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Background: Bipolar disorder is associated with circadian disruption and a high risk of suicidal behavior. In a previous exploratory study of patients with bipolar I disorder, we found that a history of suicide attempts was associated with differences between winter and summer levels of solar insolation. The purpose of this study was to confirm this finding using international data from 42% more collection sites and 25% more countries. Methods: Data analyzed were from 71 prior and new collection sites in 40 countries at a wide range of latitudes. The analysis included 4876 patients with bipolar I disorder, 45% more data than previously analyzed. Of the patients, 1496 (30.7%) had a history of suicide attempt. Solar insolation data, the amount of the sun’s electromagnetic energy striking the surface of the earth, was obtained for each onset location (479 locations in 64 countries). Results: This analysis confirmed the results of the exploratory study with the same best model and slightly better statistical significance. There was a significant inverse association between a history of suicide attempts and the ratio of mean winter insolation to mean summer insolation (mean winter insolation/mean summer insolation). This ratio is largest near the equator which has little change in solar insolation over the year, and smallest near the poles where the winter insolation is very small compared to the summer insolation. Other variables in the model associated with an increased risk of suicide attempts were a history of alcohol or substance abuse, female gender, and younger birth cohort. The winter/summer insolation ratio was also replaced with the ratio of minimum mean monthly insolation to the maximum mean monthly insolation to accommodate insolation patterns in the tropics, and nearly identical results were found. All estimated coefficients were significant at p < 0.01. Conclusion: A large change in solar insolation, both between winter and summer and between the minimum and maximum monthly values, may increase the risk of suicide attempts in bipolar I disorder. With frequent circadian rhythm dysfunction and suicidal behavior in bipolar disorder, greater understanding of the optimal roles of daylight and electric lighting in circadian entrainment is needed.
Men and women differ substantially regarding height, weight, and body fat. Interestingly, previous work detecting genetic effects for waist-to-hip ratio, to assess body fat distribution, has found that many of these showed sex-differences. However, systematic searches for sex-differences in genetic effects have not yet been conducted. Therefore, we undertook a genome-wide search for sexually dimorphic genetic effects for anthropometric traits including 133,723 individuals in a large meta-analysis and followed promising variants in further 137,052 individuals, including a total of 94 studies. We identified seven loci with significant sex-difference including four previously established (near GRB14/COBLL1, LYPLAL1/SLC30A10, VEGFA, ADAMTS9) and three novel anthropometric trait loci (near MAP3K1, HSD17B4, PPARG), all of which were significant in women, but not in men. Of interest is that sex-difference was only observed for waist phenotypes, but not for height or body-mass-index. We found no evidence for sex-differences with opposite effect direction for men and women. The PPARG locus is of specific interest due to its link to diabetes genetics and therapy. Our findings demonstrate the importance of investigating sex differences, which may lead to a better understanding of disease mechanisms with a potential relevance to treatment options.
Bipolar disorder (BD) is a genetically complex mental illness characterized by severe oscillations of mood and behavior. Genome-wide association studies (GWAS) have identified several risk loci that together account for a small portion of the heritability. To identify additional risk loci, we performed a two-stage meta-analysis of >9 million genetic variants in 9,784 bipolar disorder patients and 30,471 controls, the largest GWAS of BD to date. In this study, to increase power we used ~2,000 lithium-treated cases with a long-term diagnosis of BD from the Consortium on Lithium Genetics, excess controls, and analytic methods optimized for markers on the Xchromosome. In addition to four known loci, results revealed genome-wide significant associations at two novel loci: an intergenic region on 9p21.3 (rs12553324, p = 5.87×10-9; odds ratio = 1.12) and markers within ERBB2 (rs2517959, p = 4.53×10-9; odds ratio = 1.13). No significant X-chromosome associations were detected and X-linked markers explained very little BD heritability. The results add to a growing list of common autosomal variants involved in BD and illustrate the power of comparing well-characterized cases to an excess of controls in GWAS.
