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Meeting Abstract : Deutscher Kongress für Orthopädie und Unfallchirurgie ; 73. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Unfallchirurgie ; 95. Tagung der Deutschen Gesellschaft für Orthopädie und Orthopädische Chirurgie ; 50. Tagung des Berufsverbandes der Fachärzte für Orthopädie und Unfallchirurgie ; 21. - 24.10.2009, Berlin Fragestellung: Evaluierung der intraoperativen Bildgebung mit einem motorgesteuerten 3D-Bildwandlersystem hinsichtlich des klinischen Zusatznutzens sowie der Praktikabilität bei der Versorgung intraartikulärer Frakturen im Bereich des OSG und USG. Methodik: In einer prospektiven klinischen Studie wurde bei 36 Patienten mit intraartikulärer Fraktur im Bereich von OSG und USG die intraoperative Bildgebung mit einem 3D-Bildwandler der neuesten Generation (Siemens® Arcadis Orbic 3D) im Rahmen der indizierten operativen Versorgung durchgeführt. Die Frakturen wurden unfallchirurgisch durch erfahrene Operateure mit Hilfe konventioneller 2D-Bildgebung reponiert und osteosynthetisch versorgt. Anschließend erfolgte vor Wundverschluss die Generierung des hochauflösenden multiplanaren 3D-Bilddatensatzes aus 100 Einzeldurchleuchtungen, welche im Rahmen einer einminütigen Rotation um das Untersuchungsgebiet akquiriert wurden. Die Bildanalyse hinsichtlich Reposition und Implantatlage erfolgte durch den Operateur. Sofern aufgrund der gewonnenen Informationen die Revisionsindikation bestand, erfolgte diese unmittelbar im Anschluss. Neben der Korrekturrate wurde die subjektive Wertigkeit der 3D-Bildgebung durch den Operateur ferner anhand des benötigten Zeitbedarfs, der Beurteilung des klinischen Nutzens (VAS 1–10) und der Benutzerfreundlichkeit (VAS 1–10) beurteilt. Ergebnisse und Schlussfolgerungen: Insgesamt wurde die 3D-Bildgebung bei der operativen Versorgung von 36 Frakturen eingesetzt (Pilon tibiale: n=10, bi-/trimalleoläre OSG-Luxationsfrakturen: n=8, Talus: n=4, Calcaneus: n=14). In 9 von 36 Fällen (25%) wurde auf Basis der Bildgebungsinformationen durch den Operateur die Indikation zur Revision der Reposition oder Implantatlage gestellt. Weitere osteosynthesebedingte Revisionen waren im postoperativen Verlauf nicht indiziert. Mit einer Ausnahme zeigte sich das Bildwandlersystem stets stabil und ohne technische Probleme. Die zusätzliche OP-Zeit lag im Mittel bei 9 Minuten (6,5–15 Minuten). Die erforderliche Untersuchungszeit sank tendenziell mit zunehmender Anwendung, eine entsprechend steile Lernkurve war ableitbar. Die 3D-Bilgebung wurde bei allen Eingriffen als sehr hilfreich betrachtet, der Mittelwert auf der VAS bezüglich des klinischen Zusatznutzens lag bei 8,3 (6–10), bezüglich der Benutzerfreundlichkeit bei 8,7 (7–10). Die 3D-Bildgebung stellt ein sicheres und zuverlässiges Verfahren zur intraoperativen Evaluierung der osteosynthetischen Versorgung im Bereich des OSG und USG dar und kann ein etwaig indiziertes strahlenintensiveres CT postoperativ ersetzen. Die sichere Identifikation von Fehlstellungen und Implantatfehllagen ermöglicht noch im OP die sofortige Revision. Die Anwendung ist einfach zu erlernen und verlängert die OP-Dauer lediglich in überschaubarem Umfang. Den hohen Investitionskosten steht somit bei regelmäßiger Anwendung ein bedeutsames Kosteneinsparpotenzial gegenüber.
Meeting Abstract : Deutscher Kongress für Orthopädie und Unfallchirurgie ; 73. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Unfallchirurgie ; 95. Tagung der Deutschen Gesellschaft für Orthopädie und Orthopädische Chirurgie ; 50. Tagung des Berufsverbandes der Fachärzte für Orthopädie und Unfallchirurgie ; 21. - 24.10.2009, Berlin Fragestellung: Ziel war die Evaluierung der funktionellen und radiologischen Ergebnisse nach osteosynthestischer Versorgung von Olecranonfrakturen mit einer zur Hakenplatte modifizierten Drittelrohrplatte. Methodik: In einem Zeitraum von 12 Monaten wurden 29 Patienten mit Olecranonfrakturen prospektiv erfasst und eine Osteosynthese mit einer zur Hakenplatte modifizierten Kleinfragment-Drittelrohrplatte durchgeführt. Eine additive Verschraubung von zusätzlichen Fragmenten erfolgte bei 6 Patienten (20%). Das mittlere Patientenalter zum Unfallzeitpunkt betrug 50 Jahre (Min 29/ Max 83). Unter Verwendung der Frakturklassifikation nach Schatzker stellte sich in 8 Fällen (28%) eine Querfraktur vom Typ A, in 6 Fällen (20%) eine Querfraktur mit Impaktion vom Typ B und in 15 Fällen (52%) eine Mehrfragmentfraktur vom Typ D dar. Bei 4 Patienten (14%) lag eine offene Fraktursituation vor. Nach im Mittel 7,2 Monaten (Min 6/ Max 8) wurde das funktionelle Outcome anhand des Mayo Elbow Performence Scores (MEPS), der visuellen Analogskala (VAS) und des Disabilities of the Arm, Shoulder and Hand Scores (DASH) bewertet sowie die radiologischen Befunde erhoben. Ergebnisse und Schlussfolgerungen: Das Ziel einer primär übungsstabilen Osteosynthese konnte bei allen Patienten erreicht werden. Unter Verwendung des MEPS wurden annähernd ausschließlich sehr gute (12 Fälle/41%) und gute (16 Fälle/55%) Ergebnisse erzielt. Lediglich bei einem Patienten ergab sich ein nur befriedigendes Ergebnis. Der mittlere Punktwert für den MEPS betrug 91,4 (Min 65/Max 100). In der VAS konnte ein Mittelwert von 8,2 Punkten (Min 7/Max 10) erzielt werden (0=keine Zufriedenheit, 10=volle Zufriedenheit). Der mittlere DASH-Wert betrug 16,2 Punkte (Min 0/Max 39). Der mittlere Bewegungsumfang betrug für Extension/Flexion bei einem durchschnittlichen Streckdefizit von 8° (Min 0°/Max 25°) und einer Beugung von 135° (Min 105°/Max 155°) 125° (Min 90°/Max 155°). Die Unterarmumwendbewegungen waren mit 175° (Min 165°/Max 180°) kaum eingeschränkt. Bei keinem Patienten gab es postoperative Komplikationen. Eine zur Hakenplatte modifizierte Drittelrohrplatte stellt im Gegensatz zu präformierten, winkelstabilen Implantaten eine kostengünstige Alternative zur Osteosynthese bei Olecranonfrakturen dar. Auch bei komplexen mehrfragmentären Frakturtypen und osteoporotischer Knochenqualität konnte so im nachuntersuchten Kollektiv eine sichere Frakturretention erzielt werden. Hinsichtlich des funktionellen Ergebnisses profitieren die Patienten von einer dadurch unmittelbar postoperativ möglichen, physiotherapeutischen Nachbehandlung. Das für die Hakenplatte benötigte Osteosynthesematerial (Kleinfragment-Drittelrohrplatte) ist nahezu überall verfügbar und lässt sich in kurzer Zeit der individuellen Anatomie und Frakturmorphologie anpassen. Eine Drahtmigration, wie bei der weit verbreiteten Zuggurtungsosteosynthese häufig beobachtet, ist ausgeschlossen.
Fragestellung: In einem ausgedehnten Knochendefekt kann das Einwachsen von knochenbildenden Zellen limitiert sein, da ohne Gefässe die Ernährung der regenerativen Zellen im Knochenkonstrukt insuffizient ist. Endotheliale Progenitorzellen (EPC) sind wichtig bei der Neovaskularisierung. Die frühe Vaskularisierung von grossen Knochendefekten kann für das Überleben und die Funktion von mesenchymalen Stammzellen (MSC) und knochenbildenden Zellen entscheidend sein. Kann die Implantation von EPC und MSC auf osteokonduktiven beta-Tricalciumphosphat (beta-TCP) in einem "critical-size" Knochendefekt des Femur von athymischen Ratten die frühe Vaskularisierung und die Knochenheilung in vivo verbessern?
Methodik: Humane EPC wurden aus Buffy-Coat und humane MSC aus Knochenmarkaspirat durch Dichtezentrifugation isoliert. 2.5 x 105 kultivierte und differenzierte EPC und MSC wurden in vitro auf beta-TCP geladen. In 145 athymischen, männlichen Ratten wurde das Femur osteotomiert, ein 5 mm Knochendefekt erzeugt und mit Fixateur externe stabilisiert. Die Knochendefekte wurden mit beta-TCP (Gruppe 1), beta-TCP und MSC (Gruppe 2), beta-TCP und EPC (Gruppe 3), beta-TCP und EPC und MSC (Gruppe 4) oder autologem Knochen (Gruppe 5) gefüllt. Nach 1 Woche (n=40), 4 Wochen (n=40), 8 Wochen (n=40) und 12 Wochen (n=25) wurden die Ratten getötet. Bei Pinlockerung wurde die Ratte ausgeschlossen. Die (immun)histologische Analyse (Färbung mit HE, VEGF-R2, vWF) der Vaskularisierung und Knochenneubildung erfolgte mit Image-Analysis-System. Nach 8 und 12 Wochen erfolgte ein µCT und ein 4-Punkte-Biegungstest. Für die statistische Analyse wurde der Kruskal-Wallis-Test verwendet.
Ergebnisse und Schlussfolgerungen: Nach 1 Woche zeigte sich bei der Implantation von EPC/MSC und EPC allein signifikant mehr primitive vaskuläre Plexus (p=0.01;p=0.048) als in Vergleichsgruppen. Im Vergleich zur TCP Gruppe war in allen anderen Versuchsgruppen signifikant mehr Knochenneubildung zu sehen (p<0.01). Ausserdem war in der EPC/MSC-Gruppe signifikant mehr Knochenbildung zu erkennen als in der MSC-Gruppe (p=0.03). Nach 12 Wochen zeigten alle Gruppen eine knöcherne Durchbauung des Defektes, jedoch zeigten bereits 8 Wochen nach Implantation von MSC/EPC 83% der Defekte eine stabile, knöcherne Durchbauung. Bei der Implantation von MSC kam es in 18% der Knochendefekte zum knöchernen Durchbau. Alle anderen experimentellen Gruppen zeigten nach 8 Wochen keine knöcherne Durchbauung. Diese Resultate konnten im µCT, biomechanischen Test und in der Histologie quantifiziert werden. EPC scheinen die frühe Vaskularisierung innerhalb eines Knochenkonstrukt in vivo zu stimulieren und das Einwachsverhalten von MSC zu verbessern, was zu einer beschleunigten Knochenheilung im Knochendefektmodell der Ratte führt.
