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Diese Dissertation untersucht die Entwicklungsgeschichte der ophthalmologischen Arzneimittel mit Fokus auf den Zeitraum 18. bis 20. Jahrhundert.

In dieser Arbeit werden die Ergebnisse quantenchemischer Untersuchungen von verschiedenen Siliciumverbindungsklassen vorgestellt, die in weiten Teilen als Begleitung zu experimentellen Arbeiten durchgeführt wurden. Das erste Hauptkapitel befasst sich mit den Chloridkomplexen von Perchlorsilanen, zu denen die inversen Sandwichkomplexe und die Silafullerane mit endohedralem Gast gehören. Der Fokus liegt dabei auf den Bindungseigenschaften zwischen Ligand und Silan. Weiterhin werden thermodynamische Untersuchungen zu Aufbaureaktionen und Eigenschaften der Verbindungen vorgestellt. Mit den durchgeführten Rechnungen kann gezeigt werden, dass durch Wahl geeigneter Substituenten am Siliciumatom ein Wechsel in den Chloridkomplexen von einem hyperkoordinierten Siliciumatom hin zu einem Siliciumatom mit ausgebildeter Tetrelbindung erreicht werden kann. Bei den inversen Sandwichkomplexen sind beide Bindungsmodi möglich, von denen die Tetrelbindung die stärkere darstellt. Neben Chloridionen können hier auch Nitrile und Chlorsubstituenten am eigenen Silangerüst als Liganden fungieren. Die stärksten Tetrelbindungen können bei den endohedral funktionalisierten Silafullerankomplexen gefunden werden. Hier stellt das experimentell isolierte Strukturmotiv mit zwölf äußeren Trichlorsilylsubstituenten das thermodynamisch stabilste Substitutionsmuster dar. Im folgenden Kapitel werden die generellen physikalischen Ursachen für die beobachteten thermodynamischen Trends zwischen Perchlorsilanisomeren sowie Disproportionierungsreaktionen behandelt und ein direkter Vergleich mit Alkanhomologen angestellt. Bei den Perchlorsilanen und den meisten Homologen ist bei den untersuchten Systemen eine energetische Präferenz von verzweigteren Strukturen zu erkennen. Die Ursache hierfür liegt hauptsächlich bei stärkeren attraktiven Wechselwirkungen durch Korrelationseffekte, Hyperkonjugation sowie elektrostatische Effekte, welche stärkere repulsive Wechselwirkungen wie die Pauli-Repulsion überkompensieren. Im letzten Kapitel kommen zu den bisher behandelten Reaktionen unter Si-Cl- und Si-Si-Bindungsbeteiligung noch Reaktionen unter Si-C-Bindungsbeteiligungen hinzu. Dort werden die auch wegen ihrer Elektronentransporteigenschaften interessanten Silacyclopentadiene (Silole) hinsichtlich ihrer Isomerisierung, Dimerisierung und weiteren pericyclischen Reaktivität untersucht. Gegenüber dem verwandten Cyclopentadien zeigen diese eine deutlich erhöhte Reaktivität, was zu verschiedenen Dimerisierungsreaktionen führt, solange keine Abfangreagenzien im Überschuss zugegen sind.