HLA-DRB1 and HLA-DQB1 genetic diversity modulates response to lithium in bipolar affective disorders
(2021)
Bipolar affective disorder (BD) is a severe psychiatric illness, for which lithium (Li) is the gold standard for acute and maintenance therapies. The therapeutic response to Li in BD is heterogeneous and reliable biomarkers allowing patients stratification are still needed. A GWAS performed by the International Consortium on Lithium Genetics (ConLiGen) has recently identified genetic markers associated with treatment responses to Li in the human leukocyte antigens (HLA) region. To better understand the molecular mechanisms underlying this association, we have genetically imputed the classical alleles of the HLA region in the European patients of the ConLiGen cohort. We found our best signal for amino-acid variants belonging to the HLA-DRB1*11:01 classical allele, associated with a better response to Li (p < 1 × 10−3; FDR < 0.09 in the recessive model). Alanine or Leucine at position 74 of the HLA-DRB1 heavy chain was associated with a good response while Arginine or Glutamic acid with a poor response. As these variants have been implicated in common inflammatory/autoimmune processes, our findings strongly suggest that HLA-mediated low inflammatory background may contribute to the efficient response to Li in BD patients, while an inflammatory status overriding Li anti-inflammatory properties would favor a weak response.
The last decade has seen a sharp increase in the number of scientific publications describing physiological and pathological functions of extracellular vesicles (EVs), a collective term covering various subtypes of cell-released, membranous structures, called exosomes, microvesicles, microparticles, ectosomes, oncosomes, apoptotic bodies, and many other names. However, specific issues arise when working with these entities, whose size and amount often make them difficult to obtain as relatively pure preparations, and to characterize properly. The International Society for Extracellular Vesicles (ISEV) proposed Minimal Information for Studies of Extracellular Vesicles (“MISEV”) guidelines for the field in 2014. We now update these “MISEV2014” guidelines based on evolution of the collective knowledge in the last four years. An important point to consider is that ascribing a specific function to EVs in general, or to subtypes of EVs, requires reporting of specific information beyond mere description of function in a crude, potentially contaminated, and heterogeneous preparation. For example, claims that exosomes are endowed with exquisite and specific activities remain difficult to support experimentally, given our still limited knowledge of their specific molecular machineries of biogenesis and release, as compared with other biophysically similar EVs. The MISEV2018 guidelines include tables and outlines of suggested protocols and steps to follow to document specific EV-associated functional activities. Finally, a checklist is provided with summaries of key points.
Die 4. Fassung der Roten Liste der Brutvögel Deutschlands wurde durch das "Nationale Gremium Rote Liste Vögel" erarbeitet, in dem die wissenschaftlichen Institutionen der Ornithologie und Avifaunistik in Deutschland vertreten sind. Die Rote Liste ersetzt die 3. Fassung aus dem Jahr 2002 (BAUER et al. 2002); sie wurde erstmalig nach dem für alle Tier- und Pflanzenartengruppen sowie den Pilzen in Deutschland entwickelten Kriterienschema (5. LUDWIG et al. 2007) erarbeitet. Somit wird ein direkter Vergleich der Gefährdungssituation zwischen diesen Gruppen ermöglicht. Bestandsgröße, kurzfristiger (25 Jahre) und langfristiger (50-150 Jahre) Bestandstrend sind die wichtigsten Parameter zur Gefahrdungseinstufung der einzelnen Arten. Zusätzlich wurde jeweils die Wirksamkeit von Risikofaktoren artspezifisch identifiziert und berücksichtigt. Alle Einstufungen werden transparent vorgenommen und in der Anhangsliste publiziert. Der Dachverband Deutscher Avifaunisten (DDA) hat zur Erstellung der Datengrundlagen mit Stand 2005 für die Gefahrdungseinstufung ein neues Abfrageschema entwickelt, in dem die relevanten Informationen aus den nationalen Vogelmonitoring-Programmen aufgearbeitet und als Hintergrunddaten für die