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Die durch das humane Zytomegalievirus (HCMV) ausgelöste Retinitis kann bei HIV-Infizierten und immunsuppremierten Patienten zu einer Einschränkung der Sehfähigkeit bis hin zu Erblindung geführt. Die HCMV-Retinitis schädigt die Retina, diese Schäden sind in der Regel nicht reversibel. Stets besteht auch die Gefahr des Ausbrechens der Infektion im kontralateralen Auge. Die Therapie kann zu schweren Nebenwirkungen führen, jedoch konnte durch die Entwicklung des oral anwendbaren Valganciclovir eine deutliche Vereinfachung der Behandlung erreicht werden. Mit der Untersuchung der HCMV-Replikation in retinalen Pigmentepithel (RPE)-Zellen steht ein Versuchsmodell zur Verfügung, in welchem sowohl die Vermehrung des Virus in einer für die HCMV-Retinitis bedeutsamen Zelllinie untersucht werden kann, als auch Erkenntnisse über das Verhalten des Virus in immunprivilegierten Geweben gewonnen werden können. Über Valproinsäure (VPA) ist bekannt, dass dieses Medikament zu einer gesteigerten Replikation des HI-Virus führt, auch wurde für supertherapeutische Konzentrationen ein Einfluss auf die Replikation von HCMV beschrieben. Valproinsäure erfährt neben ihrer ursprünglichen Indikation als Antiepileptikum zunehmend eine Erweiterung des Indikationsspektrums. Neben der Verwendung bei psychiatrischen Erkrankungen, insbesondere bipolaren Erkrankungen und der Schmerztherapie stellt die Anwendbarkeit von VPA und Derivaten des Medikaments in der Therapie maligner Tumore eine interessante Entdeckung dar. Obwohl gezeigt werden konnte, dass VPA neben einer Beeinflussung des Neurotransmitter-Stoffwechsels unter anderem zu einer Hemmung der Histondeacetylase (HDAC), zu Veränderungen an intrazellulären Signaltransduktionskaskaden, dem NO-Stoffwechsel und peroxysomal Proliferator-aktivierten Rezeptoren führt, ist eine genaue Zuordnung der Wirkmechanismen zu den Effekten des Medikaments noch nicht vollständig möglich. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass Valproinsäure auch in therapeutischen Konzentrationen und in einer für die HCMV-Retinitis wichtigen Zelllinie zu einer Replikationssteigerung des HCMV führt. Die Replikationssteigerung zeigte sich sowohl im vermehrten Auftreten von frühen und späten Virusproteinen als auch in der vermehrten Abgabe von infektionsfähigen Viren an das Kulturmedium. In Zellkulturen ist die Vorbehandlung mit VPA vor der Infektion mit HCMV entscheidend für die Steigerung der Replikation, es lässt sich eine Konzentrations- und Zeitabhängigkeit der Replikationssteigerung für den untersuchten Bereich zeigen. Die in der vorliegenden Arbeit vorgestellten Ergebnisse lassen es unwahrscheinlich erscheinen, dass die Steigerung der HCMV-Replikation über eine Stimulation der an der intrazellulären Signaltransduktion beteiligten Enzyme PKC, ERK1/2 und p38 vermittelt wird. Ebenso weisen vorliegende Ergebnisse darauf hin, dass die durch VPA bedingte HCMVReplikationssteigerung nicht durch eine Veränderung der iNOS- und der PPAR-Aktivität bedingt ist. Es ist publiziert, dass VPA die HDAC inhibiert und dass die Replikation von HCMV, wie auch die anderer Viren, zum Teil über die Acetylierung von Histonen reguliert wird. Die vorliegende Arbeit zeigt, dass auch in RPE-Zellen VPA zu einer Hemmung der HDAC führt, welche im untersuchten Rahmen zeit- und konzentrationsabhängig ist. In dieser Arbeit werden zudem eine Reihe von Parallelen zwischen dem HDAC-Inhibitor TSA und VPA aufgezeigt. Auch TSA führt in RPE-Zellen zu einer Stimulation der HCMV-Replikation. Unterschiede zwischen VPA und TSA zeigten sich im früheren Auftreten und kürzeren Anhalten der Stimulation der Virusreplikation nach TSA-Vorbehandlung. Diese Unterschiede könnten jedoch Ausdruck einer unterschiedlichen Pharmakokinetik der beiden Wirkstoffe sein. Die Ergebnisse vorliegender Arbeit lassen die Hemmung der HDAC und eine hieraus folgende Hyperacetylierung von Histonen durch VPA als wahrscheinlichste Ursache für die stimulierende Wirkung des Medikamentes auf die HCMV-Replikation erscheinen.
