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Funktionelle Langzeitergebnisse nach Hüftgelenksprothesenexplantation (Girdlestone-Situation)
(2004)
Studienziel: Ziel der Arbeit war die Identifikation prognostischer Faktoren, die die zu erwartende Funktion einer Girdlestone-Arthroplastik vorhersagen. Methode: Retrospektiv wurde das Kollektiv einer Klinik von 87 Patienten, 90 Hüften analysiert, die zwischen 1983 und 2000 mit Anlage einer Girdlestone-Hüfte behandelt worden waren. Ergebnisse: Hüftscores ergaben durchschnittlich 38.7 Punkte (Harris Hip Score) und 3.5 Punkte (Score nach Merle d’Aubigné und Postel). Die Standzeit der Girdlestone-Hüfte, im Durchschnitt 90.6 Monate, und das funktionelle Ergebnis korrelierten nicht (r = 0.0920; p = 0.6289). D.h. die Funktion einer Girdlestone-Arthroplastik wurde mit zunehmender Zeit nicht schlechter. Die Anzahl der implantierten Hüftprothesen vor Girdlestone-Anlage korrelierte nicht mit dem funktionellen Ergebnis der Girdlestone-Hüfte bei Nachuntersuchung (r = - 0.1400; p = 0.4524). Die Standzeit der letzten explantierten Hüftprothese, im Mittel 44.6 Monate, und die Funktion der Girdlestone-Hüfte korrelierten nicht (r = - 0.0705; p = 0.7065). Lebensalter bei Erstimplantation der Hüftprothese, Lebensalter zum Zeitpunkt der Nachuntersuchung oder Lebensalter bei Anlage der Girdlestone-Hüfte korrelierten nicht mit dem Harris Hip Score (r = - 0.0367; p = 0.8418 sowie r = 0.1527; p = 0.4121 sowie r = - 0.0151; p = 0.9356). Die Notwendigkeit einer Revision der Girdlestone-Hüfte und das Vorhandensein eines Diabetes korrelierten (p = 0.0104). Die Korrelation zwischen verbliebenem Knochenzement und radiologischen Zeichen eines persistierenden Infektes war signifikant (p = 0.0572). Schlussfolgerung: Das Lebensalter des Patienten, der Zeitraum seit Girdlestone-Anlage, die Zahl vorangegangener HTEP-Wechsel waren keine geeigneten prognostischen Merkmale, die Funktion einer Girdlestone-Hüfte vorherzusagen.
In der vorliegenden Studie sollte untersucht werden, ob es möglich sei, die Stimmung eines Menschen nur anhand der Stimme einzuschätzen und ob daraus ein neues diagnostisches Mittel resultieren könne. Dazu wurden die Stimmen von 20 ambulanten und stationären Patienten und 4 gesunden Probanden in verschiedenen Stimmungslagen aufgezeichnet und mittels CD 91 Zuhörern (Ratern) präsentiert. Anhand der Stimme sollten die Zuhörer ihre Beurteilung über die Stimmung der Testpersonen auf eine Visuelle- Analog- Skala (VAS) eintragen. Diese Einschätzung wurden mit den Ergebnissen der standardisierten Befindlichkeitsmessungen des Hamilton - Scores ( Fragebogen zur Untersuchung von Depressivität ), der Hell-Dunkel-Skala (Optische Darstellung der Gemütslage) und dem Befindlichkeitstests nach v. Zerrsen (Selbstbeobachtungsfragebogen zur Befindlichkeit ) verglichen. Zusammenfassend kann gesagt werden, daß: • anhand der Stimme depressive Menschen von gesunden Menschen unterschieden werden können, aber eine Einteilung der Schwere der Depressivität in der Mehrzahl der Fälle nicht gelingt. Menschen, deren Stimmungslage „nur“ gedrückt ist, werden meist zu depressiv bewertet. Die Korrelationsergebnisse zwischen Stimmeinschätzung und standardisierter Befindlichkeitsmessung lagen unter den Ergebnissen, die sich aus dem Vergleich zwischen den standardisierten Testverfahren ergaben. • Zwischen den Berufsgruppen ergaben sich keine signifikanten Unterschiede. In der Gruppe der medizinischen Berufe zeigte sich die Tendenz, daß Psychiater, sowie Ärzte ohne psychiatrische Ausbildung und Krankenpfleger, die in der Psychiatrie tätig sind insgesamt am besten bewerteten. Personen ohne medizinische Erfahrung mit Abitur bewerten jedoch besser als die eben genannten Berufsgruppen. • Einfluß auf den Erfolg der Stimmeinschätzung : haben die individuelle Begabung und das Bildungsniveau des Raters. Weniger Einfluß als erwartet nimmt die Erfahrung auf dem medizinisch – psychiatrischen Gebiet. Die Fähigkeit der richtigen Stimmeinschätzung sinkt mit der Anzahl der Stimmproben. Die Grenze liegt bei 3 Aufnahmen. • Keinen Einfluß auf den Erfolg der Stimmeinschätzung : nahm Geschlecht, Alter und Selbsteinschätzung der eigenen psychiatrisch – psychologischen Erfahrungen der Rater. Diagnose, Hamd-Score und das Kennen der einzuschätzenden Patienten nahmen ebenfalls keinen Einfluß. Die allgemeine Anwendung der subjektiven Stimmeinschätzung im klinischen Alltag ist nur eingeschränkt anwendbar und führt zu individuell unterschiedlichen Erfolgen. Sie kann als Ergänzung angesehen werden, wird aber sicherlich keine der standardisierten Befindlichkeitsmessungen ersetzen können. Letztendlich konnte die Frage nach der Einflußgröße für eine gute Einschätzung der Befindlichkeit anhand der Stimme nicht geklärt werden, welche in weiteren Studien zu untersuchen wäre.
Die Ergebnisse dieser Untersuchung zeigen, dass trotz der Verwendung von photochromen Unterfüllungsmaterialien, bei der Revision einer Kunststofffüllung eine Überextension der Kavität auftritt. In dieser Studie konnte kein signifikanter Unterschied in dem Zahnhartsubstanzverlustniveau zwischen konventionellen Kompositrestaurationen und jenen mit photochromer Unterfüllung festgestellt werden. Auch treten in beiden Gruppen Füllungsreste trotz möglichst genauer Vorgehensweise auf. Eindeutig und auch erwartungsgemäß wiesen die Kavitäten nach der Entfernung von Amalgamfüllungen keine oder nur eine minimale Überextension und keine Materialüberschüsse auf. Weiterführende Versuche werden zeigen, ob mit der Ausdehnung der farbaktiven Unterfüllung bis an die Kavitätenränder, eine deutliche Verbesserung der Revisionswerte erzielt werden kann oder nicht [57]. Dass die Revisionszeit von Kunststofffüllungsmaterialien sich durch photochrome Materialien verkürzen lässt, konnte in der vorliegenden Untersuchung eindeutig bewiesen werden. Abschließend kann man sagen, dass die Verwendung von photochromen Kunststoffen eine Erleichterung der späteren Revision ermöglicht. Die Verwendung dieser Materialien sollte, um bessere Ergebnisse im Bezug auf Vollständigkeit der Revision und Vermeidung der Überextension der Kavität zu erhalten, in einer anderen Art und Weise erfolgen. Möglich ist eine Ausdehnung dieser Unterfüllung über die komplette Kavitätenfläche. Dabei können jedoch im Frontzahnbereich ästhetische Probleme auftreten, die die Verwendung der Materialien in diesem Bereich nur auf die Unterfüllung im klassischen Sinne mit den in dieser Studie aufgeführten Nachteilen limitieren. Die hier vorliegenden Ergebnisse wurden aus einer in vitro Untersuchung gewonnen. Durch die bekannte und einfache Kavitätenform sowie durch die optimale Zugänglichkeit der Kavität können aus diesen Ergebnissen keine eindeutigen Rückschlüsse auf eine Arbeitserleichterung in vivo gezogen werden.
Mit dem murinen monoklonalen Antikörper MAb 425 ist prinzipiell die immunszintigraphische Lokalisationsdiagnostik und die Rezeptorbestimmung in vivo bei EGF-Rezeptor überexprimierenden gynäkolgischen Tumoren möglich. In der durchgeführten Studie in der 17 Patientinnen mit gynäkologischen Tumoren untersucht wurden, konnte in einigen Fällen der Primärtumor/ bzw. das Lokalrezidiv und auch Metastasen nachgewiesen werden. Bei 6 von 11 Patientinnen mit Primärtumor und/oder Lokalrezidiv konnte mit der EGF-Rezeptorszintigraphie der Tumor nachgewiesen werden, bei paraaortaler Lymphknotenmetastasierung waren es 5 von 8 Patientinnen. Insbesondere bei Patientinnen mit undifferenzierten, fortgeschrittenen Plattenepithel-Karzinomen, v. a. mit Zervix-Karzinom (und evtl. paraaortaler Lymphknotenmetastasierung) scheint eine Überexpression häufiger vorzukommen und damit die Möglichkeit gegeben den Tumor und/oder die Metastasen mit dieser Methode nachzuweisen. Auch in den Fällen, bei denen im Vorfeld die EGFR-Überexpression mittels immunhistologischer Verfahren nachgewiesen wurde, besteht mit der anti-EGF-Rezeptorszintigraphie ein sinnvoller Ansatz eine Lokalisationsdiagnostik vorzunehmen. Die Sensitivität dieser Methode ist aber zu gering, um sie als Staging-Verfahren bei diesen Tumoren zu verwenden. Bei den biokinetischen Messungen zeigte sich für den verwendeten Antikörper eine 3-Phasen Kinetik mit einer schnellen Elimination aus dem Blutpool (T ½ = 6,5 min.), einer Verteilung (T ½ = 53 min.) und einer weiteren Distribution und gleichzeitige Elimination (T ½ = 21,9 h). Diese Ergebnisse decken sich mit den Daten von anderen Arbeitsgruppen und können als Grundlage für dosimetrische Berechnungen für radioimmuntherapeutische Ansätze mit dem genannten Antikörper dienen. Hervorzuheben ist die Tatsache, dass mit der antiEGFRezeptorszintigraphie der EGF-Rezeptorstatus in vivo bestimmt werden kann. Dies könnte in Zukunft Implikationen haben für die Selektion von Patientinnen für bestimmte Therapieformen deren Zielstruktur der Rezeptor selbst (wie z.B. Cetuximab/Erbitux®) oder dessen Signaltransduktions-Kaskade (wie z. B. Gefitinib/Iressa® oder Erlotinib/Tarceva®) darstellt. Prinzipiell ist auch eine mögliche Änderung der Rezeptorexpression im Verlauf einer solchen Therapie nachweisbar, was Auswirkungen auf die Therapiestrategie haben könnte. Dies müsste in weiteren Studien näher untersucht werden.