Einschätzungen von Bestandstrend und -größe auf Landesebene bereitgestellt wurden. Dadurch gewinnen die Einstufungen an Verlässlichkeit und Nachvollziehbarkeit. Der langfristige Trend wurde vom "Nationalen Gremium Rote Liste Vogel" ermittelt. Vor der Einstufung der Brutvogelarten wurde je Art eine Statuszuordnung vorgenommen, von denen nur die regelmäßig brütenden einheimischen Arten den weiteren Weg der Rote Liste-Erstellung durchlaufen. In der Roten Liste 2007 werden insgesamt 260 regelmäßige einheimische Brutvogelarten in Deutschland berücksichtigt, 25 weitere Arten brüteten nur unregelmäßig ('vermehrungsgäste': Status II), zudem wurden 29 Neozoen-Arten ermittelt (Status III), von denen 20 regelmäßig brüten. Dies ergibt zusammen 314 Arten, die höchste Zahl an Brutvogelarten, die je für eine Rote Liste zu Grunde gelegt wurde. Insgesamt befinden sich 110 regelmäßige Brutvogelarten in den Kategorien der Roten Liste 2007 (0 = ausgestorben, 1 = vom Aussterben bedroht, 2 :: stark gefährdet, 3 :: gefährdet und R = extrem selten), das entspricht 42,3 % der Arten, was einer minimal geringeren Gefahrdungsquote gegenüber der Vorgängerliste entspricht. Erfreulich ist, dass mit dem Bruchwasserläufer und dem Steinrötel zwei ehemals in Deutschland ausgestorbene Arten zwischen 2000 und 2005 wieder regelmäßig gebrütet haben. Dem entgegen ist mit der Blauracke eine weitere Art ausgestorben. Schwarzstorch, Wanderfalke, Seeadler und Uhu sind hier erstmals seit der ersten deutschen Roten Liste 1971 nicht mehr aufgeführt - ein Erfolg jahrzehntelanger direkter Schutzmaßnahmen der ehrenamtlichen und amtlichen Vogelschützer und gleichzeitig ein Beweis, dass sich Vogelschutz bei stark gefährdeten Arten lohnen kann. Andererseits sind mit Schreiadler, Zwergseeschwalbe oder Großem Brachvogel Alien in die höchste Gefährdungskategorie eingestuft worden, die zwar auch im Fokus des Vogelschutzes standen und stehen, bei denen aber bislang Maßnahmen nicht ausreichend erfolgreich umgesetzt werden konnten. Gerade die Kategorie "vom Aussterben bedroht" umfasst mit nunmehr 30 Arten den höchsten Wert seit Erscheinen der gesamtdeutschen Roten Liste. Der Analyse der aktuellen deutschen Brutvogelfauna zufolge sind die Boden brütenden Vogelarten, Großinsektenfresser und Langstreckenzieher am stärksten von Gefährdungen betroffen. Vogelgruppen mit einem hohen Anteil gefährdeter Arten sind demzufolge Hühnervögel, Rallen, Limikolen und Würger, während Eulen und Schnäpperverwandte derzeit vergleichsweise wenig gefährdet sind. Zudem erfolgt deutschlandweit ein weiteres Ausdünnen der typischen Vögel in der Normallandschaft, was sich vor allem in den Trendanalysen manifestiert, aber in der Roten Liste noch nicht sehr stark zum Ausdruck kommt. Die Nutzungsintensivierungen von Land- und Forstwirtschaft in jüngster Zeit geben hier großen Anlass zur Sorge in diesen Großlebensräumen. Diese Rote Liste stellt erneut ein kritisches Zeugnis über den Zustand der deutschen Vogelwelt aus. Aufgrund der in jüngster Zeit stark ausgeweiteten Monitoringprogramme wird es in Deutschland zukünftig noch besser möglich sein, die Gefahrdung aufzuzeigen. Um den dauerhaften Rückgang der Vogelbestände zu stoppen oder wenigstens zu verlangsamen, müssen die wirksamen Gefahrdungsfaktoren reduziert und minimiert werden. Dem gezielten Vogelartenschutz stellen sich dabei folgende vordringliche Aufgaben: Erhaltung der offenen Kulturlandschaft, Erhaltung strukturreicher Walder, Erhaltung nährstoffarmer Lebensräume, Sicherung der Schutzgebiete - insbesondere Natura 2000, Stärkung der internationalen Zusammenarbeit im Vogelschutz, Reduktion der Populationsverluste durch Unfälle und menschliche Verfolgung sowie Förderung des vogelkundlichen Nachwuchses.
Background: Perioperative anaemia leads to impaired oxygen supply with a risk of vital organ ischaemia. In healthy and fit individuals, anaemia can be compensated by several mechanisms. Elderly patients, however, have less compensatory mechanisms because of multiple co-morbidities and age-related decline of functional reserves. The purpose of the study is to evaluate whether elderly surgical patients may benefit from a liberal red blood cell (RBC) transfusion strategy compared to a restrictive transfusion strategy.