Während hohe Spiegel von reaktiven Sauerstoffspezies (reactive oxygen species, ROS) in Form von oxidativem Stress schädliche Auswirkungen auf den Körper haben können, zeigen aktuelle Forschungsarbeiten, dass Redox-Modifikationen an Thiolresten von Proteinen reversible Signalprozesse steuern können. Dieses Prinzip der posttranslationalen Proteinmodifikation durch Redox-Signale scheint auch bei der Verarbeitung und Chronifizierung von Schmerzen von Bedeutung zu sein. Über die potenziellen Redox-modulierten Zielstrukturen im nozizeptiven System ist jedoch bisher nur wenig bekannt. Ein potentielles Redoxtarget im nozizeptiven System ist das kleine EF-Hand Ca2+-bindende Protein S100A4. Wie die anderen Familienmitglieder der S100-Proteinfamilie enthält S100A4 Cysteinreste, die in der Lage sind, redoxabhängig modifiziert zu werden. Studien an menschlichen Biopsien nach Gehirnverletzungen und an Mäusen in Verletzungsmodellen konnten zeigen, dass S100A4 neuroprotektiv wirkt. Darüber hinaus kann S100A4 sezerniert werden und vermittelt extrazellulär insbesondere regulatorische Funktionen innerhalb der Angiogenese, bei der Zellmigration sowie bei zellulären Differenzierungsprozessen. Die Funktionen von S100A4 im nozizeptiven System sind jedoch weitgehend unbekannt. In Vorarbeiten zu diesem Projekt wurde in einem Proteom-Screen beobachtet, dass S100A4 nach einer peripheren Nervenverletzung redoxabhängig im verletzten Nervengewebe hochreguliert wird. Darauf basierend wurde im Rahmen dieser Arbeit die Lokalisation von S100A4 innerhalb des nozizeptiven Systems sowie die funktionelle Bedeutung nach peripherer Nervenverletzung genauer untersucht. Anhand von Immunfluoreszenzaufnahmen konnte gezeigt werden, dass S100A4 basal in Subpopulationen Peripherin- und NF200-positiver sensorischer Neurone lokalisiert ist. Interessanterweise führt eine Nervenverletzung nicht nur zu einer deutlichen Steigerung der S100A4-Expression im Bereich der Verletzungsstelle, sondern auch zu einer Änderung des neuronalen Verteilungsmusters. Die funktionelle Bedeutung von S100A4 für die Verarbeitung von Schmerzen wurde anhand von Verhaltenstests an Mäusen näher charakterisiert. Dafür wurden gewebsspezifische S100A4 Knockout Mäuse (Adv-S100A4-/-) und globale S100A4 Knockout Mäuse (S100A4-/-) generiert. In Modellen der akuten Nozizeption zeigten sowohl Adv-S100A4-/- als auch S100A4-/- Mäuse eine normale Reaktion auf thermische und mechanische Stimuli. Im „Spared Nerve Injury“ (SNI) Modell für periphere Neuropathien zeigten die S100A4-/- Mäuse eine im Vergleich zu wildtypischen (WT) Mäusen signifikant reduzierte mechanische Hyperalgesie, während bei den gewebsspezifischen Adv-S100A4-/- Mäusen kein verändertes Schmerzverhalten beobachtet werden konnte. Im „Crush Injury“ Modell für periphere Neuropathien war die mechanische Hyperalgesie der S100A4-/- Mäuse im Vergleich zu WT Tieren jedoch nicht verändert. Zusätzlich zur mechanischen Hyperalgesie wurden auch weitere Methoden der Quantifizierung des Schmerzverhaltens (Sciatic Functional Index, Brush Test und Wühlverhalten) etabliert. Allerdings war auch hier das Verhalten der S100A4-/- Mäuse mit dem der WT Mäuse vergleichbar. Darüber hinaus war das durch Applikation eines ROS-Donors induzierte nozizeptive Verhalten von S100A4-/- und WT Mäusen ähnlich. Man kann daher schlussfolgern, dass nach einer peripheren Nervenverletzung die S100A4-Expression insbesondere im Bereich der Verletzungsstelle hochreguliert wird. Dem gegenüber scheint S100A4 jedoch für die Schmerzverarbeitung funktionell nur von untergeordneter Bedeutung zu sein. Ein weiteres potentielles Redoxtarget im nozizeptiven System ist die lösliche Epoxidhydrolase (soluble epoxide hydrolase, sEH). Die funktionelle Bedeutung von sEH für die Schmerzverarbeitung wurde bereits in früheren Studien belegt, da eine Behandlung mit sEH-Inhibitoren bei Ratten zu einer reduzierten Hypersensitivität in inflammatorischen und neuropathischen Schmerzmodellen führte. Während die analgetische Wirkung von sEH-Inhibitoren bereits gut bekannt ist, wurde eine redoxabhängige Modulation der sEH-Aktivität im nozizeptiven System in bisherigen Forschungsarbeiten kaum untersucht. Bestimmte Elektrophile können die sEH inhibieren, indem sie an das redoxaktive Cystein an Position 521 der sEH binden. Forschungsarbeiten konnten in diesem Zusammenhang bereits zeigen, dass die Cys521-vermittelte Inhibition von sEH durch das Prostaglandin 15d-PGJ2 oder 9-/10-Nitrooleonsäure (NO2-OA) im kardiovaskulären System zu einer Dilatation der Koronargefäße und einer Reduktion des Blutdrucks führt. Im Rahmen dieser Arbeit wurde untersucht, ob es durch eine redoxabhängige Hemmung der sEH-Funktion auch innerhalb des nozizeptiven Systems zu einer veränderten Schmerzreaktion bei Mäusen kommt. Um diese Fragestellung beantworten zu können, wurden sEH-Knockin (sEH-KI) Mäuse verwendet, deren redox-sensitives Cystein 521 durch ein Serin ersetzt wurde. Bei diesen Knockin-Mäusen können Elektrophile wie 15d-PGJ2 oder 9-/10-NO2-OA keine Enzyminhibition erzeugen. Die Charakterisierung der sEH-KI Mäuse zeigte sowohl in akuten als auch inflammatorischen Schmerzmodellen (Formalin Test und Zymosan-Pfotenentzündungsmodell) keinen Zusammenhang der Redoxmodifikation mit dem Schmerzverhalten der Mäuse. Auch in neuropathischen und viszeralen Schmerzmodellen (SNI-Modell und Modell der Zymosan-induzierten Peritonitis) konnte kein verändertes Schmerzverhalten der sEH-KI-Mäuse im Vergleich zu Kontrolltieren beobachtet werden. Darüber hinaus war das nozizpetive Verhalten nach Applikation von 15d-PGJ2 bei sEH-KI und WT Mäusen vergleichbar. Die redoxabhängige Modulation der sEH an Cystein 521 scheint demnach, im Gegensatz zum kardiovaskulären System, im nozizeptiven System keine Rolle zu spielen.