Im Rahmen dieser Arbeit werden Patienten mit DCMP einer Myokardbiopsie mit histologischer und molekularbiologischer Analyse der Biopsate unterzogen. Es soll die Korrelation zwischen den histologisch-molekularbiologischen Befunden, sowie den klinischen Verläufen und echokardiographischen Befunden gezeigt werden. Die Arbeit ist Teil einer nationalen Multizenterstudie. Bei 38 Patienten mit der Diagnose DCMP bzw. Myokarditis wurde das Myokardbiopsat aus der linken Kammer histologisch untersucht. Dabei wurde bei den Biopsaten auch der direkte Nachweis von kardiotropen Viren mittels PCR veranlasst. Bei 13 Patienten (34%) konnte eine Viruspersistenz nachgewiesen werden. Diese Patienten boten histologisch das Bild einer DCMP in verschiedenen Stadien. Bei den nachgewiesenen Viren handelte es sich in neun Fällen um Parvo-Virus-B19 (69,2%), in zwei Fällen um CMV (15,4%) und jeweils in einem Fall um EBV und CVB3 (7,7%). Bei 25 Patienten lag histologisch das Bild einer DCMP bzw. Endokardfibroelastose vor. Außerdem sind alle Patienten mit einer Virusmyokarditis einem Eradikationsversuch mit hochdosierter Immunglobulin-Therapie unterzogen worden. Dadurch konnte eine Viruselimination in 11 Fällen erreicht werden. Beim Vergleich der klinischen und echokardiographischen Daten der Patienten mit und ohne Viruspersistenz kann bezüglich des klinischen Verlaufs ein Unterschied zwischen den beiden Gruppen festgestellt werden. Das Kollektiv der Patienten mit Virusnachweis zeigt im Vergleich zur Kontrollgruppe eine bessere Erholung der linksventrikulären Funktion. Damit war eine diagnostische, therapeutische und prognostische Bedeutung in unserer Kohorte sowohl für den Virusnachweis, als auch für die Therapie mit Immunglobulinen nachweisbar.
In der vorliegenden Untersuchung wurden sechzig Kunststoffkanäle mit drei verschiedenen maschinellen Aufbereitungssystemen unter Anwendung der ProFile.04 untersucht. Untersuchungskriterien waren Kanalanatomie, Aufbereitungsdauer, Arbeitslängenverlust, Gewichtsverlust, Elbow-Zip-Effekte und Instrurnentenfraktur. Die höchsten Abträge waren mit dem TCM-Endo zu erreichen, nur am Meßpunkt 3 lagen die Gesamtabträge des Endo-Steppers geringfügig höher. Im Bereich der Krümmung neigte das Instrument dazu mehr an der Kanalaußenwand abzutragen. Je mehr das Instrument von der Kanalkrümmung entfernt war, um so mehr trug es an der Kanalinnenseite ab. Dies ist ein Phänomen, das bereits von einigen Autoren beschrieben wurde (17,29,63,82a). Die Aufbereitungsdauer war bei allen drei Motoren zu hoch. Die Zeitersparnis, die bei maschinellen Aufbereitungssystemen u.a. einen wichtigen Vorteil darstellt, konnte in dieser Studie nicht erreicht werden. Die sehr häufigen Rekapitulationen, das Einschneiden bzw. Verklemmen der Instrumente im Kanal und die sich meistens zu spät einschaltende Rückrotation des Instruments führten zu großen Zeitverlusten, die nicht vertretbar sind. Das Verblocken der Kanäle, das sowohl durch die Aufbereitungstechnik, als auch durch den Kunststoff bedingt sein kann, verursachte große Arbeitslängenverluste beim Tri- Auto-ZX und Endo-Stepper. Das TCM-Endo wies das beste Ergebnis mit einem durchschnittlichen Arbeitslängenverlust von 1,5 rnm auf, hatte jedoch die höchste Frakturrate mit acht Frakturen. Es könnte durchaus möglich sein, daß Kunststoflkanäle einen größeren Drehmoment benötigen als natürliche Zähne, und daher das TCM-Endo geringere Arbeitslängenverluste aber dafür mehr Frakturen nachwies. Dies soll nicht heißen, daß Kunststoflkanäle nicht für diese Studie geeignet ist. Eine Studie anhand natürlicher Zähne hätte ebenfalls Nachteile. Es wäre nicht möglich exakt identische natürliche Wurzelkanäle mit der selben Krümmung zu finden, demzufolge wäre ein Vergleich unter gleichen Voraussetzungen nicht möglich. D.h. um die Arbeitslänge besser erreichen zu können, wird ein großes Drehmoment benötigt, welches wiederum für die ProFile nicht gefahrlos ist. Die zu hohen Drehmomente beim Tri-Auto-ZX (7,105 Ncm) und TCM-Endo (1Ncm) erklären die häufigen Frakturen, denn beim Endo-Stepper, der niedrigere Drehmomente hat, traten keine Frakturen auf. Das Tri- Auto-ZX hatte zwar ein hohes Drehmoment aber auch eine hohe Geschwindigkeit, deshalb kam es hier ebenfalls zu Arbeitslängenverlusten. Die zu schnelle Drehgeschwindigkeit könnte dazu geführt haben, daß der Kanal mit Spänen blockiert wurde, bevor der Freiraum des Instrumentes die Späne heraustransportieren konnte. Die Gewichtsverluste waren sehr gering. Elbow- und Zip-Effqkte waren sehr schwach ausgeprägt. Frakturen waren, wie bereits erwähnt, beim TCM-Endo (8) und Tri-Auto-Zx (4) zu beobachten, die sicherlich neben dem hohen Drehmoment auch durch den U-förmigen Querschnitt des Instrumentes bedingt waren. Denn dieser Querschnitt stellt eine Schwachstelle dar, der bei Widerstand leichter frakturieren könnte. Es ist durchaus denkbar, daß ein U-förmiger Querschnitt weniger Widerstand gegen Bruch leisten kann als z.B. ein konvexer Querschnitt. Diese drei Motoren eignen sich in dieser Weise nicht fur die Wurzelkanalaufbereitung, man darf jedoch nicht vergessen, daß in dieser Versuchsreihe Kunststoffblöcke Anwendung fanden und keine natürlichen Zähne. Der Endo-Stepper könnte an natürlichen Zähnen oder in Kombination mit einem anderen Instrument eventuell diese hohen Arbeitslängenverluste nicht nachweisen, wär dann ohne Frakturen der sicherste Motor in dieser Studie.
In der vorliegenden Arbeit sollte die Frage beantwortet werden, ob Dithranol nicht nur in einer murinen Keratinozytenzellinie, sondern auch in humanen Keratinozyten über reaktive Sauerstoffspezies zu einer NF-kappa-B-Aktivierung führt und ob diese Aktivierung zur Expression NF-kappa-B-regulierter Proteine in humanen Keratinozyten führt. Weiterhin sollte die Frage geklärt werden, ob die c-rel-Untereinheit von NF-kappa-B, als möglicher Induktor von Apoptose, für den therapeutischen Nutzen von Dithranol mitverantwortlich ist. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass Dithranol dosisabhängig zu einer Aktivierung des nukleären Transkriptionsfaktors Kappa in primären humanen Keratinozyten führt. Diese Aktivierung wird über reaktive Sauerstoffspezies vermittelt und kann durch verschiedene, nicht strukturverwandte Antioxidantien inhibiert werden. Weiterhin konnte keine verstärkte c-rel Anwesenheit in den bindenden NF-kappa-B-Komplexen nachgewiesen werden, so dass die Induktion von Apoptose in primären humanen Keratinozyten durch Dithranol nicht wahrscheinlich ist. Außerdem konnte eine gesteigerte Expression des NF-kappa-B-regulierten, proinflammatorischen Zytokins Interleukin-8 sowie eine gesteigerte Expression der NF-kappa-B-regulierten Moleküle ICAM-1 und iNOS sowie deren Inhibition durch Antioxidantien nachgewiesen werden. Zusammenfassend konnten wir in dieser Arbeit einen molekularen Wirkmechanismus eines in der dermatologischen Praxis verwendeten Lokaltherapeutikums dahingehend aufklären, dass es über die Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies zur Aktivierung eines nukleären Transkriptionsfaktors führt, der zahlreiche proinflammatorische Gene reguliert. Obwohl damit die, für die Wirksamkeit des Dithranols notwendige Entzündungsreaktion der Haut erklärt wird, könnte die gleichzeitige antiproliferative Wirkung von NF-kappa-B in Keratinozyten den Wrkungsmechanismus bei Psoriasis darstellen.
