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Resistenzen gegen Medikamente sind ein grundlegegendes Problem in der Therapie der HIV-Erkrankung. Durch Kombinationstherapien (Highly Active Antiretroviral Therapy, HAART) und den vermehrten Einsatz von Genotypisierungen wird versucht der Entwicklung von therapieassoziierten Mutationen entgegenzuwirken. Zwischen Januar 1995 und Oktober 2001 wurde in 1403 Patientenproben der Frankfurer HIV-Ambulanz die Genotypisierung der Reversen Transkriptase untersucht und auf therapierelevante Mutationen hin ausgewertet. Die Auswertung der allgemeinen Mutationsprävalenzen zeigt die höchste Prävalenz der während einer Nukleosidanaloga-Therapie vorgefundenen Mutationen im Gesamtkollektiv auf Position 184 (50%) sowie 215 (49%), 41 (42%), 67 (31%) und 210 (30%). Aufgrund der Häufung dieser Mutationen ist von einer deutlich reduzierten Sensitivität gegen mindestens vier wichtige Kombinationswirkstoffe einer HAART (AZT, d4T, 3TC, ABC) auszugehen. Damit entspricht das Frankfurter Kollektiv internationalen Studien (Chantratita et al., 2002; Tanuri et al., 2002). Die mit 20% häufigste NNRTI-Mutation ist K103N. Aufgrund der mit der Mutation assoziierten Gruppenresistenz gegen alle derzeit verfügbaren NNRTIs ist der Einsatz dieser Medikamentenklasse in einer HAART eingeschränkt. Primäre Resistenzen gegen ddI und ddC werden insgesamt selten detektiert. Bezogen auf die einzelnen Kalenderjahre weist die Auswertung der einzelnen Mutationen über die Jahre 1995 bis 2001 hinweg einen deutlicher Rückgang der Mutationen vor allem zwischen 1998 und 2000 auf. Insbesondere konnten Multiresistenzen, vermittelt über entweder L210W+T215Y/F oder M184V+>3TAMs, und beginnende AZT-/d4T-Resistenz, Leitmutation ist T215Y/F, aber auch NNRTI-Resistenz, hauptsächlich hervorgerufen durch K103N, reduziert werden. Hingegen bleibt L210W als späte AZT-/d4T-Mutation von 1995 bis 2001 auf etwa gleichem Niveau. Anhand der NNRTI-Mutationen kann aufgezeigt werden, welchen Einfluss die Zulassung der Medikamente auf die Ausbildung der Mutationen hat. In den letzten Jahren häufen sich Anfragen nach Sequenzierungen bei Low-Level-Patienten (< 1000 Viruskopien/ml). Anhand der Auswertung der 33 Low-Level-Patientenproben lässt sich nachweisen, dass die Qualität von Genotypisierungen im Low-Level-Bereich (< 1000 bis 250 Viruskopien/ml) im Gegensatz zu Herstellerempfehlungen nicht beeinträchtigt ist. Dadurch bietet sich die Möglichkeit, mit Resistenzen assoziierte Mutationen frühzeitig entdecken und so ein virologisches Versagen bzw. eine weitere Selektion von Mutationen verhindern zu können. Durch Therapiewechsel können Viruslasten (VL) langfristig unter Nachweisgrenzenniveau gesenkt werden, was die Entwicklung von Mutationen erschwert. Die ausgewerteten Low-Level-Patientenverläufe weisen gehäuft zwei Mechanismen der Aufrechterhaltung der niedrigen VL auf. Zum einen kommt es selbst nach langjähriger HAART zur Entwicklung nur der M184V-Mutation, welche die Entwicklung weiterer TAMs verzögert. Bei anderen Patienten vermitteln genotypisch nachgewiesene Multiresistenzen eine Reduktion der viralen Fitness mit Einschränkung der Replikationsfähigkeit.