Fragestellung: Die Identifizierung von biomolekularen Markern der Osteoarthritis ist das wesentlichste aktuelle Ziel der internationalen Osteoarthritisforschung. Tiermodelle sind geeignet zur genaueren Charakterisierung der Osteoarthritis, speziell auch um den Nutzen biomolekularer Marker zu testen. Sowohl im Modell der kompletten medialen Meniskektomie wie auch der vorderen Kreuzbanddurchtrennung untersuchten wir das Cartilage Oligomeric Matrix Protein (COMP). Zwar ist die Funktion dieses Moleküls weiterhin unzureichend bekannt, aber es ist aufgrund einer höheren Menge im Knorpel ein potentieller Marker für Serumuntersuchungen, die ein wichtiger Fortschritt in Diagnostik und Therapie der Osteoarthritis sind. Methodik: Als Modell dienten die einseitige komplette mediale Meniskektomie des Kaninchens mittels Arthrotomie bzw. die vordere Kreuzbanddurchtrennung. Jeweils zu den Zeitpunkten 2, 4, 8 und 12 Wochen nach der Operation wurden im jeweiligen Tiermodell je 8 Kaninchen untersucht. Der makroskopische Befund der operierten und nichtoperierten Seite wurde mittels modifizierter Outerbridge-Skala und mittels des Lokalisationsschemas der International Cartilage Repair Society (ICRS) erhoben. Mikroskopisch wurde jeweils der Gelenkknorpel in der Hämatoxylin-Eosin- und der Safranin O-Färbung untersucht. In der Synovialflüssigkeit der Kniegelenke der operierten und kontralateralen Seite wurde COMP mittels Enzymimmunoassay bestimmt. Zudem wurden Serumanalysen mittels Enzymimmunoassay vorgenommen. Die statistische Analyse erfolgte mittels Wilcoxon-Test (SPSS, Chicago, Ill). Die Tierversuche waren von der Ethikommission der Universität und vom Regierungspräsidium genehmigt. Ergebnisse und Schlussfolgerungen: Die operierten Kniegelenke hatten zu allen Zeitpunkten nach kompletter medialer Meniskektomie und nach vorderer Kreuzbanddurchtrennung erhöhte Scorewerte im Vergleich mit der nichtoperierten Seite. Auch histologisch waren erhöhte Scores in beiden Tiermodellen nachweisbar. Bei Vergleich der operierten mit der kontralateralen, nichtoperierten Seite wurde nach der kompletten medialen Meniskektomie 2 Wochen nach der Operation COMP im operierten Kniegelenk signifikant erhöht gemessen. Im vordere Kreuzbanddurchtrennungsmodell war COMP zu allen Zeitpunkten erhöht. Allerdings war COMP im Serum in keinem der beiden Modelle im Verlauf signifikant erhöht. Mit den Untersuchungen wurde gezeigt, dass Cartilage Cartilage Oligomeric Matrix Protein beim Kaninchen sowohl in der Synovialflüssigkeit wie im Serum nachweisbar ist. Diese beiden Tiermodelle sind gut geeignet, Aspekte des Krankheitsprozesses zu imitieren. Die Bestimmung von COMP zur Verlaufsbeurteilung während des osteoarthritischen Prozesses erscheint in mindestens einem der beiden Kaninchenmodelle geeignet. Die speziell auch beim Einsatz am Menschen vorzuziehende Form der Bestimmung im Serum gab allerdings keine Werte, die für die Verlaufsbeurteilung hilfreich sind. Die Ergebnisse haben eine klare Relevanz für die Erforschung beim Menschen.
Inhalt: Geleitwort / Dr. Wilhelm Krull Die „Sammlung Deutscher Drucke 1450–1912“: Eine Bilanz nach 20 Jahren / Berndt Dugall Bayerische Staatsbibliothek München : 1450 –1600 / Dr. Claudia Fabian Herzog August Bibliothek Wolfenbüttel : 1601 –1700 / Dr. Petra Feuerstein-Herz Niedersächsische Staats- und Universitätsbibliothek Göttingen : 1701 –1800 / Dr. Joachim Migl Universitätsbibliothek Johann Christian Senckenberg Frankfurt am Main : 1801–1870 / Dr. Angela Hausinger Staatsbibliothek zu Berlin – Preußischer Kulturbesitz : 1871 –1912 / Gerd-J. Bötte, Thomas-Klaus Jacob, Katrin Korn Deutsche Nationalbibliothek Leipzig, Frankfurt am Main, Berlin : 1913 ff. / Angela Matthias, Stephan Jockel Karten / Dr. Silke Trojahn Notendrucke / Dr. Hartmut Schaefer
Die Vergangenheit ist der Stoff, aus dem moderne Staaten ihr Selbstverständnis modellieren. Dies gilt in besonderem Maße für Deutschland und Österreich, an deren Umgang mit der nationalsozialistischen Geschichte sich immer auch gesellschaftliche Tendenzen und politische Interessen der jeweiligen Gegenwart ablesen lassen. Doch Erinnerungen benötigen, wenn sie der Flüchtigkeit entgehen sollen, ein Speichermedium, und es war gerade die Literatur, die das kulturelle Gedächtnis an die Zeit des Nationalsozialismus von Anfang an entscheidend geprägt hat. Literarische Vergangenheitserzählungen erinnern und reflektieren, vor allem wenn sie um das Thema der Familie und um die Probleme zwischen verschiedenen Generationen kreisen, stets mit Bezug zur Gegenwart.
"Goethe meint, dass es mein bestes Werk sei", schreibt Schiller an Körner am 13. Mai 1801. Bezeugt sind zudem die, vor allem von der studentischen Jugend, begeistert und bejubelt aufgenommenen ersten Aufführungen 1801 in Leipzig. Heute dürfte die Jungfrau eher zu den weniger oft aufgeführten Dramen Schillers gehören. Schließlich handelt es sich auf einen ersten unbefragten Blick um sein befremdlichstes, um ein bizarres und mysteriöses Stück. Warum beschäftigt sich der Aufklärer und Klassiker mit einer mythisch-mystischen Hexe und Heiligen (denn sie ist beides in der Geschichte) in einer romantischen Tragödie? Von den Romantikern sind wir allerhand Spuk- und Gespenstergeschichten gewöhnt und Zauberbäume und sprechende Heiligenbilder überraschen uns nicht. Aber Schiller? Schiller ist doch, so verstehe ich ihn jedenfalls, ein politischer Dichter. Und da liegt auch schon die Antwort: eben deshalb.
Der Impurismus ist eine literarische Strömung, die durch Jahrtausende geht, ein geistreiches, planvolles Spiel zur Produktion von hermetischer Literatur über ein tabuisiertes Thema (Sex). Zu dieser "littérature impure" gehört ein Geheimnis aus dem Urwissen der ältesten Kulturen, aus einer Zeit, in der Philosophie, Theologie und Kosmologie noch eins waren. Das alte Wissen wurde in den Bereichen konserviert, die bis heute von der konventionellen Wissenschaft als "esoterisch" ausgegrenzt werden (Astrologie, Kabbala, Tarot). Viele Autoren aber verschlüsseln ihre Texte mit der alten Lehre und verstecken sie hinter einer religiösen, spielerisch-humoristischen oder sozialkritisch engagierten Maske. Deshalb bleiben viele Texte trotz Interpretation hermetisch, besonders solche in der "Weltsprache der modernen Poesie" (Enzensberger). Eine neue Methode der literarischen Analyse (mit 57 Varianten der planvollen Verfremdung von Wörtern) kann die impuristische Literatur dekodieren. Dazu gehört als Raumordnung das alte "Weltbild der Windmühle". Dieses Literaturspiel wird als sublime Kulturtätigkeit aufgedeckt. Die Einzelseiten dieser Homepage können nur einige Einblicke in schwierige Zusammenhänge geben, die im langsamen Vortrag des Buches leichter zu verstehen sind. Auf beiden Wegen muß man sich Zeit nehmen und am besten einen philosophischen Wissenshunger mitbringen.
Das NANOG2-Gen ist ein Genduplikat des nur in embryonalen Stammzellen exprimierten Stammzellfaktors NANOG1, der eine Schlüsselrolle bei der Pluripotenz und der Selbsterneuerung der Stammzellen und möglicherweise der Krebsstammzellen hat. Zur Analyse, ob NANOG2 die beschriebenen Funktionen von NANOG1 in Gewebestammzellen und Krebsstammzellen übernimmt und ursächlich für die Leukämieentstehung verantwortlich ist, wurden embryonale Zellen und primäre Leukämiezellen auf NANOG2-Expression durch RT-PCR-Experimente, Western Blot Analysen und ChIP Assays untersucht. Dabei konnte eine Methode zur Unterscheidung der NANOG1 und NANOG2-Transkripte etabliert, neue Genstrukturen dieser Gene charakterisiert und NANOG2-Transkripte in hämatopoetischen Stammzellen und in allen primären Leukämiezellen detektiert werden. Außerdem konnte mit Hilfe von Genexpressionsanalysen eine äquivalente Funktion von NANOG2 zu NANOG1 festgestellt werden.
Asthma bronchiale ist eine obstruktive Lungenerkrankung, die mit einer Hyperreagibilität der Atemwege verbunden ist, ausgelöst durch eine Vielzahl von Stimuli. Es stellt die häufigste chronische Erkrankung im Kindesalter dar, ist jedoch bei Säuglingen und Kleinkindern nur schwer zu diagnostizieren. In diesem Alter stellen sehr häufig rezidivierende, teilweise durch (Virus-) Infekte ausgelöste obstruktive Bronchitiden die ersten Symptome eines Asthma bronchiale dar. In der vorliegenden Arbeit wurde an einem Patientenkollektiv von 172 Säuglingen und Kleinkindern (m:w = 115:57; Alter in Monaten = 13,1+/-11) mittels Bodyplethysmographie und Metacholin-Provokation untersucht, wie häufig einer rezidivierend obstruktiven Symptomatik eine bronchiale Hyperreagibilität (BHR) zugrunde liegt, und ob Kinder mit Risikofaktoren für ein Asthma bronchiale Unterschiede in der Lungenfunktion oder in der Reaktion auf eine Metacholin-Provokation zeigen im Vergleich zu Kindern ohne vorbestehende Risikofaktoren. Als Risikofaktoren galten Atopie, Allergie (erhöhte eosinophile Leukozyten, erhöhte IgE-Werte, positiver RAST) sowie eine Passivrauch-Exposition durch Tabakrauch der Eltern, die anhand eines Fragebogens ermittelt wurden. Insgesamt reagierten 26 der 108 Kinder mit RAST (24,1%) leicht- bis hochgradig, aber nur 14 der 108 Kinder (13,0%) mittel- bis hochgradig hyperreagibel, wobei ein Anstieg des Atemwegswiderstandes von mindestens 80% des Ausgangswertes, ein Abfall der Sauerstoffsättigung unter 95% sO2 oder eine klinische Symptomatik in Form von Husten und / oder Giemen, bzw. die Erfüllung mehrerer Kriterien als positive Reaktion gewertet wurde, gemäß den PD20-Leitlinien abhängig von der verabreichten Metacholin-Dosis. Hierbei zeigten Kinder mit atopischer Dermatitis tendenziell häufiger eine mittel- bis hochgradige BHR als das Vergleichskollektiv (mittel- bis hochgradige BHR: Kinder ohne Risikofaktoren= 14,1%; Kinder mit Atopie= 20,8%). Weitere Zusammenhänge zwischen Risikofaktoren für ein Asthma bronchiale und eine BHR konnten nicht festgestellt werden. Auch fand sich zwischen Tabakrauch-Exposition (exponierte Kinder: n=36; nicht exponierte Kinder: n=102) und der BHR keine Beziehung. Unsere Untersuchungen belegen, dass eine mittel- bis hochgradige Hyperreagibilität im Sinne eines Asthmasyndroms nur bei einem geringen Anteil (13,0%) der Kinder mit obstruktiven Bronchitiden nachweisbar ist. Entsprechend kritisch sollte der Einsatz von inhalativen Steroiden bei Kindern mit obstruktiven Zeichen gestellt werden.