Der Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) ist ein fakultativ pathogenes Bakterium. Weltweit nehmen Besiedlung und Infektion mit MRSA seit Jahren zu. In Krankenhäusern ist die Prävalenz sehr gut dokumentiert, während in anderen medizinischen Bereichen die Datenlage unzureichend ist. Ziel dieser Studie ist es, die Prävalenz in Alten- und Pflegeheimen und einer Geriatrischen Klinik sowie erstmals in der ambulanten Pflege im Raum Frankfurt am Main zu ermitteln. Außerdem sollen Risikofaktoren für die Besiedlung mit MRSA erkannt sowie die Hygieneempfehlungen für ambulante Pflegebereiche erarbeitet werden. Teilnehmer: Im Zeitraum September 2000 bis April 2001 wurden insgesamt 754 Teilnehmer (596 Patienten und 158 Angehörige des Personals) von 10 ambulanten Pflegediensten, 5 Alten- und Pflegeheimen und einer geriatrischen Rehabilitationsklinik auf eine Kolonisation / Infektion mit MRSA untersucht. Ergebnisse: Insgesamt wurde bei 15 Teilnehmern (14 Patienten + 1 Mitglied des Personals) eine Besiedlung mit MRSA festgestellt. Die Gesamtprävalenz lag in der Patientengruppe bei 2,35%. In der ambulanten Pflege lag die Prävalenz bei 2,70%, in den Altenheimen bei 0,3% und in der Geriatrie bei 8,70%. Die genotypische Charakterisierung der MRSA-Isolate mit Hilfe der Pulsfeld-Gel-Elektrophorese (PFGE) verdeutlichte die Dominanz des „Süddeutschen Epidemiestammes“. In dieser Studie wurden verschiedene Risikofaktoren für die Kolonisation / Infektion signifikant nachgewiesen. Dazu gehören Tracheostomata (OR: 44,69, CI: 8,39 - 237,98), PEG-Sonden (OR: 6,94, CI: 2,16 - 22,32), Blasen-Dauerkatheterisierung (OR: 6,96, CI: 2,59 - 18,73), eine positive MRSA-Anamnese (OR: 24,32; CI: 10,23 –57,77) und Krankenhausaufenthalte in den vergangenen zwei Jahren (OR: 17,63, CI: 3,94 – 78,82). Diskussion: Die Gesamt-Prävalenz in der Patientengruppe liegt im bundesdeutschen Durchschnitt für Altenheime. Die Prävalenz in der ambulanten Pflege ist ähnlich hoch wie in den Altenheimen. Durch die PFGE konnte gezeigt werden, dass es zu keiner epidemischen Streuung eines MRSA-Genotyps in der Geriatrie gekommen ist, sondern verschiedene, jedoch klonal eng verwandte Stämme auftraten. Bei drei Fällen in der Geriatrie kann eine Übertragung von MRSA von Patient zu Patient vermutet werden. In Frankfurt am Main herrscht der „Süddeutsche Epidemiestamm“ vor. Hygieneempfehlungen müssen nicht verschärft, sondern konsequent eingehalten werden. Nur Pflegepersonal mit hohem Ausbildungsniveau und praktisch geschulte pflegende Angehörige sind in der Lage die Kolonisation / Infektion von MRSA noch konsequenter zu verhindern.
Wir beschäftigten uns in dieser Dissertation mit der Frage wie sich die verschiedenen Frakturarten im zeitlichen Verlauf und unter verschiedenen Therapiephilosophien (konservativ, operativ) entwickeln und wie sich Dies auf das subjektive Befinden der Patienten auswirkt. Zur Einteilung der Frakturen verwendeten wir die Klassifikation nach Magerl et al.[49]. Im internationalen Vergleich konnte unsere Studie durchaus erfreuliche Ergebnisse erzielen, die konservative Therapiegruppe wies im Mittel bei der Nachuntersuchung zwar einen deutlich schlechteren Wert beim KW und GDW auf als die Gruppe von Seybold [72], hatte jedoch auch einen schlechtern Ausgangswert bei Therapiebeginn. Die Patienten gaben bei der Nachuntersuchung im Mittel leichten Schmerz an, dies entspricht den Ergebnissen anderer Veröffentlichungen [20,72,83] zum konservativen Therapieschema. Die Gruppe der operativ therapierten Patienten zeigt im Mittel gute Repositionsergebnisse und im zeitlichen Ablauf geringe Korrekturverluste. Die Schmerzangaben sind mit im Mittel mäßigem Schmerz eine ganze Stufe schlechter als bei der konservativen Therapiegruppe. In der Literatur werden uneinheitliche Erfahrungen geschildert, Chan [20] und Seybold [72] berichten über weniger Schmerz in ihren den konservativ behandelten Gruppen. Gertzbein [34] berichtet in seiner Multicenterstudie über eine nicht signifikant höhere Schmerzangabe in der konservativer Gruppe. Nicoll [60] stellte schon 1949 die Hypothese auf, dass ein gutes funktionelles Ergebnis nicht unbedingt von einem guten anatomischen Ergebnis abhängt. Finn und Stauffer [31] und Mick et al. [56] befanden das konservative Vorgehen bei neurologisch unauffälligen Patienten für sinnvoll, während ein operatives Vorgehen bei Fällen mit ligamentärer oder knöcherner Verletzung der hinteren Säule indiziert wäre. In der Literatur wurde bisher nicht über positive Korrelation zwischen Kyphosegrad und Schmerz berichtet [57,65,83], in unserer Studie errechneten wir in einer kleinen Patientengruppe mit dorso-ventraler Fusion und Kyphosewinkel größer 9° und kleiner 20° (n=5) eine signifikante Korrelation zwischen Kyphose den Schmerzangaben der Patienten. Die Betrachtung aller Patienten mit einem Kyphosewinkel größer 9° (n=6) schließt einen Patient mehr ein, diese Gruppe hatte einen deutlich schlechtern Korrelationskoeffizienten. In den sonstigen Patientengruppen ergab sich keine weiteren positiven Korrelationen, sowohl nicht auf konservativer als auch nicht auf operativer Seite. Ein zufällig entstandener Wert liegt hier nah. Die Untersuchung der Auswirkungen der Wirbelfrakturen auf die Zwischenwirbelräume im verletzten, im kranialen und im kaudalen Bewegungssegment erbrachte eine Annäherung der Grund- und Deckplatten im wesentlichen nur im verletzten Segment bei konservativ therapierten Patienten. Bei vielen Frakturen ist hier von einer Mitverletzung der Bandscheibe auszugehen. Die an einen Fixateur angrenzenden Zwischenwirbelräume zeigten keine signifikanten Reaktionen. Bei der Auswertung der Studie fiel uns auf, dass die Patienten mit Mehrfachfrakturen in ihren Gruppen regelmäßig deutlich bessere Ergebnisse sowohl bei den radiologischen Untersuchungen als auch bei den Subjektivtests im zeitlichen Ablauf erzielten. So erlitten die Patienten mit Mehrfachfrakturen im Schnitt deutlich „leichtere“ Frakturen, hatten eine bessere Heilungstendenz und erzielten insbesondere im subjektiven Bereich bessere Ergebnisse als Patienten mit Einfachfrakturen, was unter der Vorstellung der Verteilung der einwirkenden Kraft auf mehrere Wirbel durchaus plausibel erscheint.
Das Ziel dieser prospektiven Studie war es , die technische Durchführbarkeit sowie klinische und radiologische Ergebnisse nach interkorporeller Fusion durch einen mit autologer Spongiosa gefüllten AcroMed Cervical I/F Cage (DePuy AcroMed
international, UK) nach ventraler zervikal er Diskektomie darzustellen. Über einen Zeitraum von 32 Monaten wur den in der Abteilung für Neurochirurgie (die zum Südharz-Krankenhaus Nordhausen gGmb H gehört) 50 aufeinander folgende Patienten operiert, bei welchen klinische Zeichen einer zervikalen Radikulopathie, Radikulomyelopathie oder einem Zervikalsyndrom mit monosegmentalen Bandscheibenvorfällen und/oder Spondylose nachzuweisen waren. Die Studie schloss 24 Frauen durchschnitt- lich 43.4 Jahre alt (25.4 – 59.7) und 26 Männer durchschnitt- lich 44.0 Jahre alt (29.8 – 64.6) ein. Die Dauer der Symptome betrug 1 bis 61 Monate (Mittel: 12.5 Monate). Alle Patienten wu rden prä- und postoperativ durch mich untersucht, ihre klinischen Beschwerden detailliert und standardisiert aufge- nommen. Alle Komplikationen wurden dokumentiert. Die funktio- nelle Behinderung wurde mittels Neck Pain Disability Index (NDI, Bereich 0-100) quantifiziert. Das klinische Ergebnis wurde get rennt vom Patienten und Untersucher als ausgezeich- net, gut, befri edigend oder schlecht unter Verwendung ODOM`S Kriterien eingeschätz t. Nach einer mittleren Nachuntersu- chungszeit von 14 Monaten (12-25 Monate) betrug der mittlere NDI 12,3 (0-84) gegenüber vor Operation 65.2 (44-88). Die Untersucher-Klassifikati on ergab 48% ausgezeichnete, 38% gute, 12% befriedigende und 2% schlechte Erge bnisse, 87.5% der ausgezeichneten und 89.5% der guten Gruppe kehrten zum Arbeits platz zurück. Im Vergleich ergab die Patienten-Klassifikation 58% ausgezeichnete, 32% gute, 8% befriedigende und 2% schlechte Ergebnisse, 93% der ausgezeichneten und 68.75% der guten Gruppe kehrten zum Arbeitsplatz zurück. Das Verfahren ist technisch einfach. Der Cervical I/F Cage steigert die zur Dekompression de r Nervenwurzel notwendige Höhe des Neuroforamens wirksam. Eine knöcherne Fusion wurde in 98% erreicht, die Keilform des Cages trägt zur Wiederherstel- lung der Lordose bei.