Methods: The LIBERAL Trial is a prospective, randomized, multicentre, controlled clinical phase IV trial randomising 2470 elderly (≥ 70 years) patients undergoing intermediate- or high-risk non-cardiac surgery. Registered patients will be randomised only if Haemoglobin (Hb) reaches ≤9 g/dl during surgery or within 3 days after surgery either to the LIBERAL group (transfusion of a single RBC unit when Hb ≤ 9 g/dl with a target range for the post-transfusion Hb level of 9–10.5 g/dl) or the RESTRICTIVE group (transfusion of a single RBC unit when Hb ≤ 7.5 g/dl with a target range for the post-transfusion Hb level of 7.5–9 g/dl). The intervention per patient will be followed until hospital discharge or up to 30 days after surgery, whichever occurs first. The primary efficacy outcome is defined as a composite of all-cause mortality, acute myocardial infarction, acute ischaemic stroke, acute kidney injury (stage III), acute mesenteric ischaemia and acute peripheral vascular ischaemia within 90 days after surgery. Infections requiring iv antibiotics with re-hospitalisation are assessed as important secondary endpoint. The primary endpoint will be analysed by logistic regression adjusting for age, cancer surgery (y/n), type of surgery (intermediate- or high-risk), and incorporating centres as random effect.
Discussion: The LIBERAL-Trial will evaluate whether a liberal transfusion strategy reduces the occurrence of major adverse events after non-cardiac surgery in the geriatric population compared to a restrictive strategy within 90 days after surgery.
Trial registration: ClinicalTrials.gov (identifier: NCT03369210).
In der vorliegenden Arbeit untersuchen wir die Verteilung der Nullstellen Dirichletscher L-Reihen auf oder in der Nähe der kritischen Geraden. Diese Funktionen und ihre Nullstellen stehen im Mittelpunkt des Interesses bei einer Vielzahl klassischer zahlentheoretischer Fragestellungen; beispielsweise besagt die Verallgemeinerte Riemannsche Vermutung, daß sämtliche Nullstellen dieser Funktionen auf der kritischen Geraden liegen. Unsere Ergebnisse gehen unter anderem über die besten bislang bekannten Abschätzungen - für den Anteil der Nullstellen der Dirichletschen L-Reihen, die auf der kritischen Geraden liegen, - für den Anteil einfacher beziehungsweise m-facher Nullstellen sowie - über Nullstellen in der Nähe der kritischen Geraden hinaus. Wir setzen hiermit Arbeiten von A. Selberg, N. Levinson, J. B. Conrey und anderen fort und verallgemeinern Ergebnisse, die für die Riemannsche #-Funktion gültig sind, auf alle Dirichletschen LReihen beziehungsweise verbessern bisherige Resultate. Nach einer ausführlicheren Darstellung der Hintergründe zeigen wir einen Satz über Mittelwerte "geglätteter" L-Reihen, d.h. mit einem geeigneten Dirichlet-Polynom multiplizierte L-Reihen. Solche Mittelwertsätze stellen ein wesentliches Hilfsmittel zur Untersuchung der Nullstellenverteilung dar. Die in unserem Hauptsatz gegebene asymptotische Darstellung dieses Mittelwertes können wir dann nutzen, um die genannten Ergebnisse herzuleiten.
In Baden-Württemberg sind in dem 30-jährigen Zeitraum einschließlich dervorliegenden insgesamt fünf Fassungen der Roten Liste der gefährdeten Vogelarten erschienen, die jeweils auf den neuesten Stand der Erforschung der Vogelwelt Baden-Württembergs gebracht wurden. Die einzelnen Fassungen der Roten Liste sind 1973 (1. Fassung, Berthold, Ertel & Hölzinger 1974, 1975), 1977 (2. Fassung, Berthold, Ertel, Hölzinger, Kalchreuter & Ruge 1977), 1981 (3. Fassung, Hölzinger, Berthold, Kroymann & Ruge 1981), 1996 (4. Fassung, Hölzinger, Berthold, König & Mahler 1996) und 2007 (5., vorliegende Fassung) herausgegeben worden. In diesem über 30-jährigen Zeitraum wurden die Kriterien für die Roten Listen entsprechend dem Fortschritt der ornithologischen Forschung zunehmend mehr auf quantitative Grundlagen gestellt. Die Roten Listen waren und sind das Ergebnis systematischer und programmatisch orientierter Bestandsaufnahmen der Vogelwelt abseits emotionaler und naturschutzpolitischer Beurteilung.