In jüngster Zeit werden vom humanen Immundefizienzvirus-1-abgeleitete lentivirale Vektoren auch in der Gentherapie eingesetzt. Obwohl diese Vektoren nicht-mitotische Zellen transduzieren können, sind sie für einen Gentransfer in primäre ruhende Zellen oft nicht geeignet. In der Abteilung „Medizinische Biotechnologie“ des Paul-Ehrlich-Insituts wurde ein vom simianen Immundefizienzvirus SIVsmmPBj-abgeleiteter lentiviraler Vektor entwickelt, welcher im Gegensatz zu HIV-1-abgeleiteten Vektoren effizient in der G0-Phase des Zellzyklus arretierte humane Fibroblasten und humane primäre Monozyten transduzieren kann (Mühlebach et al., 2005). Im dieser Arbeit wurde das Potenzial dieses neuen Vektors für mögliche Anwendungen in der Gentherapie untersucht, indem seine Transduktionsfähigkeit für weitere primäre Zellen bestimmt wurde. Dabei waren humane hämatopoetische Stammzellen von besonderem Interesse, da sie die Vorläuferzellen aller Zellen des Blutes sind und die Eigenschaft zur Selbsterneuerung besitzen. Die Effizienz des Gentransfers in unstimulierten Stammzellen mit dem SIVsmmPBj-Vektor war jedoch nicht höher als mit anderen lentiviralen Vektoren. Interessanterweise konnte aber ein Einfluss der lentiviralen Vektoren auf das in vitro-Differenzierungspotenzial der transduzierten Stammzellen in die verschiedenen Vorläuferzellen beobachtet werden: Nach Transduktion mit dem SIVsmmPBj- und einem HIV-2-abgeleiteten Vektor differenzierten die Stammzellen bevorzugt in granulozytäre Vorläuferzellen, während die Transduktion mit einem HIV-1-abgeleiteten Vektor die Anzahl aller Vorläuferzellen deutlich reduzierte und insbesonders die Differenzierung in Makrophagenvorläuferzellen verminderte. Zur Untersuchung ihres Differenzierungs-potenzials in vivo wurden transduzierte hämatopoetische Stammzellen zur Repopulierung des Knochenmarks von NOD/SCID-Mäusen eingesetzt. Hierbei wurde jedoch kein Einfluss der verschiedenen lentiviralen Vektoren auf die Differenzierung der Stammzellen beobachtet. Allerdings konnte nur in einem sehr geringen Anteil der transplantierten Zellen eine Expression des übertragenen Gens nachgewiesen werden, so dass nicht ausgeschlossen werden kann, dass die transduzierten Zellen die Fähigkeit zur Repopulierung verloren hatten. Insgesamt ist jedoch zu sagen, dass entgegen der Erwartungen der neue Vektor keinen Vorteil gegenüber HIV-1-Vektoren zur Transduktion von hämatopoetischen Stammzellen aufweist. Weiter wurde die Transduktionsfähigkeit des SIVsmmPBj-Vekors für humanen B-Lymphozyten, Makrophagen und dendritische Zellen untersucht. Auf ruhenden B-Lymphozyten besaß der SIVsmmPBj-Vektor keinen Transduktionsvorteil gegenüber einem HIV-1-abgeleiteten Vektor, während Makrophagen und dendritische Zellen mit signifikant höherer Effizienz transduziert werden konnten. Die hohe Transduktionseffizienz des SIVsmmPBj-Vektors für Monozyten und dendritische Zellen eröffnet die Möglichkeit einer Anwendung in der Immuntherapie, da dendritische Zellen die professionellsten und effektivsten Antigen-präsentierenden Zellen sind. Daher wurde die generelle Eignung des SIVsmmPBj-Vektors für immuntherapeutische Anwendungen untersucht. Ein Tumor-assoziiertes Antigen (Mart-1) wurde in Monozyten übertragen und die transduzierten Zellen zu reifen dendritischen Zellen maturiert. Diese Zellen besaßen die Fähigkeit, Antigen-spezifische zytotoxische T-Zellen zu generieren, deren Funktion durch Sekretion von Zytokinen, in Einzelfällen auch durch spezifische Lyse von Mart-exprimierenden Tumorzellen nachgewiesen wurde. Weiterhin wurde gezeigt, dass nach Transduktion von Monozyten und deren Differenzierung zu Makrophagen auch diese prinzipiell in der Lage sind, Antigen-spezifische zytotoxische T-Zellen zu generieren. Obwohl hier keine vergleichenden Untersuchungen zur Effizienz des T-Zell-Primings durchgeführt werden konnten, ist die prinzipielle Eignung des SIVsmmPBj-abgeleiteten Vektors für eine Immuntherapie damit nachgewiesen. Schließlich wurde untersucht, ob die Maus oder nicht-menschliche Primaten als Tiermodelle für eine mögliche Weiterentwicklung des Vektors in Frage kommen. Murine Monozyten konnten jedoch nicht effizient transduziert werden. Hingegen erwies sich der SIVsmmPBj-Vektor als gut geeignet zur Transduktion von simianen Monozyten, so dass ein Affenmodell für Anwendungen des SIVsmmPBj-Vektors, wie beispielsweise zur Tumor-Immuntherapie oder für Vakzinierungsstudien, in Frage kommt.
Die vorliegende Arbeit untersucht ausgewählte Eigenschaften von Preferential Attachment-Graphen. Darunter verstehen wir eine Klasse komplexer zufälliger Graphen, die mit einer vorgegebenen Konfiguration gestartet werden und anschließend mit jedem Zeitschritt um eine Ecke und m Kanten wachsen. Die Wachstumsregeln sind so gestaltet, dass eine neue Ecke ihre Kanten bevorzugt an Ecken sendet, die bereits mit vielen anderen Ecken verbunden sind, woraus sich die Bezeichnung Preferential Attachment (PA) ableitet. Die Arbeit stellt zunächst heuristisch die Eigenschaft der Skalenfreiheit von PA-Modellen vor und bespricht anschließend einen Beweis zu dieser These. Weiter betrachten wir den Durchmesser von PA-Graphen und untersuchen das Verhalten bei Anwachsen des Graphen. Wir erkennen, dass der Durchmesser bei wachsendem Graphen deutlich langsamer wächst, was wir als Small World-Phänomen bezeichnen. Die zentralen Aussagen und Beweise orientieren sich an den Arbeiten von Remco van der Hofstad, der die bekannten PA-Modelle um einen Parameter erweitert hat. Damit ist es möglich, sowohl logarithmische als auch doppelt-logarithmische Schranken für den Durchmesser zu erhalten.
Die Fluoreszenz der organischen Verbindung ''Pigment Yellow 101'' wurde mittels zeitaufgelöster Anreg-Abtast-Spektroskopie im sichtbaren Spektralbereich untersucht. P.Y. 101 und ein Derivat mit zusätzlichen Methylgruppen an den Azin-Kohlenstoffatomen, wurden mit zwei Derivaten verglichen, die keine Hydroxygruppen tragen und nicht fluoreszieren. Es konnte gezeigt werden, dass die Fluoreszenz bei diesen Verbindungen eine intrinsische Eigenschaft ist, die von der Reihenfolge der angeregten Zustände bestimmt wird. Bei Derivaten mit Hydroxygruppe entspricht der niedrigste angeregte Zustand einem pp*-Übergang, welcher hauptsächlich durch Fluoreszenz zurück in den Grundzustand gelangt. Bei den Verbindungen ohne Hydroxygruppe fehlt die stabilisierende Wasserstoffbrücke, die zur Absenkung des entsprechenden Zustands führt, so dass bei diesen Derivaten der unterste angeregte Zustand einem np*-Übergang entspricht, der optisch verboten ist und somit nicht direkt populiert wird. Bei der Anregung wird ein höher angeregter Zustand bevölkert, der in den niedrigsten angeregten Zustand relaxiert, welcher über eine konische Durchschneidung schnell und strahlungsfrei erreicht werden kann. Der niedrigste angeregte Zustand schneidet seinerseits den Grundzustand, so dass auch die Repopulierung des Ausgangszustands schnell, effizient und strahlungslos abläuft. Eine ganz andere Art der Photochemie wird bei Azobenzol (AB) und AB-Derivaten beobachtet. Durch Isomerisierung um die N-N-Doppelbindung wird ein Photoprodukt gebildet, das cis-Isomer. Die Quantenausbeute der Isomerisierung ist dabei abhängig davon, welcher elektronische Übergang angeregt wurde. Substituenten am AB üben unterschiedlichen Einfluss auf die elektronischen Eigenschaften aus: Elektronegative Gruppen in meta-Position zur Diazobrücke verändern die Lage der Absorptionsbanden kaum, ebensowenig die Rate der thermischen Rückisomerisierung und auch die Dynamik nach Photoanregung zeigt keine signifikanten Unterschiede in Abhängigkeit vom Substituenten und kann in Analogie an unsubstituiertes AB interpretiert werden. Nach Anregung des np*-Übergangs zerfällt der angeregte Zustand biexponentiell. Die Anregung des pp*-Übergangs, dem optisch erlaubten Übergang, führt zur Population des zweiten angeregten Zustands. Entlang einer konischen Durchschneidung wird schnell und effizient der erste angeregte Zustand populiert. Dieser Prozess zeigt sich bei den zeitaufgelösten Messungen in einer schnellen Zerfallszeit, die nur wenige hundert Femtosekunden beträgt. Die nun folgenden Prozesse finden im ersten angeregten Zustand statt und sind vergleichbar mit den Prozessen nach np*-Anregung. Der Hauptunterschied zwischen den beiden Dynamiken im S1-Zustand ist die Ausgangsgeometrie, mit der die Moleküle diesen Zustand populieren (Franck-Condon-Bereich bei direkter Anregung, bzw. eine große Bandbreite an Geometrien nach dem S2-S1-Übergang), sowie die Schwingungsenergie die das System jeweils besitzt. Auch nach ursprünglicher S2-Anregung können zwei Zerfallszeiten dem ersten angeregten Zustand zugeordnet werden, die analog der direkten Population als Geometrieänderung in Richtung des Potentialminimums und Isomerisierung bzw. Rückkehr in den Grundzustand interpretiert werden und in der Größenordnung von einer bzw. fünf Pikosekunden liegen. Die Modifizierung von Peptiden mit Azobenzol stellt einen Weg dar, zeitlich synchronisiert, eine Störung in der Struktur zu induzieren. Dieses Konzept wurde bereits erfolgreich zur Untersuchung der Faltung zyklischer Peptide eingesetzt. Modifizierte Kollagenstränge sind eine Erweiterung dieses Prinzips, da sie eine Möglichkeit darstellen, die Tertiärstruktur eines Peptids zu adressieren. Für das vorliegende Azokollagen konnte gezeigt werden, dass die gewählte Aminosäuresequenz auch nach Anbringen der Azobenzolklammer zu gefaltetem Kollagen führt, welches thermodynamisch stabil ist. Der Schmelzpunkt der Tripelhelix liegt unter den gewählten Bedingungen bei 55°C. Die Isomerisierung des Azobenzols induziert eine Störung der Tertiärstruktur, die zur teilweisen Entfaltung der Tripelhelix führt, was ein reversibler Prozess ist. Eine vollständige Entfaltung findet erst bei Temperaturen oberhalb des Schmelzpunkts statt. Zeitaufgelöste Messungen im sichtbaren Spektralbereich zeigten, dass die Schalterdynamik durch Anbringung an das Peptid nicht signifikant im Vergleich zum reinen AB-Schalter verändert wird.
Ausgangspunkt dieser Dissertation ist die Frage: „Was ist fundamentaler als die Raum-Zeit?“ Nach Immanuel Kant sind aber Raum & Zeit als reine Formen der sinnlichen Anschauung „a priori“ aller Erfahrung und allen Denkens und konstituieren somit die „Bedingungen, unter denen Erfahrung erst möglich ist“. Im Jahre 1941 hat Konrad Lorenz diese Apriori biologisch interpretiert und damit das Konzept einer Evolutionären Erkenntnislehre formuliert. Deren Hauptthese lautet: „Unser Erkenntnis-Apparat ist ein Ergebnis der Evolution. Die Subjektiven Erkenntnisstrukturen passen auf die Welt, weil sie sich im Laufe der Evolution in Anpassung an eben diese reale Welt herausgebildet haben. Sie stimmen mit den realen Strukturen (teilweise) überein, weil nur eine solche Übereinstimmung das Überleben ermöglichte.“ Wendet man dies auf die Erfahrung von Raum & Zeit an, so gelangt man zur Kognitionswissenschaft von Raum & Zeit. Das Ergebnis der Analyse der Kognition von Raum & Zeit lässt sich wie folgt zusammenfassen. Im Kognitiven System des Menschen gibt es mehrere Informationsrepräsentationssysteme. Ein Sprachlichlogisches Repräsentationssystem, ein Nonverbales Repräsentationssystem zur Speicherung von Multimodalen Spatiotemporalen Informationen und ein Internes Repräsentationssystem zur Speicherung von Subjektiven Informationen über interne Körperzustände. Das Multimodal-Spatiotemporale Repräsentationssystem lässt sich dann weiter in Modalitätsspezifische Repräsentationssysteme für die einzelnen Sinnesmodalitäten und ein Amodales Repräsentationssystem für Spatiotemporale Information untergliedern. Letzteres ist weiter in Amodale Repräsentationssysteme für Reinräumliche Informationen, Spatiotemporale Informationen & Reinzeitliche Informationen untergliedert. Mit dem Reintemporalen Repräsentationssystem hat dieses Amodale Repräsentationssystem auch Anteil am Internen Körperrepräsentationssystem. Für die Kognition der Zahlen kommt nur noch ein Zahlenrepräsentationssystem für die Zahlen 1-3 als eigenständiges Repräsentationssystem hinzu. Alle anderen Zahlenrepräsentationen benutzen das Räumliche oder das Sprachlichlogische Repräsentationssystem. Alle diese Repräsentationssysteme sind das Ergebnis von Phylogenetischen, Ontogenetische & Psychogenetischen Entwicklungsprozessen. Aus diesen Erkenntnissen wird anschließend untersucht, naturphilosophische Konsequenzen für die Raum-Zeit-Physik ergeben. Insbesondere geht es um die Frage von Gerhard Vollmer, die lautet: „Nach der Evolutionären Erkenntnistheorie sind die subjektiven Strukturen des Erkenntnis-Apparates für die Erkenntnis konstitutiv. Gilt dies für alle Stufen des Erkenntnis-Prozesses?“ Das Ergebnis dieser Analyse ist, dass das Visuospatiotemporale Informationsrepräsentationssystem die Kognitive Basis der Physikalischen Theorien mit Klassischem Materiekonzept bildet, mit dessen Hilfe das Visuell-Nonverbale Sensomotorische System diese Theorien mit Hilfe von Kognitionsprozessen aus Interaktionen mit der Physikalischen Außenwelt konstruiert hat. Darüber hinaus beruhen diese Theorien auch auf dem Sprachlichlogischen Informationsrepräsentations-System als Kognitiver Basis und sind das Produkt von Kognitiven Math. Basisfähigkeiten, mit deren Hilfe sie ebenfalls aus Interaktionen mit der Physikalischen Außenwelt abgeleitet wurden. Dabei dominiert das Visuospatiotemporale Informationsrepräsentationssystem in der Kognitiven Basis gegenüber dem Sprachlichlogischen Informationsrepräsentationssystem eindeutig! Auch die Quantenmechanik hat diese beiden Informationsrepräsentationssysteme als Kognitive Basis. Allerdings dominiert hier das Sprachlichlogische Informationsrepräsentationssystem gegenüber dem Visuospatiotemporalen Informationsrepräsentationssystem! Da das Sprachlichlogische Informationsrepräsentationssystem aber ein Symbolisches Informationsrepräsentationssystem ist, bedarf es zu seiner Funktionsfähigkeit der Abbildung seiner Symbole auf Informationsstrukturen des Multimodalen Spatiotemporalen Informationsrepräsentationssystems, damit die mit seiner Hilfe repräsentierten Sprachlichlogischen Informationen überhaupt Teil des Informationellen Modells der Außenwelt des Kognitiven Systems sein können. Damit lässt sich die oben gestellte Frage wie folgt beantworten: Ja, diese Kognitiven Strukturen sind nicht nur für die Ebenen der Wahrnehmungs- & Erfahrungserkenntnis konstitutiv, sondern für alle Stufen des Erkenntnisprozesses. Das heißt: „Auch die Wissenschaftliche Erkenntnis ist biologisch/genetisch determiniert!“
Ich werde allerdings noch zur Diskussionskultur in den USA gegen Ende meines Vortrages zu sprechen kommen. Heute möchte ich über meine aktuelle Studie zum Münzhandel in Nordamerika referieren. Obwohl ich mein Hauptaugenmerk auf die Situation in den USA lenke, sind selbstverständlich viele Aspekte auf Europa übertragbar. Zuerst möchte ich den Handel mit Neufunden darlegen. Es ist wichtig darauf hinzuweisen, dass sich viele Händler und Sammler, besonders in den Vereinigten Staaten, darauf berufen, dass der Handel mit antiken Münzen in keinem Zusammenhang mit der Raubgräberei und dem Handel anderer antiker Objekte steht. Danach möchte ich den Umfang des Handels mit Neufunden besprechen und aufzeigen, wie Münzen aus Raubgrabungen über illegale Transaktionen und kriminelle Strukturen von der Ausgrabungsstätte über Schmuggler, Großhändler und spezialisierte Händler schließlich zu den Sammlern gelangen. Ich hoffe, wir stimmen alle dahingehend überein, dass die Probleme eines nicht-regulierten Handels sowohl für die Wissenschaft als auch für die Sammler verheerend sein können. Daher ist es im Interesse beider Seiten diesbezüglich zu kooperieren. Ich bin sehr zuversichtlich, dass das Verhältnis von Sammlern, Händlern und Archäologen in Deutschland ebenso wie im gesamten Europa größere Möglichkeiten für einen ehrlichen Dialoge und positive Änderungen zulassen als in den USA, worauf ich ebenfalls eingehen möchte. ...