Ziel der Arbeit: Angiogenese ist ein grundlegender Prozess für das Wachstum und die Progression von Tumoren. Sie wird vermittelt durch das Wachstum von Gefäßen stimulierende und hemmende Angiogenesefaktoren. In der vorliegenden Arbeit wurde die angiogene Aktivität des Serums von Patienten mit Transtionalzellkarzinomen der Harnblase untersucht. Weiterhin wurden die Serumkonzentrationen zweier Angiogenesefaktoren, des Vascular Endothelial Cell Growth Factor (VEGF) und des basic Fibroblast Growth Factor (bFGF), quantifiziert. Anschließend wurden die Ergebnisse mit dem klinischen Verlauf der Patienten korreliert. Methoden: In der vorliegenden Arbeit wurden Serumproben von 81 Patienten mit Transitionalzellkarzinomen der Harnblase und von 53 Kontrollpatienten untersucht. Alle Serumproben wurden in einem 72 – Stunden Endothelzellproliferationsassay getestet. Darüber hinaus wurden die Serumkonzentrationen der Angiogenesestimulatoren Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) und basic Fibroblast Growth Factor (bFGF) in einem standardisierten ELISA Assay bestimmt. Ergebnisse: Die Seren der Patienten mit Transitionalzellkarzinom bewirkten eine mediane Stimulation der Human Umbilical Vein Endothelial Cells (HUVEC) von 223,78 % (Range 111,27 – 435,64 %) bezüglich der Standardkontrolle (100 %). Die Seren der Kontrollpatienten zeigten eine mediane Stimulation von 204,86 % (Range 101,66 – 263,56 %) (p > 0,05). Interessanterweise zeigten die Seren der Patienten mit oberflächlichen Transitionalzellkarzinomen (pTa) eine signifikant erhöhte angiogene Serumaktivität (239,09 %) (Range 161,18 – 435,64 %) gegenüber Patienten mit invasiven Blasenkarzinomen (pT2 – pT4) (198,19 %) (Range 111,27 – 377,24 %) (p = 0,0032). Weiterhin wurde bei Patienten mit gut differenzierten Tumoren (G1) eine signifikant erhöhte angiogene Serumaktivität von 285,19 % (Range 161,18 – 435,64 %) gegenüber Patienten mit mäßig bis schlecht differenzierten Tumoren (G2 – G4) mit einer Serumaktivität von 213,19 % (Range 111,27 – 377,24 %) (p = 0,037) gefunden. Serumkonzentrationen von VEGF korrelierten mit den Ergebnissen des Endothelzellproliferationsassay, was bei den bFGF Serumkonzentrationen nicht der Fall war. Schlussfolgerung: Patienten mit oberflächlichen und gut differenzierten Blasenkarzinomen zeigten eine signifikant höhere angiogene Serumaktivität als Patienten mit invasiven und schlecht differenzierten Transitionalzellkarzinomen. Verlaufskontrollen der Patienten ergaben, dass Blasentumorpatienten mit einer sehr niedrigen angiogenen Serumaktivität ein hohes Risiko für eine rasche Progression von Tumormetastasen haben.
Das Ziel der vorliegenden Studie bestand darin, die klinische Bewährung von Kompositfüllungen (Klasse I und II) des Materials Herculite® XRV (Kerr, Karlsruhe, D) im Seitenzahnbereich an einem ausreichend großen Patientenkollektiv (n = 109) mit 176 Füllungen über einen Nachbeobachtungszeitraum von insgesamt 36 Monaten zu untersuchen. Die Füllungsqualitäten wurden in vivo, mittels klinischer Untersuchung, Abformung und intraoraler Fotografie, als auch nach Abformung in vitro, anhand von Replikamodellen nach bestimmten Parametern bewertet. Als klinisch durchgehend akzeptabel kann man die Auswertungen der Anatomischen Form, der Farbanpassung, der Oberfläche und der Oberflächenqualität bezeichnen. Der Gesamtnotendurchschnitt lag hier zwischen 1,35 und 2,18. Materialüberschüsse im Sinne einer positiven Stufe spielten primär in den mesialen und distalen Füllungsarealen eine Rolle. Mesial fand sich ein sprunghafter Anstieg von Note 4-Füllungen von 6,7% (6 Monate) auf 29,4% (36 Monate). Eine analoge Situation zeigte sich im distalen Bereich. Trotzdem lag hier ein klinisch guter Gesamtnotendurchschnitt von 2,11 nach 36 Monaten vor. Gute Gesamtbewertungen erhielten auch die klinischen Parameter des abrasionsbedingten Materialverlustes. Zwar zeigte sich nach 36-monatiger Liegedauer ein Anstieg von Füllungen, die mit der Note 4 bewertet werden mussten; z. B. okklusale Füllungsareale: Hier wiesen nach 18 Monaten nur 2,47% die Note 4 auf, nach 36 Monaten erhöhte sich dieser Prozentsatz auf 15,52%. Die Gesamtdurchschnittsnote (6, 18 und 36 Monate) war aber auch hier mit 1,55 durchaus klinisch akzeptabel. Nach 6 Monaten wurden unabhängig von der Lokalisation noch zwischen 43,3 – 45,9% aller Füllungen mit der Note 1 versehen, d. h. die Füllungsränder als sehr gut eingestuft. Im letzten Untersuchungsintervall (36 Monaten) war der Anteil von Füllungsrändern, die mit "sehr gut" bewertet wurden, zwischen 0,0 – 3,7% gesunken. Es zeigte sich hier eine signifikante Verschlechterung der Füllungsrandsituation, sie sich in der Gesamtnote von 2,53 nach drei Jahren widerspiegelt. Die Randverfärbung wies nach einer Liegedauer von 36 Monaten eine Gesamtnote von 1,71 auf. Auch hier ein Ergebnis, das durchaus klinisch akzeptabel ist. Klinisch inakzeptabel war die Beurteilung des approximalen Kontaktpunktes. Hier war während des gesamten Beobachtungszeitraumes, ein hoher Anteil an Note 4-Bewertungen für den mesialen (bis zu 54,4%) und distalen Kontaktpunkt (bis zu 46,2%) festzustellen. Insgesamt fielen die Beurteilungen des mesialen Kontaktpunktes schlechter aus als die des distalen. Die klinische Untersuchung der Gingiva zeigte bei allen Untersuchungsintervallen (6, 18 und 36 Monaten) gute Ergebnisse. Gingivale Verhältnisse, die mit Note 4 eingestuft werden mussten (starke Entzündungszeichen) fanden in größerer Häufigkeit nach 18-monatiger Liegedauer. Nach 36 Monaten wurde wieder ein Rückgang des Anteils der Note 4-Bewertungen festgestellt. Die Gesamtdurchschnittsnote beträgt 1,47. Die vorliegende Studie belegt die Anwendbarkeit des Kompositmaterials Herculite® XRV (Kerr, Karlsruhe, D) bei Klasse I- und II-Restaurationen im Seitenzahnbereich, dokumentiert aber auch die nach wie vor, noch vorhandenen Problembereiche wie z. B. approximaler Kontaktpunkt, Materialüberschuss. Werden alle Voraussetzungen zur Verarbeitung berücksichtigt, können Komposite im okklusionsgetragenen Bereich ihren Einsatz finden. Allerdings müssen verarbeitungstechnische Parameter wie: - Kavitätendesign, - exakte marginale Adaption, - Kofferdam, - korrekte Anwendung des adäquaten Schmelz-Dentin-Haftvermittlers, - korrekte Applikations- und Polymerisationstechnik, - hygienefähige Verhältnisse und - sehr gute Mundhygiene bzw. Motivation konsequent bei der zahnärztlichen Behandlung berücksichtigt werden. Wenn diese Parameter beim Legen von Kompositfüllungen ihren festen Platz gefunden haben, kann den wenigen, in dieser Studie gefundenen "Problembereichen", erfolgreich entgegengewirkt werden.