In dieser Arbeit wurde ein systematischer Zusammenhang zwischen einer Infektion des ZNS mit HIV und einer gleichzeitigen Infektion mit EBV untersucht. Mit Hilfe der PCR, ISH und ICH wurde post-mortem Hirngewebe von Patienten mit den Krankheitsbildern HIV-Enzephalopathie, HIV-Infektion ohne Enzephalopathie, primär HIV-assoziiertes Lymphom und sekundäres Lymphomen des ZNS mit und ohne HIV-Infektion unter Einbezug einer Kontrollgruppe ohne neuropathologische Veränderungen untersucht. Es zeigte sich, dass EBV lediglich in Hirngewebe HIV-Infizierter nachweisbar ist und hier in unerwartet hohem Ausmaß. Mit Ausnahme der HIV-assoziierten primären ZNS-Lymphome war der EBV-Nachweis weitgehend Unabhängigkeit von den jeweils untersuchten Krankheitsbildern. Die statistische Auswertung zeigte keine signifikante Assoziation von EBV mit den Krankheitsbildern HIV-Enzephalopathie oder HIV-assoziiertes sekundäres Lymphom des ZNS. Die Infektion des ZNS mit EBV war stattdessen signifikant abhängig von einer gleichzeitigen HIV-Infektion. Entgegen der Erwartung, primär Immunzellen als morphologisches Korrelat einer EBV-Infektion des ZNS anzutreffen, kamen vor allem Neurone und wenig Gliazellen vorwiegend in der ISH und deutlich geringer in der IHC zur EBV-positiven Darstellung. EBV wurde bisher nur in Zusammenhang mit seinem ausgesprochenen Lymphotropismus, seines onkogenen Potentials und mit wenigen parainfektiösen Prozessen erwähnt, ein direkter Neurotropismus des EBV war nicht bekannt. Diese Befunde lassen EBV in die Nähe anderer Mitglieder der Herpesfamilie wie dem HSV oder CMV rücken. Bisherige Erklärungsmodelle für die Entstehung neuropathologischer Krankheitsbilder während einer HIV-Infektion, die v.a.einer primären Schädigung des ZNS durch das HIV zugeordnet werden, wie die HIV-Enzephalopathie, zeigen sich zu eindimensional. Sie berücksichtigen zu wenigdie Rolle etwaiger Co-Infektionen des ZNS, wie in der vorliegenden Arbeit durch den Nachweis von EBV aufgezeigt wurde. Ob EBV trotz statistisch nicht signifikanter Assoziation mit der HIV-Enzephalopathie eine Funktion bei der Entstehung dieses Krankheitsbildes hat, bleibt unklar, wenn auch wahrscheinlich.
Das Hepatitis C-Virus verfügt vermutlich ähnlich wie andere Viren über die Fähigkeit die Interferon-basierte Immunantwort des Wirtes zu antagonisieren. In diesem Zusammenhang wurde in vitro die Hemmung der Interferon-induzierten doppel-strang-RNA-aktivierten Proteinkinase (PKR) durch spezifische Interaktion mit einer die Interferon-Sensitivität determinierenden Region (ISDR) umfassenden PKR-bindenden Domäne des HCV-NS5A-Proteins und einer Phosphorylierungs-Homologiedomäne (PePHD) des HCV-E2-Proteins beschrieben. Während die klinische Bedeutung von Mutationen im Bereich der ISDR/PKR-bindenden Domäne des HCV-NS5A-Proteins bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1-Infektion gut untersucht war, fehlten klinische Daten zu Patienten mit einer HCV-Genotyp-3a-Infektion, sowohl für das HCV-NS5A- als auch für das HCV-E2-Protein. Daher wurden in der vorliegenden Arbeit 33 Patienten, die mit dem HCV-Genotyp 3a infiziert waren und eine Therapie mit Interferon-alfa mit und ohne Ribavirin über insgesamt 48 Wochen erhielten, untersucht. Es erfolgte eine Sequenzierung der HCV-Isolate der 33 Patienten aus Serumproben vor Beginn der antiviralen Therapie im karboxyterminalen Bereich des E2- und NS5A-Gens, der jeweils die vermuteten PKR-Interaktionsstellen umfasst. Die Analyse der Sequenzen zeigte weder eine Korrelation von einzelnen Mutationen noch der Anzahl der Mutationen im Bereich der PePHD des E2-Proteins, der gesamten sequenzierten Region des E2-Proteins, der ISDR bzw. der PKR-bindenden Domäne des NS5A-Proteins und der gesamten sequenzierten Region des NS5A-Proteins mit dem virologischen Ansprechen auf die Interferon-alfa-basierte Therapie. Auch in phylogenetischen und konformationellen Analysen der HCV-Sequenzen des E2- und NS5A-Proteins der 33 Patienten konnte kein Zusammenhang von Sequenzmustern bzw. Mustern der Sekundärstruktur mit dem virologischen Therapieansprechen nachgewiesen werden. Eine Korrelation einer vermehrten Anzahl von Mutationen in den genannten Bereichen des E2- bzw. NS5A-Proteins mit einer niedrigeren HCV RNA-Konzentration vor Therapiebeginn erreichte keine statistische Signifikanz. Aufgrund der hohen virologischen Ansprechraten von über 80 % unter der gegenwärtigen Standardtherapie mit PEG-Interferon-alfa und Ribavirin erscheint das Vorhandensein von genomischen Mutationen der HCV-Proteine in Korrelation mit dem Therapieansprechen bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-3a-Infektion insgesamt unwahrscheinlich zu sein. Darüber hinaus sind vermutlich neben den teilweise in der vorliegenden Arbeit untersuchten virologischen Parametern auch wirtsspezifische Mechanismen für die Sensitivität gegenüber der Interferon-basierten Therapie von Bedeutung.
