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Pathogenic variants in PRRT2, encoding the proline-rich transmembrane protein 2, have been associated with an evolving spectrum of paroxysmal neurologic disorders. Based on a cohort of children with PRRT2-related infantile epilepsy, this study aimed at delineating the broad clinical spectrum of PRRT2-associated phenotypes in these children and their relatives. Only a few recent larger cohort studies are on record and findings from single reports were not confirmed so far. We collected detailed genetic and phenotypic data of 40 previously unreported patients from 36 families. All patients had benign infantile epilepsy and harbored pathogenic variants in PRRT2 (core cohort). Clinical data of 62 family members were included, comprising a cohort of 102 individuals (extended cohort) with PRRT2-associated neurological disease. Additional phenotypes in the cohort of patients with benign sporadic and familial infantile epilepsy consist of movement disorders with paroxysmal kinesigenic dyskinesia in six patients, infantile-onset movement disorders in 2 of 40 individuals, and episodic ataxia after mild head trauma in one girl with bi-allelic variants in PRRT2. The same girl displayed a focal cortical dysplasia upon brain imaging. Familial hemiplegic migraine and migraine with aura were reported in nine families. A single individual developed epilepsy with continuous spikes and waves during sleep. In addition to known variants, we report the novel variant c.843G>T, p.(Trp281Cys) that co-segregated with benign infantile epilepsy and migraine in one family. Our study highlights the variability of clinical presentations of patients harboring pathogenic PRRT2 variants and expands the associated phenotypic spectrum.
Methodik
(2002)
Die vegetationskundliche und strukturelle Zuordnung der Lebensraumtypen erfolgt nach der vorrangig von Braun-Blanquet entwickelten Vegetationsklassifizierung, einer hierarchischen Gliederung der Vegetationstypen (Syntaxonomie), die die Ebenen der Assoziation, des Verbandes, der Ordnung und der Klasse umfasst. Hierbei ist die Assoziation die grundlegende Einheit, in der die Pflanzengesellschaften zusammengefasst werden, die sich durch gleiche charakteristische Arten(gruppen)kombinationen auszeichnen. Der Verband vereinigt ähnliche Assoziationen. Das sind bereits umfassendere, jedoch standörtlich noch recht einheitliche Vegetationseinheiten. In Ordnungen werden ähnliche Verbände zusammengefasst. Die Klasse vereinigt ähnliche Ordnungen.
Alkylglycerol monooxygenase (AGMO) is a tetrahydrobiopterin (BH4)-dependent enzyme with major expression in the liver and white adipose tissue that cleaves alkyl ether glycerolipids. The present study describes the disclosure and biological characterization of a candidate compound (Cp6), which inhibits AGMO with an IC50 of 30–100 µM and 5–20-fold preference of AGMO relative to other BH4-dependent enzymes, i.e., phenylalanine-hydroxylase and nitric oxide synthase. The viability and metabolic activity of mouse 3T3-L1 fibroblasts, HepG2 human hepatocytes and mouse RAW264.7 macrophages were not affected up to 10-fold of the IC50. However, Cp6 reversibly inhibited the differentiation of 3T3-L1 cells towards adipocytes, in which AGMO expression was upregulated upon differentiation. Cp6 reduced the accumulation of lipid droplets in adipocytes upon differentiation and in HepG2 cells exposed to free fatty acids. Cp6 also inhibited IL-4-driven differentiation of RAW264.7 macrophages towards M2-like macrophages, which serve as adipocyte progenitors in adipose tissue. Collectively, the data suggest that pharmacologic AGMO inhibition may affect lipid storage.
The enzyme acetyl-CoA carboxylase (ACC) plays a crucial role in fatty acid metabolism. In recent years, ACC has been recognized as a promising drug target for treating different diseases. However, the role of ACC in vascular endothelial cells (ECs) has been neglected so far. To characterize the role of ACC, we used the ACC inhibitor, soraphen A, as a chemical tool, and also a gene silencing approach. We found that ACC1 was the predominant isoform in human umbilical vein ECs as well as in human microvascular ECs and that soraphen A reduced the levels of malonyl-CoA. We revealed that ACC inhibition shifted the lipid composition of EC membranes. Accordingly, membrane fluidity, filopodia formation, and migratory capacity were reduced. The antimigratory action of soraphen A depended on an increase in the cellular proportion of PUFAs and, most importantly, on a decreased level of phosphatidylglycerol. Our study provides a causal link between ACC, membrane lipid composition, and cell migration in ECs. Soraphen A represents a useful chemical tool to investigate the role of fatty acid metabolism in ECs and ACC inhibition offers a new and valuable therapeutic perspective for the treatment of EC migration-related diseases.