Im Rahmen dieser Arbeit wurde die schnelle Energietransfer- (EET) und Elektronentransfer (ET)-Dynamik unterschiedlichster Quantenpunkte (QD) spektroskopisch untersucht. Die untersuchten Systeme bestanden in den meisten Fällen aus Donor-Akzeptor-Paaren, bei denen die Halbleiternanokristalle als Donor fungierten. Der Fokus lag dabei auf der gezielten Anpassung des Donors, um die optimale Funktionalität zu erreichen. Die Untersuchung der Nanokristalle erstreckte sich daher von einfachen Kernen über verschiedene Kern-Schale-Partikel bis hin zu völlig anderen Strukturen wie Nanoplatelets (NPL). Als Akzeptor wurden eine Vielzahl von Molekülen verwendet, die sich als Elektronen- und/oder Energieakzeptoren für die verschiedenen QDs eignen.

Im Rahmen dieser kumulativen Dissertation konnte eine Methode mitentwickelt werden, die die Bestimmung der absoluten Konfiguration pharmazeutischer Verbindungen aus Röntgenpulverbeugungsdaten ermöglicht. Die Methode basiert auf der Bildung von Salzen. Die notwendige Herstellung dieser Salze mit Salzbildnern bekannter Konfiguration wurde hinsichtlich einer minimalen Ansatzgröße optimiert und erlaubt ein Arbeiten mit Mengen von unter zehn Mikrogramm. Die Kristallisation konnte sogar direkt in den Kapillaren für die Aufnahme der Pulverdiagramme durchgeführt werden. Die absolute Konfiguration einiger als Testfälle gewählter pharmazeutischer Wirkstoffe konnte auf diese Art erfolgreich bestimmt werden. Dies stellt eine erfolgreiche Erweiterung bisher verfügbarer Methoden dar. 1,1,3,3-Tetraethyl-5-nitroisoindolin (TENI) und 1,1,3,3-Tetraethyl-5-nitroisoindolin-2-oxyl (TENO) sind Zwischenstufen in der Synthese von RNS-Spinlabeln für die EPR-Spektroskopie. Die Kristallstrukturen beider Verbindungen konnten aus Einkristallbeugungsdaten bestimmt werden. TENI hat einen Schmelzpunkt nahe der Raumtemperatur. TENO hat dagegen einen wesentlich höheren Schmelzpunkt, obwohl das Molekül nur ein Sauerstoffatom zusätzlich hat. Die Kristallstruktur liefert die Erklärung für dieses Phänomen: In der Kristallstruktur von TENI findet sich als stärkste intermolekulare Wechselwirkung eine einzelne schwache, sehr lange Wasserstoffbrückenbindung. 6-Amino-2-iminiumyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-aminiumsulfat, ein Edukt der Synthese von Leukopterin konnte als Hydrat erhalten werden. Die Kristallstruktur dieses Monohydrats konnte problemlos bestimmt werden, ebenso wie die von synthetisiertem 4-Amino-2,6-dimethylpyrimidin. Natriumethanolat wurde nach einer 180 Jahre alten Vorschrift von Liebig synthetisiert. Wie die Röntgenpulverdiagramme zeigen, bilden sich dabei jedoch Gemische von verschiedenen Phasen. Die Kristallstruktur von reinem NaOEt konnte aus Pulverdaten bestimmt werden. Ebenfalls wurden ein Diethanolsolvat sowie zwei weitere Phasen identifiziert. Vom Diethanolsolvat NaOEt · 2 HOEt konnten Einkristalle hergestellt und die Kristallstruktur aus diesen bestimmt werden. Die Kristallstrukturen von Natrium-n-propanolat (NaOnPr), Natrium-n-butanolat (NaOnBu) und Natrium-n-amylat (NaOnAm) konnten ebenfalls aus Pulverdaten aufgeklärt werden. Sie weisen ein ähnliches Na-O-Gitter wie Natriumethanolat auf, allerdings