Hintergrund: Die häufigsten infektiösen Ursachen für Durchfallerkrankungen sowohl im Kindes- als auch im Erwachsenenalter sind viraler Genese. Dabei werden Rota-, Noro-, Adeno- und Astroviren in absteigender Reihenfolge benannt. Die Diagnose der oft nosokomialen Infektionen erfolgt durch Virusnachweis in Stuhlproben. Material und Methodik: In dieser retrospektiven epidemiologischen Auswertung wurden anhand der Stuhlproben von Gastroenteritispatienten im Zeitraum 2000 – 2008 die Häufigkeitsverteilung der einzelnen Viren sowie saisonale Aspekte untersucht. Bestimmt wurden des Weiteren die Geschlechts- und die Altersverteilung der Patienten. Der überwiegende Anteil der eingesandten Proben entstammte der Universitätsklinik Frankfurt/Main; hinzu kamen Proben von einigen in näherer Umgebung liegenden Gesundheitsämtern, Krankenhäuser und Laborarztpraxen. Ergebnisse: Die laborchemische Effizienz beträgt ca. 10 – 20 %. In Deutschland ist die winterliche Rotavirusinfektion bei Kleinkindern die häufigste Ursache des Brechdurchfalls. An zweiter Stelle stehen im Wechsel Adeno- und Norovirusinfektionen, während Astrovirusinfektionen in den letzten Jahren selten geworden sind. Schlussfolgerung: In Übereinstimmung mit neuen Studien aus anderen Regionen wird belegt, dass Noroviren des Typ 2 heute einen wesentlichen Anteil bei der infektiösen Gastroenteritis stellen und – im Unterschied zu Rotaviren – vor allem ältere Menschen betroffen sind.
Die Sicherheit der Blutprodukte befindet sich gegenwärtig durch die Einführung von Spenderselektion, die Durchführung einer unbezahlten Spende, der Möglichkeit eines freiwilligen Spenderselbstausschlusses, der Einführung von Antikörpertests, von Antigentests, von Kombinationstests und auch der Einführung von Minipool-NAT auf einem sehr hohen Qualitätsniveau, so dass Fremdbluttransfusionen heute als Mittel der ersten Wahl zu betrachten sind. In dieser Arbeit wurde die gegenwärtige Bedeutung eines Blutspenderscreenings mit Surrogatmarkern an einem konkreten klinischen Fallbeispiel, bei welchem eine Übertragung von HCV einzig und allein durch erhöhte ALT-Werte verhindert werden konnte, analysiert. Neben der Entwicklung einer Sequenzierungsmethode für HCV-positive Plasmen fand zusätzlich eine Genotypisierung der HCV-positiven Spende des vorliegenden klinischen Falles statt. Abschließend erfolgte eine Bewertung der aktuellen Wertigkeit von Surrogatmarkern in Gegenwart von spezifischen molekularbiologischen Testmethoden wie der Realtime-PCR für das Spenderscreening. Basierend auf der Spenderdatei der Jahre 1997-2006 des Blutspendedienstes Baden-Württemberg–Hessen wurde unter Einbeziehung des QALY eine Kosten-Nutzen-Analyse für den Surrogatmarker ALT und weitere Screeningparameter (Pool-PCR, HCV-AK, EP-PCR) durchgeführt. In diesem konkreten klinischen Fall wurde eine HCV-Infektion durch ALT zwar verhindert, die Ergebnisse dieser Arbeit legen jedoch dar, dass keine Korrelation zwischen erhöhten ALT-Werten und weiteren Infektionsparametern besteht. Aufgrund von spezifischen Nachweisverfahren ist ein zusätzliches Screening mit Surrogatmarkern weder medizinisch noch ethisch gerechtfertig.