Der Gesetzgeber hat bei der Entstehung des SoFFin auf bekannte Gesetzesmodelle zurück gegriffen. Sondervermögen sind grundsätzlich keine juristischen Personen und auch nicht rechtsfähig. Der SoFFin ist gleichwohl rechtlich selbstständig und damit im Sinne des öffentlichen Rechts „teilrechtsfähig“. Er hat keine eigenen Organe, vielmehr wird er von der FMSA verwaltet und vertreten. Die FMSA wurde als rechtliche unselbständige Anstalt des öffentlichen Rechts bei der Deutschen Bundesbank errichtet. Das daraus entstandene organisatorisch kaum einzuordnende Konstrukt lässt viele Fragen offen. Es verstößt nicht gegen Verfassungsrecht, solange die Unabhängigkeit der Bundesbank gewahrt bleibt. Wegen ihrer neu übernommenen Aufgabe aus § 8a FMStFG (Errichten von bundesrechtlichen Abwicklungsanstalten) wurde die FMSA nunmehr, im Juli 2009, in eine bundesunmittelbare, rechtsfähige Anstalt des öffentlichen Rechts im Geschäftsbereich des Bundesministeriums der Finanzen umgewandelt. Sie ist ein eigener Verwaltungsträger und kann bei der Abwicklung ihrer Geschäfte die Deutsche Bundesbank in Anspruch nehmen. Die FMSA unterliegt der Rechts- und Fachaufsicht des Bundesfinanzministeriums. Das Organ der FMSA ist der Leitungsausschuss. Als Verwaltungsorgan hat er die Anstalt nach außen und vor Gericht zu vertreten. Eine genaue Zuweisung weiterer Kompetenzen und Aufgaben ist im Gesetz nicht vorgesehen. Zumindest ist er für alle Entscheidungen zuständig, die nicht dem Bundesministerium der Finanzen oder dem Lenkungsausschuss zugewiesen sind. Der Lenkungsausschuss ist ein von der FMSA unabhängiger, interministerieller Ausschuss. Er ist zum einen eine der Kontrollinstanzen für die FMSA und zum anderen kommt ihm Entscheidungsbefugnis im Aufgabenbereich der FMSA zu. Wie das Verhältnis des Lenkungsausschusses zum Bundesministerium der Finanzen zu sehen ist, ist unklar. Die parlamentarische Aufsicht über Maßnahmen, die vor allem Schulden des Fonds betreffen, wird darüber hinaus vom „Gremium zum Finanzmarktstabilisierungsfonds“ sichergestellt. Haushaltsrechtlich wirft der Fonds einige Fragen auf. Allerdings ist seine Errichtung in Form eines Sondervermögens in der Gesamtbetrachtung verfassungsrechtlich nicht bedenklich. Auch unterliegt der SoFFin einer umfassenden Prüfung durch den Bundesrechnungshof. Im Hinblick auf die Vergabe von Stabilisierungshilfen an antragstellende Unternehmen kann die FMSA in zweierlei Formen handeln: Zum einen öffentlich-rechtlich und zum anderen privatrechtlich. Die FMSA kann sich allerdings nur ausnahmsweise privatrechtlicher Handlungsformen bedienen. Auch in diesem Fall darf sie nicht willkürlich handeln, sondern ist an die Grundsätze des Verwaltungsprivatrechts gebunden.
Azopeptide: Peptide mit eingebauten lichtgesteuerten Schaltern sind interessante Systeme, um konformationelle Dynamik in Peptiden zu untersuchen. In dieser Arbeit ist es gelungen einen solchen Schalter herzustellen und in ein von Robertson et al. entworfenes Modellsystem als Teil des Peptidrückgrats einzuführen. Es wurde somit die Synthese von Peptiden mit eingebauten lichtgesteuerten Schaltern fortgeführt und auf ein größeres System übertragen. Die zu erwartenden Probleme bei der Synthese eines Systems dieser Größe (30 Aminosäuren + Schalter) konnten durch Modifizierung der Standardsynthese für Peptide (Fmoc-Strategie) an der Festphase erreicht werden. Es war daher möglich, ausreichende Mengen des Peptids herzustellen sowie die freie SH-Gruppe des Peptids mit einer Schutzgruppe zu versehen, was dem Molekül zu weiterer Stabilität verhalf. Das Azopeptid wurde mit UV/vis- und Ultrakurzzeit-Spektroskopie, und besonders im Vergleich mit dem Schalter AMPB alleine, charakterisiert. Hierbei wurden folgende Erkenntnisse offen gelegt: - Das Azopeptid in Wasser verhält sich bei Belichtung (367 nm) sehr ähnlich dem AMPB (7) in DMSO (isosbestischer Punkt bei 288 nm) - Die thermische Rückreaktion lässt sich bei 330 nm biexponentiell fitten, bei 260 nm nicht, was Rückschlüsse auf mangelnde Stabilität des Azopeptids nach Belichtung zulässt (freie SH-Gruppe). - Der Abfall des angeregten Zustandes des Azopeptids folgt multiexponentiellen Kinetiken auf Zeitskalen zwischen einigen hundert fs bis zu wenigen ps. - Der Schalter AMPB (7) in DMSO verhält sich bei Belichtung (367 nm) sehr ähnlich dem beidseitig entschütztem Schalter (8) in Wasser. - Es sehr ähnliche Kinetiken für AMPB (7) in DMSO und das Azopeptid in Wasser über den gesamten spektralen Bereich werden gefunden; Absorptionsaufbau erfolgt innerhalb der Zeitauflösung des Experiments, Unterschied um einen Faktor 2 in der Zerfallsdynamik, die für das Azopeptid langsamer ist. Parvulustat: Parvulustat ist wie Tendamistat ein alpha-Amylase-Inhibitor; die Struktur von Tendamistat ist bereits sehr gut sowohl durch NMR als auch durch Röntgenkristallographie untersucht ist. Mit Parvulustat teilt Tendamistat nur 29,6 % Sequenzidentität bei ähnlicher Länge und gleicher Funktion der beiden Proteine. Es war daher von großem Interesse, die Struktur von Parvulustat aufzuklären um Ähnlichkeiten und Unterschiede der beiden Proteine diskutieren zu können. In dieser Arbeit ist es gelungen mit Hilfe der hochauflösenden, heteronuklearen 3D NMR-Spektroskopie in Lösung und iterativen Rechungsmethoden die Struktur des Proteins Parvulustat, anhand von 15N- und 13C,15N-markierten Proben, in sehr guter Qualität aufzuklären. Weiterhin ist es gelungen, dynamische Eigenschaften des Proteins durch Relaxationsdaten darzustellen. Basierend auf diesen Daten war es möglich die beiden Proteine Parvulustat und Tendamistat umfassend miteinander zu vergleichen und Schlüsse bezüglich ihres Bindungsmechanismus zu ziehen. Insgesamt ist zwischen beiden Proteinen eine große Ähnlichkeit zu verzeichnen, aber es wurden auch einige Unterschiede festgestellt: beide Proteine besitzen zwar die gleiche beta-Faltblatt-Struktur, jedoch sind bei Parvulustat die einzelnen Stränge etwas kürzer ausgebildet. Weiterhin hat in Parvulustat ein Strang eine andere Krümmung, weil ein Prolin anstelle eines Leucins in Tendamistat sitzt und durch seine einzigartige Form die Struktur in dieser Region ändert. Bezug nehmend auf die Ladungsverteilung beider Proteine ist festzustellen, dass beide durch ein hydrophobes Herzstück stabilisiert werden und sich insgesamt sehr ähnlich sind, bis auf die Position R44 in Parvulustat bzw. Y46 in Tendamistat, was in Parvulustat eine positive Ladung an der Oberfläche generiert. Generell ist noch zu sagen, dass man beim Interpretieren der Daten in Bezug auf Tendamistat vorsichtig sein muss, da es durchaus Unterschiede in der Datenakquise gibt: im Gegensatz zu Tendamistat dessen Struktur anhand von homonuklearen 2D NMR-Techniken aufgeklärt wurde, waren für Parvulustat bereits 3D Pulssequenzen verfügbar, NMR-Spektrometer mit höheren Feldern, weiterentwickelte Rechenprogramme, so dass u. a. auch die Relaxationsdaten einflussnehmend in die Strukturrechnung mit eingebaut werden konnten.