kristallisieren sie in der Raumgruppe P 4/n m m. Die abweichende Raumgruppe des NaOEt (P -4 21 m) liegt am sterischen Anspruch der Ethylgruppe. Die längeren Alkylgruppen sind hochgradig fehlgeordnet und somit im Mittel zylinderförmig. Die Ethylgruppe dagegen hat einen weniger symmetrischen Raumbedarf. Die Solvate der Alkalialkoholate wurden mit zunehmender Länge der Alkylketten instabiler. Nichtsdestotrotz konnten drei verschiedene Solvate hergestellt werden: NaOnPr · 2 HOnPr, NaOiPr · 5 HOiPr und NaOtAm · HOtAm. Ihre Kristallstrukturen konnten aus Einkristallbeugungsdaten bestimmt werden. In diesen Strukturen zeigen sich sehr unterschiedliche Strukturmotive, die teilweise die mögliche Existenz weiterer Solvatstufen andeuten. Die industriellen Rotpigmente Pigment Red 52 und Pigment Red 48 wurden im Labor unter verschiedenen Bedingungen synthetisiert. Dabei wurden neben den kommerziell verfügbaren Phasen einige neue Phasen identifiziert. Erstmals konnten Kristallstrukturen von P.R.52 und P.R.48 bestimmt werden. Von Pigment Red 52 konnte ein bisher unbekanntes Mononatriumsalz hergestellt werden. Von diesem Salz konnte ein DMSO-Solvat-Monohydrat kristallisiert werden. Aus erhaltenen Einkristallen konnte die Struktur bestimmt werden. Von Pigment Red 48 konnte ebenfalls ein bisher nicht literaturbekanntes Mononatriumsalz isoliert werden. Von zwei Hydratstufen dieser Verbindung konnten Einkristalle hergestellt und ihre Kristallstrukturen bestimmt werden. Eine weitere Phase wurde als Anhydrat identifiziert. Vom Di-Natriumsalz des P.R.52 sowie von seinem Calciumsalz wurden insgesamt fünf verschiedene Hydratstufen gefunden. Die Kristallstrukturen dieser Hydrate konnten aus Röntgenpulverbeugungsdaten bestimmt werden. Von einer Hydratstufe konnte ebenfalls ein Einkristall erhalten und die Struktur bestätigt werden. Eine Veröffentlichung ist in Vorbereitung. Die Isomere des Orangepigments Perinon werden nach gemeinsamer Synthese industriell durch Überführung in „Trennsalze“ getrennt. Weder die Molekülkonstitution der Trennsalz-Ionen, noch die chemische Zusammensetzung der Feststoffe, noch deren Kristallstrukturen waren bisher bekannt. Die industrielle Form des „trans-Trennsalzes“ konnte im Labor hergestellt werden. Eine weitere Phase des trans-Perinontrennsalzes konnte hergestellt und identifiziert werden. Durch die nachfolgende Einkristallstrukturanalyse zeigte sich, dass die Trennsalze eine völlig andere Molekülkonstitution haben, als in der Literatur beschrieben war: Statt eines planaren Perinongerüsts enthält das Trennsalz ein verdrehtes Bis(benzimidazolat)naphthalindicarboxylat-tetraanion, dessen Ladung durch Kalium-Kationen kompensiert wird. Das bisher nie als Feststoff beschriebene cis-Perinontrennsalz wurde hergestellt und kristallisiert. Es konnten Einkristalle hergestellt und die Kristallstruktur aus diesen bestimmt werden. Alle Perinontrennsalze enthalten im Kristallgitter eine beträchtliche Anzahl Wasser- und Ethanolmoleküle. Durch Festkörper-NMR-Spektroskopie konnte gezeigt werden, dass das Wasser-Ethanol-Netzwerk stark dynamisch ist. Bei der Hydrolyse der Trennsalze entstehen wieder die ursprünglichen, wasser- und lösungsmittelfreien Perinonpigmente.