Die Kombination eines niedrig dosierten Lokalanästhetikums mit dem Opioid Sufentanil zur Patientinnen kontrollierten Epiduralanalgesie (PCEA) gewährleistet eine exzellente geburtshilfliche Schmerztherapie. Bislang konnte die minimale Sufentanilkonzentration in Kombination mit Ropivacain, die eine effektive Analgesie zur schmerzarmen Geburt in Form einer PCEA gewährleistet, nicht bestimmt werden. Verglichen wurden drei verschiedene Sufentanildosierungen im Bezug auf ihre analgetische Wirksamkeit zur schmerzarmen Geburt. Zusätzlich wurden erstmals die maternalen und neonatalen Plasmakonzentrationen für Sufentanil kombiniert verabreicht mit Ropivacain nach PCEA zur schmerzarmen Geburt bestimmt. Nach institutioneller Ethikkommissionsgenehmigung und schriftlicher Aufklärung sowie Einverständniserklärung wurden 74 Patientinnen, (ASA I und II, Einlingsschwangerschaft, Hinterhauptslage, 30 ± 6 Jahre, 77 ± 12 kg, 167 ± 7 cm, 39 ± 2 SSW) in diese prospektive, randomisierte Doppelblindstudie eingeschlossen. Die Patientinnen erhielten 0,16% Ropivacain in Kombination mit 0,25 (n = 29), 0,5 (n = 23) oder 0,75 Mikrogramm/mL (n = 22) Sufentanil. 30 Minuten nach Gabe der Volldosis, bestehend aus 16 mg Ropivacain plus 10 Mikrogramm Sufentanil, wurde die PCEA-Pumpe (Basalrate 4 mL/h, Bolus 3 mL, Lockout-Zeit: 15 min, maximal Dosis/h: 16mL) mit den drei unterschiedlichen Sufentanildosierungen gestartet. Bis zu sechs Stunden nach Beginn der PCEA wurde die Gesamtmenge an appliziertem Ropivacain und Sufentanil, die Schmerzintensität der Schwangeren (Visuelle Analog Skala, VAS 0-100 mm), der Anteil der Schwangeren mit breakthrough pain (VAS-Score > 40) und die mütterliche Zufriedenheit mit dem Verfahren bestimmt. Nach der Abnabelung des Neugeborenen wurde 5 mL maternales Blut aus der Venenverweilkanüle und 5 mL Blut aus der Nabelschnurarterie des Kindes entnommen. Das Plasma wurde durch Zentrifugation separiert und bis zur Analyse bei –40 °C asserviert. Die Sufentanilplasmaspiegelbestimmung erfolgte mit Hilfe einer Flüssigkeitschromatographie, kombiniert mit Elektrospray-Ionisierung-Tandem-Massenspektrometrie (LC-ESI-MS/MS) und deuteriertem Sufentanil, [2H5]-Sufentanil, als internem Standard. Die untere Nachweisgrenze der neuen Bestimmungsmethode liegt bei 0,25 pg/mL (12,5 fg on column) und ist damit deutlich empfindlicher als bei bisherigen Nachweisverfahren (Schmidt 2006, Martens-Lobenhoffer 2002 und Loftus 1995). Es gab zwischen den drei Gruppen keine Unterschiede in den demographischen Daten, bei der Geburtsdauer und der Gesamtmenge an verabreichten Ropivacain. Im Bezug auf die angeforderten und applizierten Boli pro Stunde gab es zwischen den drei Gruppen keine statistisch signifikanten Unterschiede. Zu keinem Zeitpunkt gab es einen statistisch signifikanten Unterschied bezüglich der Schmerzintensität der Schwangeren (VAS-Score), der Inzidenz an breakthrough pain und der mütterlichen Zufriedenheit. Dosisabhängig bestand zwischen den drei Gruppen ein statistisch signifikanter Unterschied sowohl im Bezug auf die applizierte Sufentanilmenge (p < 0,001), als auch bei den maternalen und neonatalen Sufentanilplasmakonzentrationen (p < 0,001) zum Zeitpunkt der Geburt. Für die Gruppe mit der niedrigsten Sufentanilkonzentration ließ sich eine niedrigere Sectiorate als erwartet nachweisen (s. Tab. 15). .... Tabelle 15: Angaben in der jeweiligen Einheit, als Median und Inter-Quartil-range. PCEA = Patientinnen kontrollierte epidurale Analgesie, min = Minuten und VAS = Visuelle Analog-Skala. Die drei Sufentanildosierungen (0,25, 0,5 und 0,75 Mikrogramm/mL) bewirken eine vergleichbar gute Analgesie und exzellente Patientinnenzufriedenheit. Auf Grund dieser Untersuchungsergebnisse kann die Kombination von 0,25 Mikrogramm/mL Sufentanil mit Ropivacain 0,16%, als PCEA zur schmerzarmen Geburt verabreicht, empfohlen werden. Auch bei prolongiertem Geburtsverlauf (> 6 h PCEA) kann das Dosislimit in der Produktinformation von 30 Mikrogramm Sufentanil sicher eingehalten werden. Die maternalen und neonatalen Sufentanilplasmakonzentrationen liegen, selbst bei längerem Geburtsverlauf mit überschreiten des oberen Dosislimits, im niedrigen Picogrammbereich und damit niedriger als bei bisher publizierten Daten (Brodner 2000, Loftus 1995 und Cohen 1996). Ob die epidural verabreichte Sufentanildosierung einen Einfluss auf den Entbindungsmodus ausübt, können nur Studien mit variabler Opioidkonzentration und deutlich höherer Fallzahl klären.