Die Identifizierung neuartiger Verbindungsklassen für ein pharmakologisches Zielsystem ist eine fordernde Aufgabe für die frühe präklinische Forschung, insbesondere wenn bereits vorherige umfangreiche Studien durchgeführt und viele Leitstrukturserien gefunden wurden. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass Scaffold Hopping durch Methoden des Virtual Screenings auch für Systeme möglich ist, für die bereits eine Vielzahl von Referenzsubstanzen beschrieben ist und somit wenig freier chemischer Raum für Innovation zur Verfügung steht. Als Beispielsystem wurde die GlycinB-Bindungsstelle der NR1-Untereinheit des NMDA-Rezeptors betrachtet. Verschiedene zwei- und dreidimensionale Techniken des Virtual Screenings wurden einer umfangreichen retrospektiven Validierung unterworfen. Zur Durchführung der prospektiven Virtual-Screening-Studie wurde eine automatisierte in silico Plattform entwickelt, die 8,9 Millionen käufliche Substanzen aus 46 Substanzkatalogen von 33 verschiedenen Anbietern sammelte, um etwa 5 Millionen unterschiedliche Moleküle in zweidimensionaler Darstellung aufzuarbeiten. Diese Menge an Substanzen stellt den größten Teil der zurzeit kommerziell verfügbaren chemischen Verbindungen, also den „verfügbaren chemischen Raum“ dar. Anhand der retrospektiv validierten Virtual Screening Techniken konnten in einer prospektiven Suche 21 GlycinB-Antagonisten mit neuartigen, d.h. für GlycinB noch unbeschriebenen Scaffolds gefunden werden. Ausgehend von drei dieser Virtual Screening Hits wurden 53 weitere Verbindungen mit insgesamt fünf unterschiedlichen neuartigen Scaffolds und einem gemeinsamen Azo-Motiv identifiziert. Die Struktur-Wirkungsbeziehungen dieser fünf chemischen Serien wurden charakterisiert. Das Ergebnis dieser Arbeit zeigt eindeutig, dass es lohnend ist, alle vorhandenen Methoden auszuschöpfen, da sich die validierten Methoden komplementär zueinander verhielten und kein Virtual Screening Hit von mehr als einer Technik gefunden wurde. Die Flexibilität von Proteinen als Antwort auf die Bindung unterschiedlicher Liganden stellt ein bislang ungelöstes chemieinformatisches Problem dar, welches auch grundlegende pharmakologische Bedeutung hat. So verursachen z.B. bei NMDA/GlycinB agonistische Liganden eine Konformationsänderung des Rezeptors. Diese ruft dann eine direkte funktionale Antwort in Form der Öffnung des Ionenkanals hervor. Auch der Bindungsmodus der Antagonisten von GlycinB ist trotz Vorhandenseins von zwei Kristallstrukturen und mehreren Hundert zum Teil hochaffiner Referenzstrukturen zum großen Teil ungeklärt. Im zweiten Teil dieser Arbeit wurde ein auf Moleküldynamiksimulationen basierendes Verfahren entwickelt, welches flexible Aminosäurereste im Rezeptor und damit induzierbare Bewegungen des Proteinrückgrates bestimmt. Die so identifizierten Reste wurden dann in einem erweiterten Verfahren des Induced-Fit-Dockings als explizit flexibel betrachtet. Hierdurch war die Berechnung verschiedener Bindungsmodi von Antagonisten möglich, die aufgrund ihrer Form und Größe nicht in die verfügbaren Kristallstrukturen von GlycinB passten. Diese benötigten somit einen Induced-Fit-Effekt des Rezeptors, um eine Bindung einzugehen. Für die im ersten Teil dieser Arbeit identifizierten Azo-Liganden wurde auf Basis dieser Methode ein gemeinsamer Bindungsmodus vorgeschlagen. Ebenso konnte anhand der Methodik eine Aussage über die funktionale Auswirkung der Proteinflexibilität beim Übergang vom antagonistischen zum agonistischen Rezeptorzustand von GlycinB getroffen werden. Ein großes Problem aktueller Dockingverfahren ist die mangelnde Verfügbarkeit von Scoringfunktionen, welche die tatsächliche biologische Bindungsaffinität eines Liganden berechnen. Hier wurde ein Verfahren für das Zielsystem GlycinB gezeigt, welches aufgrund der Berechnung des thermodynamischen Entropie- und Enthalpiegewinns durch Verdrängung von hydrophob eingeschlossenen Wasser aus der Bindungsstelle durch den Liganden eine Aussage über dessen zu erwartende Bindungsaffinität trifft. Dieses neuartige Scoringsystem wurde auf die im Virtual Screening identifizierten Serie von Azo-Liganden angewandt und verfügte über eine im Vergleich zu klassischen Scoringfunktionen des Molecular Dockings verbesserte Vorhersagekraft der biologischen Bindungsaffinität.
Im Rahmen dieser Arbeit wurden die 5´- und 3´-Enden 23 ausgewählter Transkripte des halophilen Archaeons Halobacterium salinarum bestimmt. Die Daten wurden dazu verwendet, die Längen der untranslatierten Bereiche zu ermitteln, Konsensussequenzen für die Transkriptionsinitiation und -termination abzuleiten und die Rolle haloarchaealer UTRs bei der Translationsinitiation und -regulation zu untersuchen. Der experimentelle Ansatz wurde mit einer bioinformatischen Analyse des Genoms von H. salinarum vervollständigt. Dabei konnten die Konsensussequenzen der basalen Promotorelemente genauer definiert werden und ein neues Promotorelement konnte entdeckt werden. Weiterhin wurde ein Konsensusmotiv gefunden, welches wahrscheinlich für die Termination der Transkription wichtig ist. Alle 23 analysierten Transkripte hatten eine 3´-UTR mit einer durchschnittlichen Länge von 48 Nukleotiden und ihre 3´-Enden waren nicht posttranskriptionell modifiziert. Die experimentellen Ergebnisse und bioinformatischen Daten ergaben, dass die Mehrheit der haloarchaealen Transkripte keine 5´-UTR besitzt. Die meisten Transkripte mit 5´-UTRs enthielten unerwarteterweise keine Shine-Dalgarno (SD)-Sequenz. Die Analyse des H. salinarum Genoms machte deutlich, dass weniger als 10% aller Gene eine SD Sequenz vorrausgeht und dass sogar bei Genen, die distal im Operon liegen, meistens keine SD-Sequenz zu finden ist. Weiterhin wurde der Einfluss einer ausgewählten 5´-UTR ohne SD-Sequenz und einer 3´-UTR auf die Transkriptstabilität und die Translationseffizienz untersucht. Das Transkript mit 5´ UTR ohne SD-Sequenz wurde in H. salinarum effizient translatiert. In einer Studie an H. volcanii konnte das Gleiche für verschiedene 5´ UTRs ohne SD-Sequenz in Verbindung mit einem Reportergen gezeigt werden (Brenneis et al., 2007). An diesen Transkripten kann die Translation also nicht über den „bakteriellen“ Mechansimus durch Basenpaarung mit dem 3´-Ende der 16S rRNA initiiert werden. Im weiteren Verlauf der Arbeit wurde untersucht, ob es sich bei dem Mechanismus der Translationsinitiation an Transkripten mit 5´-UTR ohne SD-Sequenz um einen Scanning-Mechanismus wie bei Eukaryonten oder um einen neuen Mechanismus handelt. Für die Experimente wurde das zuvor erwähnte Reportergensystem aus H. volcanii verwendet. Neben AUG wurden GUG und UUG effizient als Startkodons an einem Transkript mit 5´-UTR genutzt, wohingegen AUG das einzige funktionierende Startkodon bei einem Transkript ohne 5´-UTR war. Verschiedene Deletionsversionen der 20 Nukleotide langen 5´-UTR wurden im Gegensatz zur kompletten 5´-UTR nur sehr ineffizient translatiert. Das Einfügen zusätzlicher AUGs stromaufwärts des natürlichen Startkodons hatte keinen Einfluss auf die Translationseffizienz am internen AUG. Ein zusätzliches AUG am 5´-Ende im gleichen Leseraster des natürlichen AUGs führte zur gleichzeitigen Nutzung beider Startkodons auf derselben mRNA. Eine stabile Haarnadelstruktur am 5´-Ende inhibierte die Translation nur am ersten AUG und hatte keinen Einfluss auf die Translationseffizienz am internen AUG. Zusammenfassend konnte durch die erhaltenen Ergebnisse ausgeschlossen werden, dass der Mechanismus der Translationsinitiation an Transkripten mit 5´-UTR ohne SD-Sequenz ein Scanning-Mechansimus wie bei Eukaryonten ist. Neben der Translationsinitiation an Transkripten ohne 5´-UTR und an Transkripten mit SD-Sequenz existiert also noch ein dritter, bis jetzt unbekannter Mechansimus zur Translationsinitiation in Haloarchaea. In initialen Versuchen zur genaueren Charakterisierung der drei verschiedenen Translationsinitiationsmechanismen, wurden Konstrukte hergestellt, bei denen alle drei verschiedenen Startkodons auf einer mRNA vorhanden sind. Es wurden erste Hinweise darauf gefunden, dass Stressbedingungen einen Einfluss auf die unterschiedlichen Initiationsmechansimen haben. Anders als erwartet führte die Mutation einer natürlichen SD-Sequenz nicht zu einer verminderten Translationseffizienz am entsprechenden Startkodon. Die Bestimmung des 5´-Endes eines Transkripts mit in silico vorhergesagter SD-Sequenz offenbarte, dass das Transkript keine 5´-UTR und somit auch keine SD-Sequenz besaß. Beide Ergebnisse machen deutlich, dass SD-Sequenzen eine noch viel geringere Rolle bei der haloarchaealen Translationsinitiation spielen, als anhand der Sequenz und UTR Analysen angenommen werden konnte.
Die drei Bereiche, die hier verglichen werden sollen, entsprechen in etwa der überkommenen Trias von Literatur, Musik und bildender Kunst, einer Gliederung, die im Medienzeitalters mit Videos, CDs, Installationen oder Happenings eigentlich obsolet ist. Allerdings geht es hier nur um die Eigenart der Zeichensysteme, auf denen die verschiedenen Bereiche beruhen, nicht um die Werke, die dadurch möglich werden, obgleich natürlich auch die Kunstwerke im emphatischen Sinn, die bedeutenden und die banalen, die großen und die misslungenen Gestaltungen nur möglich und verstehbar sind aufgrund der Zeichen, auf denen sie beruhen.
Mit dem Ende der unmittelbaren Zeitzeugengeneration rückt besonders für die regionalen und lokalen Forschungen zur Shoa und zur Herrschaft des Nationalsozialismus insgesamt eine bisher eher vernachlässigte Quellengattung in den Blickpunkt: die Berichte und Erinnerungen der so genannten „zweiten Generation der Überlebenden“. Die bisher erschienene Literatur konzentrierte sich weitgehend auf die therapeutische Bearbeitung von deren Traumata. Die Berichte derer, die als kleine Kinder überlebten, und der Nachgeborenen als historische Quellen blieben dagegen nahezu unerschlossen. Es ist dies selbstverständlich auch den besonderen Schwierigkeiten dieser Erinnerungen und Aussagen geschuldet, die oft eine Widerspiegelung des Schweigens sind. Weniger das Ausgesprochene, sondern das Ungesagte und Unsagbare prägt das Selbstverständnis dieser Generation. Fragmente dieser Geschichte wirken brüchig bis in die Gegenwart.
Der Artikel beschäftigt sich mit der gegenwärtigen „Renaissance“ des Chassidismus in den USA. Am Beispiel der Chicagoer Synagogengemeinschaft Friends of Refugees of Eastern Europe wird untersucht, welche Rolle dabei russisch-jüdische Migranten spielen, die zum Glauben “zurückkehren”. Inwiefern tragen die baalai teshuva zu einer Modernisierung des tradierten Normen- und insbesondere Sozialgefüges der chassidischen Gemeinschaft bei. Dies ist die zentrale Frage, der mittels ethnografischer Untersuchungsmethoden nachgegangen wird.
Hintergrund: Die Notwendigkeit der Etablierung der Anwendung von Evidenzbasierter Medizin (EbM) in den klinischen Alltag sowie die Sicherung der europaweiten Qualifikation in EbM ist seit geraumer Zeit vielfältig diskutiert worden. Gefördert durch das "Leonardo da Vinci"- Berufsbildungsprogramm der Europäischen Union hat das euebm-Projekt zum Ziel, durch ein europaweit einheitliches integriertes Basiscurriculum für evidenzbasierte Medizin eine bessere Verzahnung zwischen dem Erlernen der EbM-Techniken und der eigenen Patientenversorgung zu erreichen. An der Universitätsklinik Frankfurt am Main wird ab dem 01.01.2009 das euebm-Projekt in den klinischen Alltag integriert werden. Die Zielgruppe dieses Projektes bilden alle Assistenzärzte jeglicher Fachrichtungen im 1. Weiterbildungsjahr. Durch einen online-basierten Kurs wird den Interessenten die Möglichkeit geboten, an den einzelnen Lehrmodulen teilzunehmen.
Methoden: Es werden alle Assistenzärzte im 1. Weiterbildungsjahr in einem individualisierten Schreiben zur Teilnahme an dem Projekt aufgefordert. Nach der elektronischen Anmeldung werden die Teilnehmer prätest-Evaluationsbogen mit inhaltlichen EbM-Fragen beantworten. Danach durchlaufen die Teilnehmer ein EbM-Lernprogramm, bestehend aus 5 Modulen. Jedes Modul wird durch eine Lernerfolgskontrolle abgeschlossen. Abschließend wird eine Gesamtlernkontrolle von jedem Teilnehmer abverlangt. Am Ende des online-Kurses werden die Teilnehmer ebenfalls einen mehrteiligen subjektiven Evaluationsbogen beantworten. Um einen längerfristigen Lerneffekt messen zu können, werden 6 Monate bzw. 1 Jahr nach dem erfolgreichen Abschluss die Teilnehmer erneut einen objektiven inhaltlichen Evaluationsbogen bearbeiten.
Ergebnisse: Im Rahmen der 10. Jahrestagung des DNEbM im März 2009 können voraussichtlich Zwischenergebnisse der objektiven (präinterventionell vs. postinterventionell) und subjektiven Evaluationen veröffentlicht werden. Zudem wird derzeit die Erstellung einer statistischen Auswertung der Zugriffszahlen auf die verschiedenen medizinischen Online-Datenbanken und Suchmaschinen (prä- und postinterventionell) aufgebaut.
