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This report describes the clinical courses of two acute myeloid leukemia patients. Both had MLL translocations, the first a t(10;11)(p11.2;q23) with MLL-AF10 and the second a t(11;19)(q23;p13.1) with MLL-ELL fusion. They achieved a clinical remission under conventional chemotherapy but relapsed shortly after end of therapy. Both had a history of invasive mycoses (one had possible pulmonary mycosis, one systemic candidiasis). Because no HLA-identical donor was available, a haploidentical transplantation was performed in both cases. Using a specially designed PCR method for the assessment of minimal residual disease (MRD), based on the quantitative detection of the individual chromosomal breakpoint in the MLL gene, all patients achieved complete and persistent molecular remission after transplantation. The immune reconstitution after transplantation is described in terms of total CD3+/CD4+, CD3+/CD8+, CD19+, and CD16+/CD56+ cell numbers over time. The KIR and HLA genotypes of donors and recipients are reported and the possibility of a KIR-mediated alloreactivity is discussed. This report illustrates that haploidentical transplantation may offer a chance of cure without chronic graft-versus-host disease in situations where no suitable HLA-identical donor is available even in a high-risk setting and shows the value of MRD monitoring in the pre- and posttransplant setting.

Hydroxyethylstärke (HES) ist das in Deutschland vorrangig eingesetzte Präparat für die Indikationen Volumenersatz und Hämodilution. Mögliche Störungen der Gerinnung werden häufig als eine nicht ungefährliche Nebenwirkung beim Einsatz von HES angesehen. Allerdings ist offen, ob alle HES-Präparate mit unterschiedlicher physikalisch-chemischer Struktur diese Nebenwirkung in gleicher Form hervorrufen. Da bislang systematische Untersuchungen zur Beeinflussung der Blutgerinnung durch HES weitgehend fehlen, sollten entsprechende Untersuchungen an freiwilligen Versuchspersonen vorgenommen werden. Als Prüfpräparat wurde hochsubstituierte, hochmolekulare 6% HES 450/0,7 ausgewählt, da ein solches am stärksten chemisch verändertes Präparat des natürlichen Amylopektins am ehesten für die Auslösung von Nebenwirkungen in Frage kommen könnte. Die Untersuchungen wurden an 10 gesunden, freiwilligen, männlichen Probanden vorgenommen. Dabei wurde den Probanden an drei aufeinander folgenden Tagen jeweils ein Liter einer 6%igen HES Lösung HES 450/0,7, (Hextend®) innerhalb von 240 Minuten intravenös infundiert. Durch regelmäßige Blutentnahmen wurden über einen Zeitraum von 30 Tagen die HES-Konzentration und die Gerinnungsparameter kontrolliert. Dabei sollte insbesondere die Rotationsthrombelastographie eingesetzt werden, da dieser relativ neu entwickelten Methode besondere Aussagekraft zugemessen wird. Wie bereits in früheren Studien aufgezeigt, konnte erneut bestätigt werden, dass hochsubstituierte 6% HES 450/0,7 nur verlangsamt aus dem Kreislaufsystem eliminiert wird und dementsprechend auch Wochen nach der Applikation als persistierende Fraktion noch deutlich nachweisbar ist. Die HES-Konzentration erreichte ein Maximum von 18,8 mg/dl am dritten Infusionstag und war am zehnten Folgetag noch mit 6,6mg/dl nachzuweisen. Die erhebliche Beeinflussung der Blutgerinnung durch die verwendete hochsubstituierte 6% HES 450/0,7 konnte über die verschiedenen Gerinnungsparameter sichergestellt werden. Sowohl alle gemessenen Gerinnungsparameter, als auch die Konzentrationen wichtiger Gerinnungsfaktoren, erreichten am dritten Infusionstag ihre maximale hypokoagulatorische Abweichung vom Ausgangswert vor der Infusionsserie. Die Coagulation Time (CT) + 21%, die Clot Formation Time (CFT) + 132%, die Maximum Clot Firmness (MCF) – 21%, die aktivierte partielle Thromboplastin-Zeit (Time) (aPTT) + 45%, die International Normalized Ration (INR) der Thromboplastinzeit (Quick-Test) + 14%. Die Konzentration von Fibrinogen nahm um 22% ab, die Faktor VIII-Aktivität (FVIII:C) um minus 74%, weshalb auch die Konzentration des von-Willebrand-Faktors (vWF-Ag) abnehmen musste, und zwar um bis zu 80%. Der einzige Gerinnungsparameter, der sich im Sinne einer Hyperkoagulabilität veränderte, war die Thrombinzeit (TZ), die sich im Gegensatz zu den anderen Messungen der Gerinnungsabläufe um bis zu 23% beschleunigt zeigt. Auf die Calciumkonzentration hatte die Applikation von insgesamt drei Litern 6% HES 450/0,7 über die gesamte Messperiode keinen erkennbaren Einfluss. Am 2. Folgetag war die CT um +14% und die CFT am 10. Folgetag um + 155%, die MCF am 10. Folgetag um - 18%, die aPTT am 6. Folgetag um + 9% im Sinne einer Hypokoagulabilität statistisch signifikant verändert. Die Erhöhung der INR-Werte war hingegen ab dem ersten Folgetag nicht mehr statistisch signifikant. Die Fibrinogenkonzentration war am 10. Folgetag noch um 15% ähnlich verringert wie FVIII:C mit minus 22%. Die Konzentration von vWF-Ag war am 2. Folgetag um 77% erniedrigt. Auch an den Folgetagen blieb die TZ der einzige hyperkoagulatorisch veränderte Wert mit -9% am 10. Folgetag. Der Hämatokritwert erniedrigte sich infolge der Hämodilution um maximal 25% am dritten Infusionstag und blieb am zehnten Folgetag noch um 15% verringert. Die Werte von CT, CFT, MCF, aPTT, TZ und Fibrinogen veränderten sich entsprechend der durch die HES-Applikation bedingten Hämodilution, die sich gut am Hämatokritwert abschätzen lässt. Als besonders wichtig erscheint in diesem Zusammenhang jedoch das Ergebnis, dass auch noch 10 Tage nach HES-Applikation die Störung der Gerinnung (CT, CFT, MCF, aPTT) nachgewiesen werden kann. Die bei den Untersuchungen verwendete Dosierung (3x60g in drei Tagen) liegt deutlich unter den Empfehlungen zur Maximaldosierung von hochsubstituierter 6% HES 450/0,7. Es ist dementsprechend davon auszugehen, dass die signifikanten Gerinnungsstörungen bei Ausschöpfung der Empfehlungen erheblich stärker ausgeprägt wären und zu einer erheblichen Gefährdung der Patienten führen könnten. Die Gerinnungsstörung bei hochdosierter Applikation von hochsubstituierter 6% HES 450/07 in einer Dosierung innerhalb der therapeutischen Grenzen ist dementsprechend als mögliche Komplikation und unter Umständen als erhebliche Gefährdung des Patienten zu beachten. Die derzeitig gültigen Dosierungsrichtlinien für hochsubstituierte 6% HES 450/0,7, aber auch HES 200/0,6, wären unter Berücksichtigung der vorhersehbaren Störung der Gerinnung insbesondere für Mehrfachinfusionsen zu überdenken. Diese Überlegungen zur Dosisbegrenzung gelten nicht für mittelsubstituierte HES 0,4 und 0,5.