Korneale Ablationsverfahren zur Korrektur von Myopie, Hyperopie und Astigmatismus bis mittleren Grades haben sich in der refraktiven Chirurgie als sicheres und wirksames Verfahren etabliert. Neben diesen einfachen Abbildungsfehlern gibt es noch Abbildungsfehler höherer Ordnung, welche die Abbildungsqualität des optischen Systems Auge reduzieren. Bisher wurden diese Abbildungsfehler durch konventionelle Excimerlaserbehandlungen induziert. Mit der Entwicklung von Aberrometern soll es nun gelingen, die Induktion von höheren Abbildungsfehlern bzw. vorhandene höhere Abbildungsfehler zusätzlich zur Korrektur des Refraktionsfehlers zu egalisieren. Man erwartet dadurch eine deutliche Verbesserung der Abbildungsqualität des Auges. In dieser Arbeit wurden 97 Augen von 49 Probanden mit einer wellenfrontgeführten LASIK behandelt. Die Untersuchung und Auswertung erfolgte hinsichtlich der Standardparameter der refraktiven Chirurgie (Sicherheit, Wirksamkeit, Stabilität, Vorhersagbarkeit, Komplikationen) sowie hinsichtlich der Veränderungen der Abbildungsfehler höherer Ordnung. Die Untersuchungen fanden präoperativ, nach einem Tag, einer Woche, einem Monat, nach drei Monaten und einem Jahr statt. Die Messung des Wellenfrontfehlers erfolgte präoperativ und nach einem Jahr in Miosis und Mydriasis. Ein Jahr nach der wellenfrontgesteuerten LASIK gewannen 40% der Augen eine Zeile und 5% zwei Zeilen an unkorrigiertem Sehvermögen. Bei 49% blieb das unkorrigierte Sehvermögen unverändert, 6% verloren eine Zeile. Nach einem Jahr wiesen 83% der Augen ein UKSM von 1,0 oder mehr auf. In einem Fall fand sich ein unkorrigiertes Sehvermögen von 1,6. Die Vorhersagbarkeit bis zu zwölf Monaten postoperativ erwies sich als sehr hoch. Alle Augen lagen zu diesem Zeitpunkt innerhalb einer Spannweite von ± 2 dpt, 86% innerhalb von ± 1 dpt und 63% im Bereich von ± 0,5 dpt der angestrebten refraktiven Korrektur. Im Nachbeobachtungszeitraum kam es zu keinen größeren Veränderungen der Refraktion. Am letzten Kontrolltermin ergab sich ein mittleres sphärisches Äquivalent von -0,25 dpt. Intraoperativ kam es zu keinen Komplikationen. In der Frühphase des Nachbeobachtungszeitraums kam es bei 21 Augen zu einer diffusen lamellären Keratitis (DLK) leichten bis mittleren Grades, die aber unter lokaler Kortisonbehandlung folgenlos ausheilte. Im Mittel betrugen die Aberrationen höherer Ordnung („higher order aberrations“- HOA) vor der Behandlung 0,093±0,032 μm für die 3,5 mm Pupille und 0,395±0,134 μm für die 6 mm Pupille. Durch die wellenfrontgeführte LASIK-Behandlung erhöhten sich die Werte auf 0,108±0,05 μm bzw. 0,571±0,244 μm. Somit konnten für eine 3,5 mm Pupille in 45,6% der Augen und in 20,6% der Augen für eine 6 mm Pupille die Abbildungsfehler höherer Ordnung konstant gehalten bzw. verringert werden. Die größte Zunahme der Aberrationen höherer Ordnung zeigte sich für die sphärischen Aberrationen (Z0 4) beim Vergleich der gemessenen Pupillen von 3,5 und 6 mm. Die Vorhersagbarkeit der Abbildungsfehler höherer Ordnung war sehr gering. Alle postoperativen Veränderungen der Abbildungsfehler höherer Ordnung zeigten eine negative Korrelation mit dem präoperativen Wert. Die Ergebnisse der wellenfrontgeführten LASIK erweisen sich hinsichtlich Sicherheit, Wirksamkeit, Stabilität und Vorhersagbarkeit als sehr gut. Dagegen ist die Korrektur der Abbildungsfehler höherer Ordnung noch unzureichend. In keinem Fall konnte der Wellenfrontfehler vollständig korrigiert werden, bei einigen Patienten konnte er zumindest reduziert werden. Technische Weiterentwicklungen und weitere Erfahrungen in der Anwendung dieses Verfahrens sind notwendig, um die Korrektur der höheren Abbildungsfehler zu verbessern.