Schlussfolgerung/Implikation: Mit Hilfe der curricular vermittelten Lehrinhalte und Techniken sollen Ärzte in die Lage versetzt werden, EbM praxisnah für und mit ihren Patienten umzusetzen. In der konkreten Anwendung von EbM an ihren individuellen Patienten können Ärzte möglicherweise erfahren, dass die Integration von EbM in den klinischen Alltag ihr Spektrum an Beratungs- und Behandlungsmöglichkeiten erweitert.
ASSR hat sich in der Diagnostik von Hörstörungen und der Hörgeräteanpassung von Kleinkindern etabliert. Wir möchten einen Vergleich in der Auswertung von ASSRs und frequenzspezifischen ABRs im Rahmen der Hörgeräteanpassung von Kleinkindern vorstellen. Wir untersuchten jeweils die ASSRs und die ABRs mit der GSI Audera und der GN Otometrics Chartr. Untersucht wurden insgesamt bisher 130 Kinder. Zunächst wurden die Mittelwerte der einzelnen vier Frequenzen (0,5; 1; 2; 4 kHz) sowie die jeweiligen Korrelationen zum Click-Stimulus der ABR, welche weiterhin als Goldstandard gilt, korreliert. Die Messungen wurden geräteintern durchgeführt. Die Messungen der ASSRs zeigen besonders im Bereich der leichten und mittelschweren Hörstörungen deutliche, nicht abschätzbare, Abweichungen, so dass wir die ASSR als alleinige Basis für die Hörgeräteanpassung bei Kleinkindern nicht empfehlen können.
Geistig behinderte Personen haben ein erhöhtes Risiko für eine Hörbehinderung. Häufig nicht erkannt und therapiert führt das zu einer reduzierten Lebensqualität. Aus diesem Grunde wurde Healthy Hearing in das Healthy Athletes Programm der Special Olympics mit aufgenommen. Seit der Einführung des Healthy Athletes Programms in die deutschen Special Olympics im Jahre 2004 betreut die Phoniatrie/Pädaudiologie des Universitätsklinikums Frankfurt M. das Projekt "Healthy Hearing". Während der deutschen Special Olympics Sommerspiele 2004, 2006 und 2008 erhielten 1944 Athleten ein Hörscreening nach den internationalen Richtlinien. Das Ergebnis: viele Athleten sind medizinisch unterversorgt. Aus diesem Grunde wurde eine hessische Healthy Athletes Gruppe gebildet, die zur Verifizierung der Prävalenz von geistig behinderten Schülern in einem Pilotprojekt 198 geistig behinderte Schüler (76 Mädchen, 122 Jungen; Altersmedian 12 Jahre, Spanne 6–20 Jahre) einer Frankfurter Schuleinrichtung mit dem Hörscreening des Healthy Athletes Programms untersuchte. Dieses Hörscreening beinhaltet die Otoskopie, die Messung otoakustischer Emissionen und im Falle eines Fails die Tympanometrie bzw. Tonschwellenaudiometrie bei 0,5 kHz, 1 kHz, 2 kHz und 4 kHz. 152 der Schüler konnten so komplett erfasst werden. Davon zeigten 119 ein Pass, 33 ein Fail. 98 erhielten die Empfehlung zu weiteren Kontrollen. Diese Ergebnisse unterstreichen die Wichtigkeit der Einführung eines regelmäßigen Hörscreenings in Schuleinrichtungen für geistig Behinderte.
Das Neugeborenen-Hörscreening in Hessen stützt sich neben den medizinischen Einrichtungen, in denen das Screening selbst durchgeführt wird, vor allem auf das Hessische Kinderversorgungszentrum am Universitätsklinikum Frankfurt/Main, Standort Gießen. Von dort aus werden alle Screeningergebnisse zentral verwaltet und Eltern auf noch fällige Follow-up-Untersuchungen aufmerksam gemacht. Anhand von 5 Fallbeispielen werden Sonderfälle und die Schwierigkeiten des flächendeckenden Neugeborenen-Hörscreenings in Hessen dargelegt und gezeigt, dass eine zentrale Datensicherung und ein Tracking zur Organisation des Neugeborenen-Hörscreenings unerlässlich ist und wie die optimale Zusammenarbeit zwischen den Geburtskliniken und den Follow-up-Einrichtungen eine mögliche Problemlösung bieten kann.
Schluckstörungen sind häufig Folge von Kopf-Hals-Tumorerkrankungen, deren Prävalenz bis zu 88% aufgeführt wird. Je früher eine Dysphagie diagnostiziert wird, desto geringer ist das Risiko für Sekundärkomplikationen, was die Anzahl "teurer" Fälle senkt und den Patienten die Möglichkeit auf eine zügige Restitution von Lebensqualität bietet! Diese Fakten unterstreichen die Notwendigkeit eines klinischen Behandlungspfades, nach dem die Diagnose auf der Grundlage eines standardisierten und überprüfbaren Workflows erstellt wird. Da die zügige, optimale Behandlung von Dysphagien einen multidisziplinären Zugang erfordert, wurde im Klinikum der Goethe-Universität Frankfurt/Main ein interdisziplinärer Arbeitskreis für Schluckstörungen (IAS) gegründet, der sich aus Phoniatrie, Klinik für HNO und MKG sowie Radiologie zusammensetzt. Im Rahmen eines zweimal wöchentlich durchgeführten Onkoboards, werden zusammen mit der Strahlentherapie und Onkologie, Risikopatienten herauskristallisiert und onkologische Therapieoptionen u.a. im Hinblick auf funktionelles Outcome diskutiert. Bereits präoperativ werden entsprechende Patienten phoniatrisch aufgeklärt und ihre Schluckfunktion via endoskopischer Evaluation nach Langmore-Standard (FEES) untersucht. Ein systematisches Follow-up erfolgt via FEES wenige Tage und 4–6 Wochen postoperativ sowie nach adjuvanter Therapie. Pro Woche wurden so im vergangenen Jahr ca. 3–5 Patienten wöchentlich neu erfasst und über 80 Patienten im Verlauf untersucht und einer adäquaten Therapie zugeführt.
Meeting Abstract Es wurde eine zellbasierte Wundauflage mit Keratinozyten und Fibroblasten auf Basis einer kommerziellen Wundauflage (Matriderm, Collagen/Elastin-Matrix) generiert, um damit großflächige Verbrennungswunden behandeln zu können. Zunächst wurde die Expansion der Keratinozyten optimiert und die Zeit für die Anzüchtung minimiert. Ausgangsmaterial waren 1–2 cm2 Spalthaut vom Patienten. Epidermis und Dermis wurden nach einer enzymatischen Behandlung mit Thermolysin voneinander getrennt. Aus den beiden Hautkompartimenten wurden durch Trypsin- und Kollagenase I-Behandlung Keratinozyten und Fibroblasten isoliert, welche in Kollagen I-beschichteten Zellkulturflaschen expandiert wurden. Nach 10 Tagen wurden die Fibroblasten auf 100 cm2 Matriderm aufgebracht. Nach einwöchiger submerser Kultivierung wurden die Keratinozyten ausgesät. Eine Woche später wurde die Matrix an die Luft-Flüssigkeitsgrenze angehoben, um die epidermale Differenzierung einzuleiten. Nach 16 Tagen wurde das Hautäquivalent fixiert und immunhistologisch sowie elektronen-mikroskopisch begutachtet. Die Histologie zeigte eine regelgerechte Stratifizierung des epidermalen Anteils. Immunhistologisch ließ sich eine Basalmembran mit Collagen IV und Laminin 5 nachweisen. Proliferative Zellen, nachgewiesen mit KI-67 befanden sich lediglich in der basalen Region der Epidermis. Desmoglein, sowie die Differenzierungsmarker Involucrin und CK 10 wurden suprabasal nachgewiesen. Elektronenmikroskopisch waren die Basalmembran sowie die Zell-Zell-Verbindungen in Form von Desmosmen zu erkennen. Späte Differenzierungsmerkmale, wie granuläre Strukturen und verdickte Zellmembranen, fanden sich im Str. granulosum und Str. corneum. Die Studie zeigt, dass man aus Matriderm eine zellbasierte Wundauflage herstellen kann, die verglichen mit dem Ausgangsmaterial um den Faktor 50–100 vergrößert ist und deren Aufbau normaler Haut weitgehend entspricht.
Tiere und Menschen sind für das tägliche Überleben auf eine schnelle Bewertung und flexible Nutzung verschiedenster Umweltreize angewiesen. So nutzen Vögel, wie viele andere Tiere, sowohl den Magnetsinn als auch die Geometrie der Umgebung und Landmarken, um sich im Raum zu orientieren. Auch erfolgt eine schnelle und komplexe Auswertung des visuellen Inputs, beispielsweise, um bei der Futtersuche selektiv Futterkörner finden zu können. Unklar ist bislang, wie Raum- und Objektinformation in den beiden Hirnhälften verarbeitet werden und wie die Aufgabenteilung zwischen den Hemisphären aussieht. Zur Klärung dieser Thematik soll die vorliegende Arbeit beitragen, wobei die Versuche so angelegt wurden, dass mögliche, grundlegende Verarbeitungsstrategien unter zwei Gesichtspunkten betrachtet werden konnten: Zum einen wurden den Tieren prinzipiell unterschiedliche Aufgaben präsentiert, um über verschiedene Bereiche auf dem Gebiet der Raum- und Objektverarbeitung hinweg vergleichen zu können. Zum anderen wurde mit den beiden zurzeit wichtigsten Vogelmodellen gearbeitet, der Brieftaube (Columba livia) und dem Haushuhnküken (Gallus gallus). Dies erlaubt einerseits den Vergleich eigener Ergebnisse mit anderen Befunden innerhalb derselben Art, während andererseits auch Parallelen und Unterschiede zwischen verschiedenen Arten betrachtet werden können. Vögel eignen sich hierbei aufgrund ihrer Anatomie besonders gut für die Erforschung von Hemisphärenunterschieden. Durch ein nahezu vollständiges Überkreuzen der Sehnerven und das Fehlen eines Corpus callosum oder anderer funktionell entsprechender Strukturen zum Informationsaustausch zwischen den Hirnhälften wird der visuelle Input eines Auges überwiegend in der gegenüberliegenden Hirnhälfte verarbeitet. Lateralisation kann daher sehr leicht durch Abdecken eines Auges untersucht werden. Bei Brieftauben wurde die Repräsentation von Geometrie und Landmarken untersucht (Kapitel 2). Die Tiere lernten hierbei, das Zentrum einer quadratischen Arena mithilfe rein geometrischer Hinweise oder mittels einer Kombination von Geometrie und Landmarken zu finden. Durch Verändern der verfügbaren Informationsart wurde untersucht, welche Informationen die Tauben zum Lokalisieren des Zentrums nutzten. Die Ergebnisse zeigen mit einer beidseitigen Verarbeitung ein qualitativ anderes Muster der Repräsentation von Rauminformationen als bislang bei anderen Arten, wie z.B. dem Haushuhnküken, beschrieben. Ferner hing der relative Gebrauch von Geometrie und Landmarken in starkem Maße von der vorherigen Erfahrung der Tauben ab. In einer weiteren Studie wurde die Verarbeitung von Magnetkompassinformation bei Brieftauben untersucht (Kapitel 3). Hierbei wurde erstmals erfolgreich ein Versuchsdesign zur Laboruntersuchung entwickelt. Auch bei dieser Raumkognitionsaufgabe wurde ein Unterschied zu der bei anderen Arten gefundenen linkshemisphärischen Spezialisierung zugunsten einer Verarbeitung sowohl in der linken als auch in der rechten Hirnhälfte gefunden. Während die Tauben hierbei mit der rechten Hirnhälfte lediglich die richtige Achse wahrnahmen, erfassten sie mit der linken Hemisphäre die spezifische Richtung. Dies könnte die gefundene linkshemisphärische Überlegenheit im Freiland erklären. Erstmals bei Vögeln wurde beim Haushuhnküken in einem weiteren Versuch die hemisphärische Verarbeitung von Raumfrequenzinformation untersucht, die sowohl für die visuelle Raumorientierung als auch für das Objekterkennen von großer Bedeutung ist (Kapitel 4). Die Raumfrequenz ist hierbei allgemein als ein Maß für die Wiederholungen einer Struktur über eine bestimmte Strecke definiert und kann zur Charakterisierung beliebig komplexer Objekte verwendet werden. Die Küken wählten zwischen simultan dargebotenen Objekten, deren Oberflächen sich hinsichtlich ihrer Raumfrequenzen unterschieden. Die Ergebnisse weisen auf eine Spezialisierung der linken Hirnhälfte für hohe und der rechten Hirnhälfte für niedrige Raumfrequenzen hin. Aufgrund der Parallelen zu Befunden beim Menschen könnte dies auf eine gemeinsame Grundlage der Lateralisationsentwicklung bei Wirbeltieren hindeuten. Während sich die vorangehenden Studien der vorliegenden Arbeit mit Spezialisierungen der linken und rechten Hirnhälfte bei der Verarbeitung von Raum- und Objektinformation befassten, wurde in Kapitel 5 das Zusammenwirken von linker und rechter Hirnhälfte bei der selektiven Nahrungssuche untersucht. Hierbei konnte am Beispiel des Haushuhnkükens erstmals bei Vögeln Hemisphärenkooperation gezeigt werden, was als Hinweis darauf zu werten ist, dass eine bilaterale Repräsentation im Vogelhirn in komplexen Situationen, die eine rasche und effiziente Beurteilung des gesamten überschaubaren Bereichs erfordern, möglich ist. Insgesamt zeigen die Ergebnisse für mehrere wichtige Fragen der Lateralisationsforschung wie die Erfahrungsabhängigkeit, den Nachweis unterschiedlicher Lateralisationsmuster bei Brieftauben und Haushuhnküken in der geometrischen Orientierung oder die Kooperation der Hirnhemisphären, dass bisherige Ansichten über die Verarbeitung von Raum- und Objektinformation bei Vögeln einer kritischen Überarbeitung bedürfen.