Das Prostate-apoptosis-response-gene-4 (Par-4) sensibilisiert neoplastische Lymphozy-ten, deren Malignität durch eine Hemmung der Apoptosefähigkeit gekennnzeichnet ist, für apoptotische Stimuli. Vorhergehende Studien konnten zeigen, daß eine Überexpres-sion von Par-4 bei der Apoptoseinduktion durch Chemotherapeutika zu einer Downregulation von Bcl-2, einer Aktivierung von Caspase-3, einem verstärkten Abfall des Mi-tochondrialen Membranpotentials (MMP), sowie einer verstärkten PARP-Spaltung und dadurch zum programmierten Zelltod führt. Im Rahmen dieser Arbeit konnten weitere molekulare Mechanismen aufgezeigt werden, über die die apoptosesensibilisierende Wirkung von Par-4 vermittelt wird. Es konnte gezeigt werden, daß bei Behandlung mit Doxorubicin die Par 4 Überexpression außer zur stärkeren Aktivierung von Caspase-3 auch zur stärkeren Aktivierung von Caspase-8 und -9 führt. Außerdem kann eine Caspase 3 Inhibition bei Par-4 Überexpression durch eine alternative Aktivierung der Caspasen-6,-7,-8 und -9 umgangen werden. Dieses veränderte Caspasenaktivitätsmuster läßt sich mit einer Downregulation von Mitgliedern der Inhibitors of Apoptosis Proteins (IAPs) erklären. So konnte gezeigt werden, daß es bei Apoptoseinduktion unter Überexpression von Par-4 zur Downregulation von XIAP, cIAP1 und Survivin kommt. Diese Downregulation bleibt auch unter Caspase-3 Inhibition, sowie von XIAP und Survivin sogar unter allgemeiner Caspaseninhibition bestehen, das heißt sie ist nicht Caspase-3-, bzw. überhaupt nicht Caspasen-vermittelt. Weiterhin konnte gezeigt werden, daß es bei Überexpression von Par-4 unter Apoptoseinduktion mit Doxorubicin außer zum Abfall des MMPs auch zur verstärkten Ausschüttung von Cytochrom c und des Apoptosis In-ducing Factors (AIF) ins Cytosol kommt. Cytochrom c führt im Cytosol unter Bildung des Apoptosoms zur Aktivierung von Caspase-9, einem weiteren Mechanismus, der zur verstärkten Caspasenaktivität unter Par-4 Überexpression beiträgt. Die vermehrte Ausschüttung von Cytochrom c ist bedingt durch eine Translokation von tBid an die Mito-chondrienmembran. So ergaben die Untersuchungen, daß eine Par 4 Überexpression in neoplastischen T-Lymphozyten bei Behandlung mit Doxorubicin zur stärkeren Spaltung von Bid, einem Mitglied der proapoptotischen Bcl-2 Familie, sowie zur stärkeren Translokation des Bid Spaltproduktes (tBid) an die Mitochondrienmembran führt. Mit Hilfe der Immunfluoreszens konnte dargestellt werden, daß Bid in Par-4 überexprimierenden Zellen ein verändertes Verteilungsmuster im Cytosol aufweist und auf einen apoptotischen Reiz hin, verglichen mit den Par-4-negativen Zellen, vermehrt an die Mitochondrienmembran transloziert wird. Weiterhin konnte gezeigt werden, daß Bak und Bad, zwei weitere proapoptotische Mitgliederr der Bcl-2 Familie, durch Par 4 Überexpression Caspasen unabhängig verstärkt aktiviert werden. Bak wird durch das Bid-Spaltprodukt tBid aktiviert und führt ebenfalls zu einer verstärkten Cytochrom c Freisetzung ins Cytosol, wohingegen Bad seine proapoptotische Wirkung durch Bindung an antiapoptotische Mitglieder der Bcl-2 Familie entfaltet. Darüber hinaus konnte demonstriert werden, daß die Par-4 Überexpression in neoplastischen Lymphozyten bei Behandlung mit Doxorubicin zu einer Downregulation von Ras, welches zu den GTPasen zählt, führt. Diese Downregulation ist Caspasen-, jedoch nicht Caspase-3-abhängig. Hierbei besteht kein Zusammenhang zwischen der Expression von Ras und dem Tumorsupressorgen P53. Das heißt Par-4 entfaltet seine proapoptotische Wirkung über einen P53-unabhängigen Weg. Weiterhin konnte im Rahmen dieser Arbeit gezeigt werden, daß Par 4 Überexpression in neoplastischen Lymphozyten zu einer verstärkten Sensibilität des Fas-Rezeptors führt, das heißt, es konnte bewiesen werden, daß der pro-apoptotische Effekt von Par 4 sowohl durch Chemotherapeutika, als auch über direkte Rezeptorstimulation ausgelöst werden kann. Insgesamt legt diese Arbeit die wesentlichen molekularen Mechanismen der pro-apoptotischen Wirkung von Par-4 in neoplastischen Lymphozyten dar.
In der vorliegenden Studie, an der 100 männliche Patienten mit manifester koronarer Herzerkrankung bzw. nach kardiochirurgischer Operation teilnahmen, wurden erstmalig randomisiert die kurz- und mittelfristigen Effekte einer ambulanten/teilstationären mit denen einer vollstationären kardialen Rehabilitation verglichen. Die körperliche Leistungsfähigkeit konnte nach kardialer Rehabilitation in beiden Gruppen signifikant gesteigert werden. Auch in der Nachbeobachtungsphase nach 6 Monaten und 12 Monaten war ein unverändert hohes Leistungsniveau nachweisbar. Zwischen den beiden Rehabilitationsformen konnten keine signifikanten Unterschiede erfasst werden. Auch auf die Verbesserung der Lipidparameter (Gesamt-Cholesterinwert, LDL-Cholesterinwert, HDL-Cholesterinwert) hatte die Rehabilitationsform keinen entscheidenden Einfluss. Während des gesamten Untersuchungszeitraumes wurden zwischen der ambulanten/teilstationären Gruppe und der vollstationären Gruppe keine signifikanten Unterschiede festgestellt. Der LDL-Cholesterinwert konnte in der vollstationären Gruppe signifikant und in der ambulanten/teilstationären Gruppe deutlich jedoch nicht signifikant nach kardialer Rehabilitation gesenkt werden, der Interventionserfolg konnte allerdings langfristig nicht stabilisiert werden. Im Gegensatz hierzu, konnte in der Nachbeobachtungsphase in beiden Gruppen ein signifikanter Anstieg des HDL-Serumcholesterinwertes beobachtet werden. Die Triglyceridwerte lagen zu Beginn und am Ende der Rehabilitation in der ambulanten / teilstationären Gruppe signifikant höher als in der vollstationären Gruppe. In der Nachbeobachtungsphase nach 6 Monaten und 12 Monaten wurden keine signifikanten Unterschiede im Vergleich beider Gruppen registriert. Bezüglich des Rauchverhaltens und der Gewichtsreduktion wurden ebenfalls zwischen den beiden Versorgungsformen keine signifikanten Unterschiede nachgewiesen. Beim Vergleich der Blutdruckwerte zeigten sich zunächst ebenfalls keine signifikanten Unterschiede. Lediglich die Gegenüberstellung der Blutdruckwerte zum Zeitpunkt der Entlassung zeigte in der ambulanten/ teilstationären Gruppe ein signifikant höheres Blutdruckniveau. Die berufliche Reintegrationsrate lag in der vorliegenden Studie im Vergleich zu den bisherigen Untersuchungen mit durchschnittlich 60 % relativ hoch, obwohl die Patienten beider Kollektive in der Regel schwere körperliche Arbeiten ausüben. Die Rehabilitationsform hatte auf die berufliche Reintegrationsrate keinen Einfluss, signifikante Unterschiede zwischen den beiden untersuchten Patientenkollektiven ließen sich nicht aufzeigen. Als zentrales Ergebnis der vorliegenden Studie zeigte sich somit, dass hinsichtlich der Ergebnisqualität zwischen den beiden Versorgungsformen keine eindeutigen Wirksamkeitsunterschiede nachgewiesen werden konnten. In beiden Rehabilitationsformen konnten bezüglich der Modifikation der Risikofaktoren, der Steigerung der körperlichen Leistungsfähigkeit sowie der beruflichen Reintegration die Effektivität der kardialen Rehabilitation belegt werden. Langfristig betrachtet können die erreichten Erfolge nur teilweise verstetigt werden. Ferner zeigte sich, dass nur wenige Patienten die ambulante/teilstationäre Rehabilitation präferierten. Bei gleichem Rehabilitationserfolg sollte vor einem mit hohen Investitionskosten verbundenem flächendeckenden Ausbau von neuen ambulanten Strukturen in weiteren Studien der Bedarf für die ambulant/teilstationäre Rehabilitation ermittelt werden.