Die kongenitale HCMV-Infektion ist der wichtigste Auslöser geistiger Retardierung viraler Genese und ist für die meisten neurosensorischen Hörstörungen nicht genetischen Ursprunges verantwortlich. Die Entwicklung neuer Strategien zur Prävention der HCMV-Infektion bei Neugeborenen ist also von höchster Dringlichkeit. Die Einführung von universellen Screeningprogrammen bei Neugeborenen könnte die frühzeitige Erkennung einer Infektion und somit einen frühen therapeutischen Einsatz ermöglichen. Um dies in die Praxis umsetzen zu können, wird jedoch eine Vereinfachung der Probengewinnung und die Entwicklung einer schnellen und sensitiven Nachweismethode benötigt. Die Anwendbarkeit von verschiedenen im Handel für DNA-Analysen angebotenen Filterpapieren zur Sammlung von Urinproben für die HCMV-Diagnostik mittels PCR wurde untersucht und mit Referenzmethoden verglichen. Es wurden zwei mit Reagenzien behandelten Papiere, das Indicating FTA® Classic Card (Ind FTA Filterpapier) und das FTA® Elute (FTA Elute Filterpapier) und ein unbeschichtetes Papier, das 903® Specimen Collection Paper (903-Filterpapier) eingesetzt. Insgesamt waren alle Papiere leicht einzusetzen, gut verträglich und die Gewinnung von Proben gestaltete sich problemlos. Dilutionsreihen aus Zellkulturüberstand aus einer mit dem HCMV-Laborstamm AD169 infizierten Fibroblastenkultur wurden zur Sensitivitätsbestimmung der Methode eingesetzt. Während bei der Anwendung der Indicating FTA® Classic Cards die Nachweisgrenze der Methode bei 4.000 Kopien/ml lag, wurden beim FTA® Elute- und 903® Specimen Collection-Paper noch Proben mit 400 Kopien/ml erfasst. Ferner wurden 70 klinische Proben mittels Ind. FTA-Papier getestet und 10 mittels FTA Elute- und 903-Filterpapier. Die Sensitivität der Methode betrug im Vergleich zum "Shell Vial Assay" 43,2% beim Einsatz des Ind. FTA-, 60% beim 903- und 70% beim FTA Elute-Filterpapiers. Im Vergleich zur PCR aus mit Qiagen isoliertem Urin erreichte die Methode eine Sensitivität von jeweils 58,3% mit Ind. FTA-, 50% mit dem 903-, und 83,3% mit FTA Elute-Filterpapier. Eine Korrelation zwischen Viruslast in der Filterpapier-Probe und in der mit Qiagen isolierten Urinprobe bestand nur beim FTA Elute Filterpapier. Der Nachweis von HCMV-DNA aus auf FTA Elute-Filterpapier getrockneten Urinproben scheint ein vielversprechender Ansatz in der HCMV-Diagnostik zu sein. Um diese Methode für epidemiologische und/oder diagnostische Zwecke empfehlen zu können, müssten noch umfangreichere klinische Studien durchgeführt werden.