CpG-Oligodesoxynukleotide (CpG-ODN) sind von medizinischem Interesse aufgrund ihrer immunstimulierenden Wirkung, die durch chemische Wechselwirkungen zwischen dem Toll-like-Rezeptor 9 und dem CpG-Oligodesoxynukleotid ausgelöst wird. Um die molekulare Grundlage dieser DNA-Protein-Erkennung näher zu erforschen und um neue modifizierte CpG-Oligodesoxynukleotide mit einem verbessertem Wirkungsprofil für medizinische Anwendungen zu synthetisieren, wurde diese Arbeit angefertigt. Untersucht wurde, welche Synthesestrategie eine effiziente Syntheseroute zur Modifizierung von CpG-Oligodesoxynukleotiden ermöglicht. Als prinzipiell interessante Modifikationen wurden solche gewählt, die dem CpG-ODN-Liganden, Toll-like-Rezeptor 9, zusätzliche Wechselwirkungen eröffnen, wie die H-Brückenwechselwirkungen durch OH, NH2, NO2 oder pi-Stacking-Wechselwirkungen, wie durch z. B. Phenyl oder Pyren. Zunächst wurde in Erwägung gezogen, die bislang in der Literatur nicht für CpG-ODN unter-suchte Position 6 von Cytidin mit OH oder NH2 modifizieren. Hierfür wurde die allgemeine Synthesestrategie verwendet, bei der die Cytosin-Derivate stereoselektiv durch Vorbrüggen-Glykosilierung mit peracetylierter Ribose zum Nukleosid umgesetzt werden. Anschließend erfolgte die Deacetylierung, die regiospezifische Einführung der Tetra-(iso-propyl)-di-siloxan-Schutzgruppe an der 3´,5´-Position. Danach sollte die 2´-OH-Funktion mit Thio-phenylchlorid verestert und nach Barton McCombie desoxygeniert werden. Nach Dimethoxy-triphenylmethylierung an der 5´-OH-Funktion sollte die Umsetzung zum Phosphoramidit erfolgen. ...
Zusammenfassung (in German) Rostpilze sind obligate Parasiten auf vielen holzigen und krautigen Pflanzen und führen weltweit zu ernsten ökonomischen Schäden in der Landwirtschaft. Weltweit sind zurzeit sind ca. 100 Gattungen und 9000 Arten von Rostpilzen (Pucciniales, Basidiomycota) bekannt. Es gibt fünf verschiedene Entwicklungsstadien mit je eigener Morphologie: Spermogonium, Aecidium, Uredosporenlager, Teleutosporenlager und Basidium. Bei vielen Rostpilzen kommt es im Entwicklungsgang zu einem Wechsel zwischen zwei verschiedenen Wirtsarten. Die Spermogonien werden auf einem haploiden Myzel erzeugt, das sich nach der Infektion des Pflanzengewebes durch Basidiosporen entwickelt. In den Spermogonien entwickeln sich einzellige, monokaryotische, hyaline Spermatien, die in einem süßlichen Exudat ausgeschieden werden. Das Aecidium bildet einzellige, dikaryotische Aecidiosporen in Ketten. Bei der Keimung entwickeln sie dikaryotische Hyphen, welche entweder Uredosporen- oder Teleutosporenlager, aber nicht wieder Aecidien erzeugen. Die Uredosporen der Uredosporenlager dienen der Massenausbreitung, Infektion derselben Wirtsart und wiederholten Bildung neuer Uredosporenlager. Das Ornament der Uredosporen ist variabel: echinulat, verrucos, gestreift verrucos, zerfurcht, runzelig, labyrinthisch, pseudoreticulat oder reticulat. Teleutosporenlager und Teleutosporen sind das wichtigste Stadium für allgemeine Unterscheidungen und die Nomenklatur von Rostpilzen, da sie das sexuelle Stadium repräsentieren. Teleutosporen erzeugen Basidien und Basidiosporen. Teleutosporen sind morphologisch sehr variabel und präsentieren deshalb die nützlichsten zuverlässigen Eigenschaften zur Unterscheidung der Arten. Die Basidien entstehen größtenteils am distalen Ende der Teleutosporenzelle und sind transversal septiert. Die Basidiosporen sitzen auf Sterigmen auf den Basidienzellen und sind globos oder subglobos. Durch die hoch spezifische Abhängigkeit der Rostpilz-Arten von ihren Wirtspflanzen ist die Verbreitung der Rostpilze an die Verbreitung ihrer Wirte gebunden. Jedoch sind vollständige Lebens-Zyklen der Rostarten, mikromorphologische Details der oben genannten Stadien, Spektren der Wirtspflanzen und geographische Verbreitung unvollständig bekannt. Einige dieser offenen Fragen am Beispiel der Rostpilze Panamas zu beantworten ist das Ziel dieser Arbeit. Da für das relativ kleine Land Panama 9.500 Pflanzenarten bekannt sind, wird eine hohe Zahl an Rostpilzarten vermutet. Die Rostpilze Panamas wurden sporadisch von verschiedenen Mykologen studiert. Bis 2007 waren in Panama jedoch lediglich 25 Gattungen und 101 Arten von Rostpilzen bekannt. Für die vorliegende Arbeit wurden in den Jahren 2004 bis 2007 Rostpilze in Panama gesammelt, hauptsächlich in der Provinz Chiriquí im Westen Panamas. Insgesamt wurden 468 Belege geprüft, die 150 verschiedenen Arten von Rostpilzen entsprechen. 233 Belege wurden zwischen 2005 und 2007 im ppMP-Projekt (pflanzenparasitische Mikropilze Panamas) von M. Piepenbring, O. Perdomo, R. Mangelsdorff, T. Trampe und T. Hofmann gesammelt. 76 Belege wurden von M. Piepenbring zwischen 1998 und 2007 gesammelt. 1 Beleg wurde von R. Kirschner (2003) gesammelt. Zusätzlich wurden Belege aus Herbarien konsultiert, 30 Belege aus dem New York Botanical Garden (NYBG), 93 Belege aus den U.S. National Fungus Collections (BPI) und 35 Belege aus der Purdue University (PUR). In dieser Arbeit werden 30 Arten von Rostpilzen aus dem Westen Panamas detailliert beschrieben und durch rasterelektronenmikroskopische Aufnahmen und Zeichnungen illustriert. Zwei davon sind neue Arten: Puccinia urochloae auf Urochloa decumbes (Poaceae) und Uromyces melampodii auf Melampodium costaricense (Asteraceae). Puccinia urochloae unterscheidet sich von den bekannten Puccinia-Arten durch diorchidioide Teleutosporen, Teleutosporenmaße sowie Paraphysen und Uromyces melampodii von anderen Uromyces-Arten durch die Teleutosporenmaße und Wirtsgattung. 28 Arten werden erstmalig für Panama dokumentiert: für Aecidium psychotriae auf Psychotria cf. carthagenensis (Rubiaceae), für Coleosporium verbesinae auf Verbesina gigantea (Asteraceae), für Crossopsora byrsonimatis auf Byrsonima crassifolia (Malphigiaceae), für Crossopsora uleana auf Solanum trizygum (Solanaceae), für Puccinia cordiae auf Cordia alliodora (Boraginaceae), für Puccinia cyperi-tagetiformis auf Cyperus odoratus (Cyperaceae), für Puccinia enixa auf Baccharis cf. pedunculata, für Puccinia inaudita auf Wedelia inconstans (Asteraceae), für Puccinia psidii auf Syzygium jambos (Myrtaceae), für Puccinia sp. 1 auf Aulonemia patriae (Poaceae), für Puccinia sp. 2 auf Carex longii (Cyperaceae), für Pucciniosira dorata auf Triumfetta bogotensis (Malvaceae), für Uredo ficina auf Ficus sp. (Moraceae), für Uredo hydrocotyles auf Hydrocotyle mexicana (Apiaceae), für Uredo incomposita auf Eleocharis sp. (Cyperaceae), für Uredo jatrophicola auf Jatropha curcas (Euphorbiaceae), für Uredo kyllingiae auf Kyllinga cf. odorata (Cyperaceae), für Uredo melinidis auf Melinis minutiflora (Poaceae), für Uredo notata auf Byrsonima crassifolia (Malpighiaceae), für Uredo peperomiae auf Peperomia glabella (Piperaceae), für Uredo proeminens auf Euphorbia heterophylla and E. hyssopifolia (Euphorbiaceae), für Uredo rubescens auf Dorstenia contrajerva (Moraceae), für Uredo yucatanensis auf Mimosa albida (Fabaceae), für Uromyces bidenticola auf Bidens pilosa (Asteraceae), für Uromyces ictericus auf Iresine celosiae (Amaranthaceae), für Uromyces sp. 1 auf Struthanthus sp. (Loranthaceae) und für Uromyces trifolii-repentis auf Trifolium repens (Fabaceae). Die Zahl der für Panama bekannten Rostpilze erhöht sich mit dieser Arbeit von 101 auf 131 Arten. Für fünf andere Rostpilze werden weltweit neue Wirtsarten genannt: Cordia spinescens als Wirt von Alveolaria cordiae, Eupatorium odoratum als Wirt von Cionothrix praelonga, Xylopia grandiflora als Wirt von Dasyspora gregaria, Cyperus diffusus als Wirt von Puccinia subcoronata, und Calathea indecora als Wirt von Puccinia thaliae. Die Artenvielfalt von Pflanzen in den Tropen ist noch nicht vollständig bekannt, und man kann keine Voraussagen machen oder feststellen, ob ein Gebiet artenreicher ist als andere. Die bescheidene Dokumentation von Rost-Pilzen in Panama beruht auf einem Mangel an Inventuren im Gebiet. Die in Panama am häufigsten vertretenen Wirts-Familien sind die Asteraceae, Cyperaceae, Fabaceae und Poaceae. Die Asteraceae, mit 303 Arten die sechstgrößte Pflanzenfamilie in Panama, haben die größte Zahl der Wirtsarten von Rost-Pilzen in Panama mit 24 Rostarten, nämlich in den Gattungen Cionothrix, Coleosporium, Dietelia, Endophyllum, Puccinia und Uromyces. Die Fabaceae jedoch präsentieren die höchste Zahl der Rost-Gattungen in Panama (Ateloucada, Dicheirinia, Phakopsora, Puccinia, Uraecium, Uredo, Uromyces und Uropyxis) mit 23 Rostarten. Die Fabaceae sind mit einer Gesamtzahl von 487 Arten in Panama die zweitgrößte Pflanzenfamilie. In dieser Studie wurden rasterelektronenmikroskopische Beobachtungen der Morphologie und Ornamentierung von Sporen durchgeführt. Echinulate und verrucose Ornamentierung sind mit dem Lichtmikroskop bei gewissen Arten von Pilzen schwierig zu unterscheiden. Das beobachtete Ornament ist jeweils spezifisch für die Art. Die asexuell gebildeten Uredosporenlager und Uredosporen sind in der Regel das zahlenmäßig am häufigsten anzutreffende Entwicklungsstadium und seine Merkmale sind genügend unveränderlich und unterschieden, um sie taxonomisch zu verwenden. Die taxonomisch nützlichsten Eigenschaften von Uredosporen sind: die Form und Größe der Spore, die Farbe und Stärke der Sporen-Wand, ihre Oberflächenornamentierung, die Zahl und Verteilung der Keimporen. Die Anwesenheit von Paraphysen ist bei Rost-Pilzen taxonomisch nicht wichtig. In den beobachteten Belegen sind Paraphysen sowohl in Uredo- als auch in Teleutosporenlagern vorhanden, allerdings am häufigsten in Uredosporenlagern. Bestimmte Merkmale der Paraphysen können jedoch taxonomisch wichtig sein. In unserer Analyse fanden wir Arten mit pigmentierten Paraphysen bei Crossopsora uleana, Puccinia sp. 1, Uredo jatrophicola, Uredo yucatanensis und Uromyces melampodii. Crossopsora uleana hat verzweigte Paraphysen. Für die Identifikation der Rostpilze ist es notwendig und wesentlich, die Wirtspflanzen zu identifizieren. Dennoch können viele Pflanzenproben nicht leicht identifiziert werden, da viele steril sind, und in den meisten Fällen sind blühende oder fruchtenden Teile für die Pflanzenbestimmung wesentlich. Viele Rostpilzarten wurden in der Vergangenheit sehr knapp und unvollständig, mit irreführenden Angaben und ungenauen Wirtsdaten beschrieben. Rostpilze können im Feld leicht erkannt werden. Es gibt wenige Ausnahmen, die mit anderen pathogenen Pilzen verwechselt werden können. Solch ein Beispiel ist Stigmina anacardii, ein imperfekter Pilz mit oberflächlich ähnlicher Morphologie wie Rostpilze, aber mit Beziehung zu den Ascomycota. Basidien und Basidiosporen von Alveolaria cordiae werden erstmals illustriert und dokumentiert. Am Beispiel von Dasyspora gregaria konnte erstmals eine fein warzige Ornamentierung der Basidiosporen bei Rostpilzen aufgezeigt werden. Resumen (in Spanish) Especies de Pucciniales son hongos parásitos de plantas del grupo Basidiomycota. En esta tesis 30 especies de Pucciniales recientemente colectadas en el Oeste de Panama se presentan con descripciones detalladas, microscopia electrónica de barrido y dibujos. De estas, 2 son nuevas especies: Puccinia urochloae y Uromyces melampodii. Además, 28 especies se citan por primera vez para Panama: Aecidium psychotriae, Coleosporium verbesinae, Crossopsora byrsonimatis, Crossopsora uleana, Puccinia cordiae, Puccinia cyperi-tagetiformis, Puccinia enixa, Puccinia inaudita, Puccinia paupercula, Puccinia psidii, Puccinia sp. 1, Puccinia sp. 2, Pucciniosira dorata, Uredo ficina, Uredo hydrocotyles, Uredo incomposita, Uredo jatrophicola, Uredo kyllingiae, Uredo melinidis, Uredo notata, Uredo peperomiae, Uredo proeminens, Uredo rubescens, Uredo yucatanensis, Uromyces bidenticola, Uromyces ictericus, Uromyces sp. 1 y Uromyces trifolii-repentis. Asi el numero de especies de Pucciniales conocidas para Panama aumenta de 101 a 131. En 5 especies diferentes de hongos se descubrieron nuevas especies en plantas hospederas: Cordia spinescens para Alveolaria cordiae, Eupatorium odoratum para Cionothrix praelonga, Xylopia gradiflora para Dasyspora gregaria, Cyperus diffusus para Puccinia subcoronata, y Calathea indecora para Puccinia thaliae. La especie Dasyspora gregaria es reportada con basidiosporas finamente verrucosas por primera vez en royas y la especie Alveolaria cordiae, una especie pobremente conocida es reportada, descrita e ilustrada con detalles por primera vez sobre Cordia spinescens en Panama.
