen Antwort. Wir untersuchen den Mechanismus, der diesen Übergängen zugrunde liegt, indem wir Änderungen in den Fixpunkten dieses Netzwerkmodells analysieren. Wir stellen fest, dass die beobachteten abrupten Übergänge typischerweise nicht durch die bloße Verschiebung bestehender Fixpunkte erklärt werden können, sondern mit qualitativen Änderungen in der Fixpunktstruktur einhergehen. Wir schließen also, dass man in cortikalen Netzwerken unter basalen Bedingungen eine kontinuierliche Drift von Repräsentationen findet, die durch Angstkonditionierung zu einer differentiellen Generalisierung verändert wird. Ein Netzwerkmodell ist in der Lage, Schlüsselmerkmale des auditorischen Cortex zu reproduzieren, einschließlich eines Clusterings von Antworten auf unterschiedliche Stimuli in einen nahezu diskreten Satz von Antwortmoden. Die Implementierung einer synaptischen Drift in dieses Modell führt zu Perioden stabiler Antworten, die durch abrupte Übergänge zu neuen Antworten unterbrochen werden.