Die vorliegende Promotionsarbeit fokussiert auf das transfusionsbedingte Infektionsrisiko bezüglich Hepatitis B-Virus Infektionen. Da das Restinfektionsrisiko bezüglich Hepatitis B deutlich höher als das Restinfektionsrisiko bezüglich Hepatitis C oder HIV-Virus Infektionen anzusehen ist, konzentriert sich die vorliegende Arbeit auf den Stellenwert von Anti-HBc Antikörper für das Blutspenderscreening. In der vorliegenden Arbeit wurden zunächst unterschiedliche Anti-HBs Screening Assays synoptisch bezüglich der Sensitivität und Spezifität sowie anderer Test-Parameter miteinander verglichen und die Prävalenz und Infektiosität Anti-HBc-Ak positiver Blutspenden des Blutspendedienstes Hessen / Baden-Württemberg untersucht. Anschließend erfolgte eine Screening an fünf unterschiedlichen Standorten in Deutschland zur Prävalenz von Anti-HBc sowie zum Prozentsatz von chronisch infizierten Hepatitis B positiven Spendern. Anhand von Lookback Untersuchungen von chronisch infizierten Anti-HBc positiven und HBV DNA positiven Spendern konnte untersucht werden, inwieweit die Transfusion dieser niedrig virämischen Spender zu einer Übertragung von Hepatitis B in der Vergangenheit geführt hat. Darüber hinaus wurde eine Fall-Kontroll-Studie durchgeführt, mit der Fragestellung, inwieweit allein das Vorhandensein von Hepatitis B Antikörper (Anti-HBc Antikörper und Anti-HBe Antikörper) ohne Nachweis von HBV DNA, bereits ein erhöhtes Transfusionsrisiko darstellt. Zusätzlich wurden Daten bezüglich der heutigen Relevanz der HBs-Ag Testung im Blutspendewesen erhoben. Anschließend wurden alle drei für die Doktorarbeit relevanten Screeningparameter bezüglich Hepatitis B für das Blutspenderscreening (HBV Minipool PCR, HBs-Ag Test und Anti-HBc Test) bezüglich der Kosten pro gewonnenen QALY (Quality Adjusted Life Years) berechnet und wieder synoptisch miteinander verglichen. In der abschließenden Diskussion wurden unterschiedliche Screening Szenarien auf ihre Wertigkeit bezüglich der Sicherheit der Blutprodukte sowie auf ihre Kosten-Nutzen-Analyse hin betrachtet. Festgestellt wurde, dass durch die Anti-HBc-Ak Diagnostik im Blutspendewesen eine erhöhte Sicherheit bezüglich einer transfusionsbedingten HBV Transmission erzielt werden kann. Unter ca. 1,4 Millionen untersuchten Spendern konnten 21 HBV DNA positive Spender (alle niedrige HBV DNA Konzentrationen) ermittelt werden. Bei keinem der jeweiligen Empfänger konnte eine Infektion bestätigt werden, bei einem wäre sie möglich gewesen. Dabei konnte gezeigt werden, dass sich das PRISM® HBcore™ Testsystem wegen guter Sensitivität aber auch gleichzeitig guter Spezifität (signifikant besser als PRISM® HBc™) am besten zur Anti-HBc-Ak Routinetestung im Blutspendedienst eignet und selbst bei sehr hohem Probenaufkommen bewährt hat. Im Vergleich unterschiedlicher Testsysteme hatte der AxSym® CORE™ die höchste analytische Sensitivität, im weiteren Vergleich schnitten die untersuchten Assays annähernd gleich ab, zwischen dem PRISM® HBcore™ und PRISM® HBc™ konnte kein weiterer signifikanter Unterschied festgestellt werden. Des weiteren konnte gezeigt werden, dass Anti-HBc-Ak einen guten und sinnvollen Parameter zur HBV Diagnostik darstellt, der, in Verbindung mit der Pool-PCR, eventuell sogar die HBs-Ag Testung abzulösen in der Lage ist. Anhand der im Rahmen dieser Studie erhobenen Daten wären alle HBs-Ag positiven Blutprodukte auch mittels der Pool-PCR und Anti-HBc-Ak Diagnostik identifiziert worden. Darüber hinaus wurden einige HBV positive Blutprodukte mit diesen Verfahren erkannt, die mittels der klassischen HBs-Ag Testung übersehen worden wären. Bestätigt Anti-HBc-Ak positive Spender lassen sich anhand zusätzlicher serologischer Parameter (Anti-HBe-Ak und Anti-HBs-Ak) und wiederholter Testung bestimmen und so auch bestätigen; Die gemessenen S/CO-Werte der einzelnen untersuchten Testsysteme sind in der Lage einen Hinweis auf eine mögliche unspezifische Anti-HBc-Ak Reaktivität geben, so dass in Verbindung mit zusätzlichen HBV Parametern (z.B. Anti-HBe-Ak), die Richtigkeit des Ergebnisses besser eingeschätzt werden kann. Mittels Testung auf weitere HBV Marker (Einzelproben-PCR, Anti-HBs-Ak) können, wie es bereits gesetzlich geregelt wurde, Anti-HBc-Ak positive Blutprodukte durch ein „Re-Entry“ Verfahren wieder der Patientenverwendung zugeführt werden, ohne das HBV Transmissionsrisiko zu erhöhen. Die vorliegende Studie bestätigt diese Annnahme: Es konnte keine einzige HBV Transmission durch Anti-HBc-Ak positives Blut bewiesen werden, welches HBV PCR negativ (Sens. < 5,6 IU/ml) war. Die Prävalenz der Anti-HBc-Ak positiven Blutspender betrug vor Einführung der Anti-HBc-Ak Testung ca. 1,61%, im Spenderkollektiv wird sie aber wegen Selektionierung in den nächsten Jahren stark rückläufig sein.