Hintergrund: In der allgemeinmedizinischen Forschung in Deutschland haben sich in den letzten Jahren zunehmend partizipative Forschungsansätze etabliert. Bei dieser Art der Forschung werden die Sichtweisen und das Erfahrungswissen relevanter Interessensgruppen, sogenannte Stakeholder, die bisher oftmals nur Forschungsobjekt waren, aktiv in den Forschungsprozess eingebunden. Im Bereich der Allgemeinmedizin sind neben hausärztlichen Praxisteams (Hausärzt:innen, Medizinische Fachangestellte, weitere Professionen) insbesondere Patient:innen sowie Bürger:innen relevante Stakeholder, durch deren aktive Beteiligung die Relevanz und Machbarkeit von Forschungsprojekten gesteigert werden kann.
Zielsetzung: Mit dieser erfahrungsbasierten Handreichung sollen Wissenschaftler:innen zur aktiven Beteiligung von Stakeholdern an Forschung ermutigt und der Einsatz partizipativer Forschungsansätze weiter gefördert werden. Dabei legt diese Handreichung den Fokus bewusst auf die Besonderheiten allgemeinmedizinischer Forschung und der in diesem Kontext relevanten Stakeholder. Die Handreichung soll Hilfestellungen geben, wie ein Einstieg gelingen kann und was es bei der Planung und Umsetzung von Beteiligungsaktivitäten mit Patient:innen, Bürger:innen, Hausärzt:innen und Medizinischen Fachangestellten zu berücksichtigen gilt.
Methode: Die Eckpunkte für diese Handreichung wurden im Rahmen eines Forschungssymposiums der Initiative Deutscher Forschungspraxennetze DESAM-ForNet erarbeitet, das im April 2024 in Frankfurt am Main stattfand. Bei dem Forschungssymposium kamen 35 Wissenschaftler:innen, Studienassistent:innen und weitere interessierte Mitarbeitende aus allgemeinmedizinischen Forschungspraxennetzen und anderen Institutionen zusammen, um sich zu der Frage „Wie gelingt aktive Forschungsbeteiligung von Patient:innen, Bürger:innen, Hausärzt:innen und Medizinischen Fachangestellten an der allgemeinmedizinische Forschung?“ auszutauschen. Hierfür diskutierten die Teilnehmenden in zwei World Cafés zu den Themen (1) Partizipation planen und umsetzen sowie (2) Besonderheiten der Stakeholder. Die erarbeiteten Inhalte wurden jeweils auf Moderationskarten gesammelt und thematisch geclustert. Auf Grundlage dieser Erfahrungssammlung arbeiteten die Teilnehmenden des Symposiums im Nachgang in kleinen Autor:innengruppen die einzelnen Kapitel der Handreichung aus. Im Sinne der Beteiligung wurde die Handreichung vor Finalisierung durch zwei Patient:innen, zwei Hausärzt:innen und zwei Medizinische Fachangestellte geprüft und kommentiert.
Ergebnisse: Mit Fokus auf der allgemeinmedizinischen Forschung gibt die Handreichung einen umfassenden Überblick über die Zielsetzungen und Gründe aktiver Forschungsbeteiligung, mögliche Methoden, Aspekte der Planung und Organisation von Beteiligungsaktivitäten sowie Ansätze und Instrumente für deren Evaluation. Darüber hinaus beleuchtet sie Besonderheiten der drei zentralen Stakeholdergruppen Patient:innen/Bürger:innen, Hausärzt:innen und Medizinischen Fachangestellte im Hinblick auf Diversität, geeignete Beteiligungsformate, zielgruppengerechte Ansprache, Erwartungsmanagement sowie passende Anreize für die Beteiligung. Da die Inhalte überwiegend erfahrungsbasiert und dadurch limitierend bezüglich der Übertragbarkeit auf andere Kontexte sind, wir die Handreichung durch eine Sammlung an Verweisen auf weitere hilfreicher Ressourcen wie Handbücher, Glossare und Checklisten ergänzt.
Schlussfolgerung: Diese Handreichung zur aktiven Beteiligung von Stakeholdern an allgemeinmedizinischer Forschung spiegelt die Erfahrungen der Autor:innengruppe wider. Sie soll auf diese Weise möglichst anwendungsorientierte und passgenaue Anregungen für den Kontext Allgemeinmedizin geben und noch mehr Kolleg:innen ermutigen, Stakeholder aktiv an Forschung zu beteiligen.