Diese retrospektive case-control Studie ist über einen sechsjährigen Zeitraum von 1994 bis 1999 ausgelegt mit der Zielsetzung, eine mögliche Korrelation zwischen dem Auftreten der nekrotisierenden Enterokolitis des Frühgeborenen und der Cholestase festzustellen. Es wurden in 552 neonatologischen Aufnahmen mit einem Geburtsgewicht ≤2500g und einer Gestationszeit ≤33 Wochen 51 Patienten mit nekrotisierender Enterokolitis (NEC) identifiziert (8,9% der Aufnahmen mit diesen Auswahlkriterien). Es handelte sich somit ausschließlich um Frühgeborene. Das mittlere Geburtsgewicht betrug 1023g und rangierte von 355g bis 2020g, wobei 90% der Patienten unter 1500g lagen, und die mittlere Gestationszeit betrug 28,2 Wochen (24 bis inklusive 33 Schwangerschaftwochen). Die Inzidenz der NEC war in männlichen Patienten höher als in weiblichen (männl. 29 Fälle, weibl. 22 Fälle). Von den 51 NEC-Fällen erkrankten 14 Patienten (27%) im Anschluss an die NEC an Cholestase, im Vergleich zur Kontrollgruppe (n=51, matched pairs-Prinzip), in der 3 Cholestasefälle auftraten (p=0,008). Die Cholestasegruppe wies Gestationszeiten zwischen 24 und 32 Wochen mit einer mittleren Gestationszeit von 28,3 Wochen auf, was demjenigen der NEC-Patienten ohne Cholestase (28,2 Wochen) und der Kontrollgruppe entspricht. 13 der 14 Cholestasefälle (93%) entwickelten sich erst nach Absetzen der totalen parenteralen Ernährung (TPE). Das Auftreten der NEC korrelierte invers mit dem Gestationsalter (r=-0,83) und mit dem Geburtsgewicht (r=-0,43), kürzere Gestationszeiten korrelierten mit höherem Manifestationsalter der NEC (r=-0,32), ebenso wie ein geringeres Geburtsgewicht (r=-8,4). Die NEC trat zwischen 1 und 122 Tagen postpartum auf (Mittelwert 27,9 Tage, Median 23 Tage). In dieser Studie wurde eine höhere NEC-Inzidenz in Mehrlingsgeburten festgestellt. 18,1% der insgesamt 83 aufgenommenen Mehrlinge, die unseren Suchkriterien entsprachen, erkrankten an NEC (im Gegensatz zu 7,3% der übrigen Patienten). Die epidemiologischen Daten ergaben eine NEC-Epidemie im Jahre 1998, da 21 Fälle (41,2% des Patientenkollektivs) in diesem Jahr auftraten. Die Keime, die in diesen Fällen identifiziert worden sind, ebenso wie deren Häufigkeitsverteilung in dieser Gruppe, entsprechen jedoch weitgehend denen des Gesamtkollektivs. Trotz der auffällig hohen Fallzahl konnte kein einzelner Erreger für die Epidemie verantwortlich gemacht werden. Unreifere Säuglinge entwickelten einen schwereren Krankheitsverlauf (r=-0,40), und in geringerem Maße auch Patienten mit niedrigerem Geburtsgewicht (r=-0,17). Die mikrobiologischen Daten ergaben eine Assoziation des Erregers Enterobacter cloacae mit einem schwereren und komplikationsreicheren Verlauf der NEC, zumal unter den betroffenen Patienten der Schweregrad höher war (p=0,001) und Darmperforationen (p=0,08) und letale Ausgänge der NEC (p=0,03) häufiger waren. Außerdem entwickelten diese Patienten häufiger eine Cholestase als die übrigen Patienten (p<0,05). Patienten mit Staphylococcus epidermidis zeigten ebenfalls schwerere Krankheitsbilder (Schweregrad 4,6 im Vergleich zu 3,8, p=0,27). Von den 51 NEC-Fällen erkrankten 14 Patienten (27%) im Anschluss an die NEC an Cholestase, im Vergleich zur Kontrollgruppe (n=51, matched pairs-Prinzip), in der 3 Cholestasefälle auftraten (p=0,008). Die Cholestasegruppe wies Gestationszeiten zwischen 24 und 32 Wochen mit einer mittleren Gestationszeit von 28,3 Wochen auf, was demjenigen der NEC-Patienten ohne Cholestase (28,2 Wochen) und der Kontrollgruppe entspricht. 13 der 14 Cholestasefälle (93%) entwickelten sich erst nach Absetzen der totalen parenteralen Ernährung (TPE). Diese Ergebnisse lassen auf einen pathophysiologischen Zusammenhang beider Krankheitsbilder schließen, wobei die Cholestase als Folge der NEC auftritt. Die Neugeborenencholestase unterliegt einer multifaktoriellen Pathogenese, die in der hier dargestellten Hypothese mit derjenigen der NEC verflochten ist und das Auftreten der Cholestase im Frühgeborenen als eine Folge der NEC, unabhängig von der TPE, erklären könnte. Die Ergebnisse dieser Studie unterstützen diese Hypothese gemeinsamer Schädigungsmomente (ischämisches Ereignis und darauffolgende Inflammation, Infektion) und Risikofaktoren (Prämaturität), die sowohl den Darm als auch die Leber betreffen. In beiden Organen trägt derselbe Risikofaktor, die Prämaturität, zur Ausbildung der Krankheitsbilder bei und fördert somit auch deren gemeinsames Auftreten in Frühgeborenen. Im Darm führt diese Unreife zu einer Imbalance zwischen den schädigenden und den protektiven Mechanismen der Mukosa, so dass die Keiminvasion und die Entstehung einer NEC erleichtert werden. In der Leber sind nach heutigen Erkenntnissen neben der noch schwachen Immunabwehr vor allem die reduzierte Aktivität der zellulären Transportmechanismen für die Pathogenese der Cholestase maßgeblich. Außerdem sind beide Organe ähnlichen Durchblutungsbedingungen ausgesetzt, d.h. Ereignisse, die zu einem reduzierten Blutfluss im Mesenterium führen und die die vom Truncus coeliacus abgehenden Gefäße mit einbeziehen, beeinflussen auch die Leber. Die Inflammation im Darm kann durch eine überschießende Zytokinproduktion, die für unreife Neugeborene charakteristisch ist, über den venösen Abfluss die Leber mit einbeziehen und dort zur Entstehung der Cholestase beitragen. Die bakterielle Komponente in der Pathogenese der NEC kann durch Endotoxine, die die Leber über die Pfortader erreichen, die Hepatozyten sowohl direkt als auch über die Induktion einer Entzündungsreaktion schädigen. Die bereits bekannte und hier nochmals bestätigte Assoziation des Erregers Enterobacter cloacae mit der neonatalen Cholestase und die Tatsache, dass es sich um ein endotoxinbildendes Bakterium handelt, bestärken zusammen mit diesen Ergebnissen die Vermutung, dass die NEC-assoziierte Cholestase des Frühgeborenen unter anderem auch auf einer infektiösen, vermutlich durch Endotoxine vermittelten Komponente, beruht.
Kardiovaskuläre Erkrankungen nehmen einen großen Sektor des gegenwärtigen Krankheitsspektrums ein. Die Entdeckung von Stammzellen, die sich zu Gefäßen oder Herzmuskelzellen entwickeln können, bietet neben bereits etablierten Behandlungen völlig neue therapeutische Ansatzpunkte zur kardialen Regeneration dieser Patienten. Neben embryonalen oder adulten Stammzellen kommen auch leicht aus dem peripheren Blut zu gewinnende endotheliale Vorläuferzellen für mögliche Therapien in Frage. Um den Ansatz der Differenzierung von Stamm- oder Vorläuferzellen in Herzmuskelzellen in vitro zu untersuchen, wurde ein bereits bekanntes Modell der Ko-Kultur von neonatalen Rattenkardiomyozyten mit verschiedenen Populationen von Stamm- oder Vorläuferzellen genutzt. Anlehnend an dieses Modell wurden in dieser Arbeit EPCs für sechs Tage zusammen mit neonatalen Kardiomyozyten der Ratte kultiviert. Es zeigt sich, dass EPCs nach sechs Tagen Ko-Kultur mit neonatalen Rattenkardiomyozyten in der Lage sind, zu Kardiomyozyten zu differenzieren und typische kardiomyozytäre Eigenschaften aufweisen, zu denen beispielsweise die Expression kardiospezifischer Proteine gehören sowie die Integration mit umliegenden Kardiomyozyten. Nach Etablierung dieses Versuchsansatzes wurde die Differenzierungskapazität der EPCs KHK erkrankter Patienten untersucht, sowie der Einfluß von Statineinnahme der Patienten, da eine prinzipielle Wirkung der Statine auf EPCs bereits vielfach beschrieben wurde. Es zeigt sich, dass auch EPCs von KHK-Patienten in der Lage sind, zu Kardiomyozyten zu differenzieren, wobei eine verringerte Differenzierungsrate zu beobachten ist. Durch Behandlung der Patienten mit Statinen lässt sich diese verringerte Kapazität verbessern, wie sich nicht nur in einer Querschnittsuntersuchung, sondern auch im prospektiven Verlauf gezeigt hat. Der Mechanismus, über den Statine eine Verbesserung der EPC-Differenzierung erreichen, ist nicht geklärt. Interessanterweise sind Statine in vitro nicht in der Lage, die EPCDifferenzierung zu Kardiomyozyten zu verbessern. Der vielversprechende Ansatz der Regeneration von Gewebe durch Stammzellen wird durch die vergleichsweise geringe Ausbeute an differenzierten Zellen limitiert. Aus diesem Grunde wurden verschiedene Versuche durchgeführt, die Differenzierungsrate in vitro anzuheben. Leider zeigen VEGF (beschrieben ist beispielsweise ein positiver Effekt auf Überleben und Migration), 5’-Azacytidine (Erhöhung der Differenzierungsrate embryonaler Stammzellen) oder hypoxisch-konditioniertes Medium (Erhöhung der Differenzierung von Stammzellen in neurales Gewebe) keinen positiven Effekt auf die EPC-Differenzierungsrate zu Kardiomyozyten. Von grundlegender Bedeutung ist es, die Mechanismen der Differenzierung von Stamm- oder Vorläuferzellen aufzuklären. Erschwert wird diese Aufgabe durch die Möglichkeit, dass in verschiedenen Geweben verschiedene Mechanismen (Zellfusion auf der einen und Transdifferenzierung auf der andere Seite) für die Stammzellintegration verantwortlich sein könnten. Mithilfe einer Ko-Kultur der EPCs mit fixierten Kardiomyozyten konnte gezeigt werden, dass die Differenzierung der EPCs zu Kardiomyozyten den direkten Kontakt zu anderen Kardiomyozyten benötigt, jedoch nicht zwingend auf einer Zellfusion basiert. Um den Differenzierungsprozess weiter zu untersuchen, wurden die für die Zell-Zell- oder Zell-Matrix- Interaktion wichtigen Proteine untersucht. In einem Blockierungsversuch der für die Zell-Matrix- Interaktion wichtigen Integrine, ließ sich kein Nachweis für eine Rolle der Integrine für den Differenzierungsprozess erbringen. Für die Zell-Zell- Interaktion stellen die kalziumabhängigen Cadherine eine wichtige Gruppe dar. In einer Ko-Kultur, die in einem kalziumfreien Medium durchgeführt wurde, ließ sich eine signifikante Reduktion des Überlebens der EPCs feststellen. Ein weiterer Versuch, der mit einer Mischung verschiedener Cadherin-blockierender Antikörper durchgeführt wurde, zeigt eine signifikante Reduktion der Differenzierung der EPCs in Kardiomyozyten. Die Untersuchung, welches Cadherin für den Differenzierungsprozess eine besondere Bedeutung spielt, ist Gegenstand gegenwärtiger Untersuchungen. Diese Doktorarbeit zeigt, dass EPCs prinzipiell in der Lage sind, in Kardiomyozyten zu differenzieren. Ebenso sind EPCs KHK-erkrankter Patienten in der Lage in Kardiomyozyten zu differenzieren, jedoch zu einem geringeren Prozentsatz. Statinbehandlung steigert den Prozentsatz der EPC-Differenzierung bei KHK-erkrankten Patienten. Mit medikamentöser Behandlung (beispielsweise Statineinnahme) könnte der Stammzelltherapieansatz bei KHK-erkrankten Patienten unterstützt werden. Erste Hinweise für den komplexen Prozess der Progenitorzelldifferenzierung weisen auf einen kalziumabhängigen, Cadherin-vermittelten Mechanismus hin.