Einleitung: Aufgrund von steigendem internationalen Reiseverkehr werden tropentypische Erkrankungen wie Malaria auch nach Deutschland importiert. Dadurch gewinnen Maßnahmen zur Vorbeugung und Behandlung der Malaria zunehmend an Bedeutung. Wir untersuchten, wie eine medikamentöse Malariaprophylaxe bei Reisen in Malariahochrisikogebiete (WHO Zone- C) von den Reisenden tatsächlich vertragen wurde, um Informationen über die Häufigkeiten und Gründe für prophylaxeassoziierte Nebenwirkungen zu erhalten und somit eine Verbesserung der Beratungen zu ermöglichen. Methoden: Mefloquin (Lariam®), Doxycyclin (Doxycyclin®), Chloroquin+Proguanil (Resochin®+Paludrine®) oder Atovaquon/Proguanil (Malarone®) wurden bei Reisenden im Alter von 18-80 Jahren (Durchschnittsalter 40 Jahre) zur Prophylaxe eingesetzt. Die Reisenden wurden im Zeitraum Mai 2001 bis September 2004 in der Impfambulanz des Instituts für Medizinische Virologie der Universität Frankfurt am Main beraten und retrospektiv mittels eines Fragenbogens zur individuellen Verträglichkeit befragt. Ergebnisse: Insgesamt wurden 850 Fragebögen ausgegeben, 483 konnten ausgewertet werden. Unter den Teilnehmern waren 248 (51,35%) weibliche und 215 (44,51%) männliche Teilnehmer. Lariam® erhielten 228 (47,20%) Teilnehmer, Malarone® 194 Personen (40,17%) Resochin®+Paludrine® verwendeten 32 (6,63%) Reisende, Doxycyclin® 29 Personen (6,00%). Die Anwender von Resochin®+Paludrine® hatten den geringsten Anteil an Nebenwirkungen (21,88 %), die Anwender von Doxycyclin® den höchsten Anteil (48,28%). Bei den Anwendern von Malarone® oder Lariam®, gaben 23,20% bzw. 37,28% Teilnehmer Nebenwirkungen an. Die höchste Compliance zeigten die Reisenden, die Malarone® (87,63%) einnahmen, die niedrigste Compliance die Anwender von Resochin®+Paludrine® (56,25%). Die Compliance unter Lariam® und Doxycylin® betrug 78,07% bzw 68,96%. Der Nebenwirkungsanteil war unter den weiblichen Reisenden (71,11%) gegenüber den männlichen Reisenden (26,67%) nur in der Gruppe, die Malarone® einnahm, erhöht. Die Mehrzahl aller Teilnehmer (n=320) nahm die Prophylaxe zu den Mahlzeiten ein. In allen Prophylaxegruppen war der Anteil an Nebenwirkungen bei mahlzeitenunabhängiger Einnahme (n=128) geringer mit Ausnahme der Untergruppe der männlichen Probanden, die Malarone® einnahmen. Hier lag der Anteil an Nebenwirkungen bei mahlzeitenabhängiger Einnahme bei 14,29%, bei mahlzeitenunabhängiger Einnahme bei 25%. Die Mehrheit der Teilnehmer nahm während der Einnahme der Prophylaxe Alkohol zu sich (n=361), dabei gaben die Anwender von Lariam® (36,97%) und Doxycyclin® (38,10%) seltener Nebenwirkungen an. Bei den alkoholabstinenten Teilnehmern (n=90) lag der Nebenwirkungsanteil bei Lariam® bei 40,82% und bei Doxycyclin® bei 66,67%. Bei Resochin®+Paludrine® fand sich