NO ist ein gasförmiges Molekül, das durch drei verschiedene NO-Synthasen hergestellt werden kann. Die Signalkaskaden von NO sind multipel und sehr stark von der jeweiligen Konzentration abhängig. In niedrigen Dosen ist NO an der Regulation physiologischer Prozesse beteiligt, wohingegen hohe NO-Spiegel, wie sie von der induzierbaren NO Synthase (iNOS) im Verlauf von entzündlichen Erkrankungen produziert werden, zytotoxische Effekte wie Apoptose und Nekrose bedingen können. Der Wachstumsfaktor PDGF kann durch Inhibition der iNOS Expression, dieser hohen NO Produktion entgegen wirken. Ob NO im Gegenzug auch eine Wirkung auf das PDGF-System aufweist, sollte mit dieser Arbeit geklärt werden. Da die Aktivität von PDGF letztendlich von der Rezeptormenge abhängt, wurde die expressionsmodulatorische Wirkung von NO auf der PDGF-Rezeptorebene untersucht.
Im ersten Teil der Arbeit wurden MZ mit dem NO-Donator DETA-NO stimuliert. Mittels PCR-Analyse konnte gezeigt werden, dass NO die PDGFR-α-mRNA Expression zeit- und dosisabhängig induziert. Die Expression von PDGFR-β wird hingegen nicht wesentlich beeinflusst. Western-Blot-Analysen (WB) bestätigten die Regulierbarkeit des PDGFR-α auch auf Translationsebene. Als nächstes sollte geprüft werden, ob die durch exogene Applikation eines NO-Donatoren hervorgerufene Induktion des PDGFR-α auch durch eine endogene NO-Produktion imitiert werden kann. Hierzu wurden MZ mit dem Zytokin IL-1β inkubiert. IL-1β steigert die iNOS und auch die PDGFR-α-Expression durch Induktion von Transkriptionsfaktoren. Die IL-1β bedingte PDGFR-α-Expression könnte dabei über zwei Mechanismen reguliert werden: Einerseits über die gesteigerte Synthese von NO durch iNOS und andererseits durch direkte Interaktionen der IL-1β-induzierten Transkriptionsfaktoren mit dem PDGFR-α-Promotor. Um die NO bzw. iNOS-vermittelte von der Promotor-vermittelten Wirkung zu unterscheiden, wurden MZ zusätzlich mit dem NOS-Inhibitor L-NMMA inkubiert. L-NMMA war im Stande die durch IL-1β hervorgerufene Erhöhung der PDGFR-α Proteinmenge signifikant auf 60% zu reduzieren, was die Beteiligung der iNOS bzw. von NO an der IL-1β vermittelten Regulation des PDGFR-α impliziert. NO entfaltet seine Wirkung über verschiedene Signalkaskaden. Der klassische Weg verläuft über die Aktivierung der löslichen Guanylatzyklase (sGC). Um die Beteiligung der sGC an der NO-vermittelten Induktion des PDGFR-α zu untersuchen, wurden DETA-NO stimulierte MZ zeitgleich mit ODQ, einem Inhibitor der sGC inkubiert. Die durch NO verursachte Erhöhung der PDGFR-α-Proteinmenge konnte durch die gleichzeitige Zugabe von ODQ komplett gehemmt werden. Die Behandlung von MC mit dem sGC-Aktivator YC-1 imitierte andererseits den NO-Effekt. Beide Versuche zusammengenommen beweisen die Notwendigkeit der sGC-Aktivierung zur NO-vermittelten Induktion des PDGFR-α. Da viele Gene schon auf Transkriptionsebene durch NO beeinflusst werden, wurde der an einen Vektor gebundene PDGFR-α-Promotor vor das Luziferase-Gen kloniert und MZ mit diesem Konstrukt transfiziert. Die transfizierten MZ wurden mit DETA-NO oder 8-BromocAMP stimuliert. cAMP erhöht die Aktivität des PDGFR-α-Promotors und diente somit als Positivkontrolle. Die Promotoraktivität wurde indirekt über das Luziferase-Renilla-System bestimmt. Da NO im Gegensatz zu 8-Bromo-cAMP die Promotoraktivität nicht erhöhte, ist davon auszugehen, dass die NO-abhängige Induktion des PDGFR-α posttranskriptionell erfolgt oder, dass das NO-responsive Element nicht in unserem Konstrukt enthalten war.
Im letzten Abschnitt meiner Arbeit wurde die Funktionsfähigkeit des neusynthetisierten PDGFR-α Proteins bestätigt. Hierzu wurde die Phosphorylisierung vom PDGFR-α und von einem weiteren in der PDGF-Signalkaskade angeordneten Enzym, der antiapoptotisch wirksamen Proteinkinase B (PKB) untersucht. Mit DETA-NO vorbehandelte MZ wurden mit PDGF-BB stimuliert und eine Nachweisanalyse mit einem Phospho-spezifischen Antikörper der gegen pTyr720-PDGFR-α (pPDGFR-α) gerichtet ist, durchgeführt. Der Vergleich mit nichtvorbehandelten MZ belegt eindeutig, dass die NO vermittelte Erhöhung der basalen PDGFR-α-Proteinmenge auch zu einer Zunahme an detektierbarem pPDGFR-α führt, die dann wiederum eine Verstärkung der Signaltransduktion zur Folge hat. So konnten in DETANO vorbehandelten MZ, die mit dem α-Rezeptor spezifischen Liganden PDGF-AA stimuliert wurden, eine vergleichsweise erhöhte PKB-Phosphorylierung festgestellt werden. In einer Kooperation mit Dr. L. Schäfer (Universität Münster) konnte ferner gezeigt werden, dass die NO-Abhängigkeit der PDGFR-α Proteinexpression auch im Krankheitsverlauf eines experimentellen Glomerulonephritismodells, zu beobachten ist. Durch WB-Analysen und immunhistologischen Färbungen konnte dargelegt werden, dass die Vorinjektion des iNO-Sspezifischen Inhibitors L-NIL die Produktion von phosphoryliertem und unphosphoryliertem PDGFR-α Protein in Anti-Thy.1.1-behandelten Ratten signifikant hemmt. Zusammenfassend weisen die Ergebnisse darauf hin, dass NO über eine Aktivierung der sGC, die Produktion von funktionsfähigem PDGFR-α- Protein in vitro und in vivo steigert. Die pathophysiologische Bedeutung der NO-vermittelten Induktion des PDGFR-α im Krankheitsprozess der GN, wird gegenwärtig in weiteren in vivo Experimenten untersucht.
Untersuchungen zur Rolle von 14-3-3-Proteinen beim Wachstum von Neuriten in neuronalen Kulturen
(2004)
In dieser Arbeit konnte per Western-Blot-Analyse gezeigt werden, dass 14-3-3-Proteine ein primär überlappendes Expressionsmuster in den Organen der Ratte Herz, Leber, Niere, Pankreas, Lunge, Milz, Groß- und Kleinhirn, zeigen. 14-3-3 zeta wird in Großhirnhomogenaten wesentlich stärker exprimiert als in allen anderen Organen, auch dem Kleinhirn, was für eine wichtige Rolle bei höheren neurologischen Funktionen sprechen könnte. Daher wurde auf eine isoformspezifische Funktion von 14-3-3 zeta in Nervenzellen spekuliert. Es wurden Deletionsmutanten von 14-3-3 zeta per PCR hergestellt und in den Expressionsvektor pcDNA3.1 kloniert. HEK-Zellen wurden mit diesem Plasmid und pEGFP-C-Aktin, einem Vektor, der die Gene für F-Aktin und grünes Fluoreszenzprotein aneinander gekoppelt enthält, kotransfiziert. Die Konstrukte 14-3-3 zeta-C-Terminus und -Helix 5/6 sollten in den Zellen so reichlich exprimiert werden, dass sie dominant-negativ wirken, indem sie die Funktion des endognen, intakten Proteins unterdrücken. Der generelle Transfektionserfolg zeigte sich durch eine kräftige grüne Anfärbung des neu synthetisierten Aktins in einem Großteil der Zellen. Die Zellen waren sämtlich, egal mit welchem 14-3-3-Konstrukt sie transfiziert waren, zu einer bedarfsgerechten Umlagerung ihres Aktins in wachsenden und sich teilenden Zellen in der Lage und zeigten einen normalen Aktinkortex. Auch morphologische Auffälligkeiten ergaben sich nicht. Die Methode der Aktinfärbung mittels pEGFP-C-Aktin-Transfektion konnte etabliert und mit der Darstellung des Aktins durch fluoreszenzmarkiertes Phalloidin verglichen werden. Ferner konnten durch die Proteinbestimmung in sich differenzierenden PC12-Zellen die unterschiedlichen Expressionsmuster der einzelnen 14-3-3 Isoformen während der Neurogenese und die frühe und drastische Induktion von 14-3-3 epsilon zum Zeitpunkt der Neuritenanlage gezeigt werden. Schließlich wurde die subzelluläre Kompartimentierung der verschiedenen 14-3-3-Isoformen durch Doppelimmunfluoreszenzfärbung gezeigt. Sie haben untereinander sehr ähnliche Expressionsmuster und halten sich überwiegen im Zytoplasma und der perinukleären Region auf. Den Nukleus sparen 14-3-3-Proteine in diesen Zellen im wesentlichen aus und gelangen auch nicht direkt an die Plasmamembran. Die Vesikelpopulation, die mit dem Vesikelmarker Synaptophysin angefärbt wurde, befindet sich in denselben Zellkompartimenten wie 14-3-3, innerhalb derer die beiden Proteine aber räumlich voneinander getrennt bleiben und nicht kolokalisieren.
Die vorliegende Dissertationsschrift beschreibt die Assoziation des arteriellen Blutdrucks und seiner einzelnen Parameter zur Intima Media-Verdickung des extracraniellen hirnversorgenden Karotissystems als Ausdruck für Frühstadien der Atherosklerose. Die Untersuchung wurde an einer Population von 6005 unselektierten Normalpersonen durchgeführt. Bei allen untersuchten Personen wurde ein standardisiertes Ultraschalluntersuchungsprotokoll durchgeführt und in einem ebenfalls standardisierten Untersuchungsgang die aktuellen Blutdruckparameter erhoben. Darüber hinaus erfolgte die Erfassung der weiteren relevanten vaskulären Risikofaktoren Nikotinabusus, Diabetes mellitus, Hypercholesterinämie, Übergewicht und Bewegungsmangel in jeweils standardisierten Untersuchungsprotokollen. Das extracranielle Karotissystem wurde im Bereich der A. carotis communis, der A. carotis-Bifurkation und der A. carotis interna mittels hochauflösender Duplexsonographie anhand eines standardisierten Untersuchungsganges beidseits untersucht und sekundär die Intima Media-Dicke mit Hilfe eines semiautomatischen Softwareprogramms exakt vermessen. Von den weiteren Analysen wurden alle Probanden mit signifikanten Plaque des extracraniellen Karotissystems ausgeschlossen, so dass zur Untersuchung der Assoziation des arteriellen Blutdrucks zu Frühformen der Intima Media-Verdickung schliesslich 5590 Personen zur Verfügung standen. Bei allen 5590 Personen wurden als aktuelle Blutdruckparameter in einer standardisierten Dreifach-Messung der Mittlere systolische und diastolische Blutdruck sowie die systolische Blutdruckvariabilität untersucht. Darüber hinaus erfolgte die Analyse des Faktors „Bekannter arterieller Hypertonus“ hinsichtlich seiner Bedeutung für die Intima Media-Verdickung. Alle untersuchten Parameter des arteriellen Blutdrucks wurden in einer Einzelfaktoranalyse sowie unter Einbeziehung der korrespondierenden vaskulären Risikofaktoren einer multivariaten Analyse unterzogen. Schließlich wurde der Einfluss einer vorbestehenden antihypertensiven Medikation auf die einzelnen Blutdruckparameter und ihrer Assoziation zur Intima Media-Dicke untersucht. Der bedeutendste Einzelfaktor des arteriellen Blutdrucks hinsichtlich der Entstehung einer Intima Media-Verdickung des extracraniellen Karotissystems ist der Mittlere systolische Blutdruck. Sowohl in der Einzelfaktoranalyse als auch unter Einbeziehung aller weiterer vaskulärer Risikofaktoren besteht eine statistisch hochsignifikante Beziehung zur Intima Media-Dicke. Ebenfalls von statistisch hochsignifikanter Bedeutung ist der anamnestisch erhobene Faktor einer „Vorbekannten arteriellen Hypertonie“. Sowohl in der Einzelfaktoranalyse als auch unter Einbeziehung der korrespondierenden vaskulären Risikofaktoren ist eine bedeutende Assoziation zur Intima Media-Dicke nachgewiesen worden. Weniger groß ist dagegen die Bedeutung der Faktoren „Mittlerer diastolischer Blutdruck“ und „Systolische Blutdruckvariabilität“. Hier wurden in der Einzelfaktoranalyse für beide Parameter eine statistisch hochsignifikante Assoziation zur Intima Media-Dicke erhoben, die jedoch in der multivariaten Untersuchung unter Berücksichtigung der weiteren Risikofaktoren nicht in statistisch relevanter Form reproduziert werden konnte. Alle untersuchten Einzelparameter des arteriellen Blutdrucks wiesen auch unter antihypertensiver Medikation eine hochsignifikante Beziehung zur IMT des extracraniellen Karotissystems auf, so dass der Einzelfaktor „Antihypertensive Medikation“ keine präventive Wirkung hinsichtlich der IMT hat. Entscheidend ist hier nach den vorliegenden Daten die tatsächliche Reduktion der Blutdruckwerte in den normotensiven Bereich, wobei dem Systolischen Blutdruck die größte Bedeutung zukommt.
Von Januar 1985 bis Dezember 1994 kamen 122 Patienten mit einem Kolonkarzinom im Abschnitt Flexura hepatica bis einschließlich Kolon descendens zur stationären Aufnahme in die damaligen Städtischen Kliniken Offenbach am Main. Bei allen Patienten wurde eine Laparotomie durchgeführt, zwei Tumoren konnten nicht reseziert werden, es wurden in diesen beiden Fällen Umgehungsanastomosen angelegt. Alle übrigen Karzinome wurden reseziert und Kolonanastomosierungen durchgeführt. Aufgrund verschiedener Operateure konnte keine exakt standardisierte Operationstechnik eingehalten werden, es wurde jedoch bei jeder Resektion nach der „no touch isolation technique“ von Turnbull vorgegangen. Das Krankengut setzte sich aus 57 Männern (46,7%) und 65 Frauen (53,3%) zusammen, dem entsprach ein Geschlechtsverteilungskoeffizient von 1 : 1,1 zugunsten der weiblichen Population. Die Altersgrenzen lagen zwischen 38 und 86 Jahren. Das Durchschnittsalter der Männer betrug 66,9 Jahre, das der Frauen 69,7 Jahre. Zur Aufnahme kamen 11% mit Karzinom im Tumorstadium I, 39% im Stadium II, 27% im Stadium III und 23% im Stadium IV. 10 Karzinome waren an der rechten Flexur, 42 im Kolon transversum, 33 an der linken Flexur und 37 im Kolon descendens lokalisiert. Die Auswertung erfolgte zum Teil aus eigenen Unterlagen, zum größeren Teil jedoch durch schriftliche Befragung der mitbehandelnden Ärzte. Bei 10 Patienten konnten keine weiteren Daten erhoben werden, bei den übrigen 112 Patienten waren Angaben und Befunde verfügbar. Bei den überlebenden Patienten wurde mindestens ein fünfjähriger Nachuntersuchungszeitraum eingehalten. In Anbetracht der geringen Häufigkeit von Kolonkarzinomen im untersuchten Bereich und der damit verbundenen geringen Fallzahl sind die vorliegenden Resultate jedoch nur bedingt relativierbar. Insgesamt fand sich für das Stadium I eine 5-Jahres-Überlebensrate von 81,8%, für das Stadium II eine von 59,1%, für das Stadium III von 51,9% und für das Stadium IV eine von 8%. Die perioperative Letalität (30 Tage) lag bei 8,2%. Lokoregionäre Rezidive entwickelten sich nach R0-Resektion in 13,7% der Fälle. Bei 26 Patienten entwickelten sich nach initialer R0-Resektion metastatische Absiedlungen. Insgesamt liegen die Überlebensraten im Vergleich zu Literaturangaben im Tumorstadium I und II unter den erwarteten Raten, dies ist jedoch zum Teil durch besondere Gegebenheiten im Einzelfall zu erklären. Im Tumorstadium III wurde eine Überlebenshäufigkeit deutlich über der erwarteten verzeichnet. Die Zahl lokoregionärer Rezidive liegt bei Vergleich mit anderen Autoren etwa im erwarteten Rahmen. Die perioperative Letalität wird zu mehr als 40% von Pneumonien verursacht und liegt über der, die in vergleichbaren Untersuchungen genannt wird.