kein Unterschied, bei Malarone® waren die Nebenwirkungen bei den alkoholabstinenten Teilnehmern geringer. Bei den weiblichen Teilnehmerinnen zeigte sich, dass die Teilnehmerinnen der Lariam® (36,59%) der Doxycyclin® (50,0%) und der Resochin®+Paludrine® (16,67%) Gruppe, die während der Einnahmezeit der Prophylaxe Alkohol zu sich genommen hatten, seltener Nebenwirkungen hatten. Bei Malarone® konnte kein bedeutender Abfall der Nebenwirkungshäufigkeit beobachtet werden (32,50% gegenüber 31,25%). Bei den alkoholabstinenten Teilnehmerinnen lag der Nebenwirkungsanteil bei Lariam® bei 45,83%, bei Resochin®+Paludrine® bei 50% und bei Doxycyclin® bei 75%. In der Doxycyclin®-Gruppe war der Anteil an Nebenwirkungen bei den Teilnehmern erhöht (77,75%), die das Auftreten von Nebenwirkungen vorab befürchtet hatten. Dies konnte in den anderen Prophylaxegruppen nicht beobachtet werden. In der Lariam®-Gruppe traten gastrointestinale Symptome, neurologisch-psychiatrische Nebenwirkungen (34,62%) sowie Beschwerden des Herz-Kreislaufsystemes (8,65%) auf. Die Anwender von Malarone® gaben gastrointestinale (35,71%) und neurologisch-psychiatrische Beschwerden (18,37%) sowie Kreislaufstörungen, ohne kardiale Symptome, an. Bei den Reisenden, die Resochin® +Paludrine® oder Doxycyclin® verwendeten, traten überwiegend gastrointestinale Beschwerden (28,57% bzw. 48%) auf. Neurologisch-psychiatrischen Symptome oder Beschwerden des Herzkreislaufsystemes wurden nicht genannt. Unter den Teilnehmern, die über psychiatrische Nebenwirkungen berichtet hatten, war der Anteil an weiblichen und männlichen Reisenden gleich. Insgesamt 16 Teilnehmer (3,29%), aus allen Prophylaxegruppen, erkrankten an Malaria. Reiseziel war stets das tropische Afrika. Bei den Anwendern von Lariam® traten sechs Erkrankungen (2,63%) auf, dabei wurden von vier Teilnehmern hatten die Prophylaxe korrekt duchgeführt. In den Gruppen mit Malarone®- oder Doxycyclin®-Prophylaxe berichtete jeweils ein Teilnehmer (0,51% bzw. 3,45%) bei korrekter Prophylaxe über eine Malariaerkrankung. Bei den Reisenden, die Resochin+Paludrine® verwendet hatten, traten in zwei Fällen (6,25%) Malariaerkrankungen auf. Ein Reisender hatte die Prophylaxe korrekt durchgeführt. Diskussion: Bei Reisen in Malariahochrisikogebiete, mit einer Aufenthaltsdauer von mindestens fünf Tagen, sind eine Expositions- und Chemoprophylaxe empfehlenswert. 31,47% unserer Probanden gaben Nebenwirkungen an, 2,07% der Teilnehmer erkrankten an Malaria. Die Auswahl der Chemoprophylaxe muss unter Berücksichtigung der individuellen Kontraindikationen sowie der jeweils vorherrschenden Resistenzsituationen in den Malariaendemiegebieten erfolgen. Wichtig ist dabei eine umfassende Information der Reisenden um die Akzeptanz zu steigern und die Eigenverantwortung zu stärken.
Bei dieser Arbeit handelt es sich um eine retrospektive, klinische Studie, die die Bedeutung prognostischer Faktoren beim Morbus Hodgkin behandelt. Das Patientenkollekiv umfasst 136 Patienten, die an Morbus Hodgkin erkrankt sind. Mittels der bisher verwendeten und damals etablierten Risikofaktoren und der Stadienklassifikation nach Ann Arbor erfolgte eine prognostische Einteilung, anhand deren das jeweilige Chemotherapieprotokoll festgelegt worden ist. Zunächst wurden die Patienten anhand ihrer Risikofaktoren in zwei Gruppen untergliedert, die prognostisch günstigere, EBOEP I-Gruppe und die prognostisch ungünstigere EBOEP II-Gruppe. Nach Einführung des EEP-Protokolls wurde eine dritte Patientengruppe gebildet, die sich, genau wie die EBOEP I-Gruppe, in einem günstigen Stadium befand und nun nach dem EEP-Schema behandelt wurde. Der Vergleich der prognostischen Einteilung nach den Risikofaktoren mit dem neu entwickelten prognostischen Index nach Hasenclever et. al führte zu einem überraschenden Resultat. Nach der alten Einteilung anhand der Risikofaktoren zeigen beide EBOEP-Gruppen nahezu gleiche Ergebnisse mit 2,16 und 2,59 Risikofaktoren pro Patient für EBOEP I und EBEOP II. Die EEP-Patienten haben ein günstigeres Ergebnis mit 1,17 Risikofaktoren pro Patient. Verwendet man den neuen geprüften Prognostischen Index zur Einteilung derselben Patienten, erhält man andere Werte. Hierbei zeigen die Patienten der EBOEP I- und der EEP-Gruppe ähnliche prognostische Eigenschaften mit einem prognostischen Index pro Patient mit 1,48 bzw. 1,43 für die jeweiligen Gruppen. Betrachtet man sich nun das rezidivfreie Überleben nach 5 Jahren erkennt man deutlich schlechtere Ergebnisse der EEP- im Gegensatz zur EBOEP I-Gruppe. Auch die Resultate der Überlebenswahrscheinlichkeit nach 5 Jahren ist für das EEP-Patientenkollektiv ungünstiger. Dies bedeutet, dass die vermeintlich prognostisch günstigere Patientengruppe schlechtere posttherapeutische Ergebnisse zeigt. Der Grund dafür liegt darin, dass anhand der Einteilung nach den alten Risikofaktoren eine günstige Prognose erwartet worden ist und die Patienten eine weniger intensive Chemotherapie erhielten. Nach dem neuen prognostischen Index jedoch zeigten die Patienten der EEP-und der EBOEP I-Gruppe kaum Unterschiede. Die Bedeutung prognostischer Faktoren liegt darin, eine adäquate prognostische Einteilung treffen zu können, um die entsprechenden, der Krankheit angepassten, Therapiekonzepte anzuwenden. Weniger intensive Chemotherapien, die die Gefahren einer Zytostatika - bedingten Leukämie oder das Auftreten von Zweittumoren reduzieren, sind allerdings erstrebenswert für die Patientenkollektive mit einer gesicherten günstigen Prognose, die auch mit dieser geringer dosierten Therapie zuverlässig geheilt werden können.
Die Infektion von retinalen Pigmentepithel (RPE)-Zellen mit humanen Zytomegalieviren (HCMV) ist ein Modell für die HCMVRetinitis, die bei Immunsupprimierten, insbesondere bei AIDS-Patienten, zu einer Erblindung führen kann. In dieser Arbeit wurde der Einfluss des klinisch u.a. zur Behandlung von Epilepsie verwendeten Histondeacetylase (HDAC)-Inhibitors Valproinsäure (VPA) und von Strukturderivaten auf die HCMV-induzierte Antigenexpression in RPE-Zellen nach 24-stündiger Vorinkubation sowie auf die Histonacetylierung, als Indikator für die HDACHemmung, untersucht. Eine 24-stündige Vorinkubation mit VPA führte zu einer konzentrationsabhängigen Erhöhung der HCMV Immediate Early Antigen (IEA)- und Late Antigen (LA)-Expression im Vergleich zur unbehandelten Kontrolle. Die Verwendung von VPA 1mM, einer therapeutischen Plasmakonzentration, führte zu einer 3fach erhöhten IEA- und einer 3-fach erhöhten LA-Expression. Darüber hinaus erhöhte die VPA-Behandlung die Menge an acetyliertem Histon H4, was auf eine VPA-induzierte Histondeacetylase (HDAC)- Hemmung hindeutet. Die Untersuchung systematisch strukturell veränderter VPA-Derivate zeigte, dass die HCMV IEA und LA Expression in strikter Korrelation mit der Erhöhung der Menge an acetyliertem Histon H4 erfolgte. VPA-Derivate, die keinen Einfluss auf die Histonacetylierung zeigten, beeinflussten die HCMV Antigen-Expression nicht. Die Ergebnisse legen nahe, dass die VPA-induzierte HDAC-Hemmung eine zentrale Rolle im Rahmen der erhöhten HCMV Antigen-Expression in RPE-Zellen spielt. Ob die hier erzielten Ergebnisse eine klinische Bedeutung haben, ist unklar. VPA sollte jedoch bei Patienten mit einem HCMV Retinitis-Risiko mit Vorsicht verwendet werden.