Settlements spielten weltweit eine bedeutende Rolle für die Lösung von sozialen Problemen und die Assimilation von Immigranten. Bislang wurde vergessen, die Geschichte der jüdischen Volksheime und Toynbeehallen in Europa als jüdische Varianten der Settlementbewegung zu beleuchten. Als selbst organisierte Sozialprojekte bemühten sich jüdische Volksheime und Toynbeehallen besonders um die Kulturbegegnung zwischen assimilierten Juden und den vor Armut und Pogromen flüchtenden Juden aus Osteuropa. Männer und insbesondere Frauen aus jüdischen Bürgerfamilien der Großstädte erprobten in Settlements Emanzipationsmodelle und suchten nach einer neuen jüdischen Identität. Der Artikel fragt im ersten Teil danach, warum die Settlementbewegung in jüdischen Kreisen rezipiert wurde und welchen Gewinn eine transnationale sozial-, geschlechter- und ideenhistorische Untersuchung von jüdischen Settlements haben könnte. Im zweiten Teil wird in einer mikrohistorischen Untersuchung dargestellt, wie das jüdische Volksheim Berlin als exemplarisches jüdisches Settlement gearbeitet hat, welche Aktivitäten es verfolgte und welche Akteure darin wirkten.
Die Ambivalenz des Authentischen : Juden, Holocaust und Antisemitismus im deutschen Film nach 1945
(2009)
Die vergangenen fünfzehn Jahre haben in Deutschland einen tiefgreifenden Wandel in der Wahrnehmung des Holocaust gebracht. Wissen über den nationalsozialistischen Judenmord wird zunehmend über das filmische Medium transportiert. Der Beitrag untersucht vor diesem Hintergrund und anhand ausgewählter Beispiele das filmische Repertoire, mit dem nach 1945 Juden, der Holocaust und Antisemitismus präsentiert wurden, und geht dabei insbesondere auf die Ambivalenz ein, mit der die Verwendung dokumentarischer Aufnahmen nationalsozialistischer Provenienz stets verbunden ist.
"Judenaufnahmen fürs Archiv" : das dokumentarische Filmmaterial "Asien in Mitteleuropa", 1942
(2009)
„Himmler betreibt augenblicklich die große Umsiedlung der Juden aus den deutschen Städten nach den östlichen Ghettos. Ich habe veranlasst, dass hier im großen Umfange Filmaufnahmen gemacht werden. Das Material werden wir für die spätere Erziehung unseres Volkes dringend brauchen.“ Das Interesse der Nationalsozialisten, Bildmaterial ihrer Opfer über die Zeit der Vertreibung und Vernichtung hinaus zu bewahren, ist ein Aspekt, der von der geschichtswissenschaftlichen Forschung bislang nur am Rande betrachtet worden ist. Die Existenz zahlreicher Bildquellen sowie Hinweise und Spuren bezüglich ihrer Produktion, Sammlung und Archivierung sprechen aber deutlich für verschiedene Projekte, in denen versucht wurde, von nationalsozialistischer Seite Material für eine spätere Verwendung zu schaffen. Anhand des „Jüdischen Zentralmuseum der SS in Prag“ wurde die Idee und Vorgehensweise, selektiv bestimmte Aspekte des jüdischen Lebens von Seiten der Nationalsozialisten zu archivieren, schon in einigen Untersuchungen sehr gut nachgezeichnet und bietet so Anstoß für weitere Forschungen in diese Richtung. In diesem Zusammenhang lassen sich auch einige Filmaufnahmen dokumentarischer Art einordnen, die eine ähnliche Tendenz aufweisen. Hauptsächlich handelt es sich dabei um Filmaufnahmen aus den Jahren 1941 und 1942 über die Umsiedlung der Juden in die polnischen Ghettos sowie um Aufnahmen aus den Ghettos, unter anderem im Warschauer Ghetto, in Dombrowa und Bendzin, sowie vermutlich in Lublin. Allen Aufnahmen ist bei näherer Betrachtung gemein, dass nicht willkürliche, sondern bewusst ausgewählte Motive aufgegriffen wurden, die stereotype Vor- und Darstellungen des europäischen Judentums transportieren. Vor dem Hintergrund großangelegter Bestrebungen des Propagandaministeriums, Dokumente für die Zukunft zu bewahren, erscheint es daher naheliegend, dass von offizieller Seite systematisch ein spezifisch verfasstes Repertoire an Bildmaterial über das europäische Judentum geschaffen werden sollte, auf das für eine zukünftige Propaganda hätte zurückgegriffen werden können. In der 1937 gegründeten „Kommission zur Bewahrung von Zeitdokumenten“ konkretisierte sich erstmals die Idee, bewusst Material zu produzieren. In seiner Rede anlässlich der Gründung der Kommission sah Propagandaminister Joseph Goebbels ihre Aufgaben darin: „…dass der menschliche Geist ohne weiteres in der Lage ist, Mittel und Wege zu finden, um diese Vorgänge nicht nur für den Tagesbedarf zu reproduzieren, sondern sie auch für eine weite Zukunft zu erhalten.“ Diese vorab geschaffene Deutung äußert sich in dem Filmmaterial durch die Visualisierung einer bestimmten konstruierten Repräsentationsform des europäischen Judentums. Dafür sollte ein bestimmtes „Bild des Judentums“ inszeniert, hier speziell im Medium Film gespeichert und somit für die Zukunft archiviert werden. Im Folgenden soll am Beispiel des im Warschauer Ghetto gedrehten Filmmaterials „Asien in Mitteleuropa“ (Archivtitel) diese Inszenierung nachgezeichnet werden. Nach einer kurzen Einordnung der vorhandenen Hinweise zum Produktionshintergrund soll anhand filmanalytischer Bezugspunkte, wie inhaltliche Leitlinie, Kameratechnik und Schnittfolge, aufgezeigt werden, auf welches „Bild des Juden“ in der Zukunft zurückgegriffen werden sollte und wie dieses Bild im Medium Film umgesetzt wurde.
Die Temporallappenepilepsie ist eine der häufigsten vorkommenden Epilepsieformen. Sie geht meist mit Schädigungen der Strukturen im Bereich des medialen Temporallappens einher, welche eine sehr wichtige Rolle bei der Verarbeitung der Emotionen und bei Gedächtnisprozessen spielen. In dieser Arbeit sollten die Auswirkungen einer Temporallappenepilepsie auf emotionale Gedächtnisprozesse untersucht werden. Dafür wurden in der Zeit von März 2006 bis März 2007 insgesamt 31 Patienten der Spezialambulanz für Epilepsie an der Klinik für Neurologie der Johann-Wolfgang-Goethe Universität Frankfurt am Main, die an einer eindeutig nachgewiesenen Temporallappenepilepsie leiden, getestet. Später wurden 5 Patienten wegen psychiatrischer Erkrankungen aus der Studie ausgeschlossen. Zum Vergleich wurden im gleichen Zeitraum 21 neurologisch und psychiatrisch unauffällige Probanden, die im Alter und im Ausbildungsstand den Patienten ungefähr gleich waren, getestet. Alle Probanden mussten 10 Wortlisten lernen, die jeweils ein emotional negatives Wort und ein perzeptiv auffälliges Wort beinhalteten. Nach einer kurzen Ablenkungsphase nach jeder Liste sollten sie diese Worte in einer anderen Wortliste wiedererkennen. Außerdem sollten sie am Ende der Testung alle Worte, die ihnen noch in Erinnerung waren, aufzählen. Bei den Patienten wurde zusätzlich noch eine neuropsychologische Testung vorgenommen, um krankheitsbedingte Leistungsdefizite zu erkennen. Die Ergebnisse zeigen, dass die Patienten in den allgemeinen Leistungen kognitive Defizite gegenüber den gesunden Probanden aufweisen, und dass der Lernmechanismus für emotionale Worte bei den gesunden Probanden anders ist als bei den Patienten. So kommt es bei den gesunden Probanden zu einem besseren Wiedererkennen der emotionalen Worte und einer retrograden Amnesie für das vorherige Wort. Bei den Patienten hingegen finden sich keine signifikanten Unterschiede in der Häufigkeit mit der die verschiedenen Worte wiedererkannt werden, obwohl die emotional negativen Worte mit der gleichen Intensität empfunden werden. Teilt man die Patienten in Untergruppen auf, sozeigen sich Zusammenhänge der Erinnerungshäufigkeiten mit verschiedenen Faktoren, wie den Ergebnissen für das Verbalgedächtnis im neuropsychologischen Test, dem Vorliegen einer Hippokampussklerose, der Anzahl der Ausbildungsjahre und der Art der Anfälle. Diese Zusammenhänge lassen darauf schließen, dass eine größere Ausdehnung der Schädigung auch den bei der Kontrollgruppe beschriebenen Effekt des emotionalen Lernens stärker reduziert. Außerdem zeigen sich besonders bei Patienten mit höherem Ausbildungsstand Verlagerungen der Lernstrategien auf andere Arten der Auffälligkeit, in diesem Fall auf perzeptiv auffallende Worte.
Die maligne Transformation von Zellen beruht auf der Mutation von Genen, die entartete Zellen der regulierenden Wachstumskontrolle entziehen, ihre Versorgung sicher stellen und sie unempfindlich gegen apoptoseinduzierende Signale machen (Hanahan und Weinberg, 2000). Klassische Behandlungsmethoden wie Strahlen- und Chemotherapie wirken häufig über die Aktivierung apoptotischer Signalwege, die jedoch in behandlungsresistenten Tumorzellen blockiert sein können. Das selektive Einbringen proapoptotischer Proteine in Tumorzellen stellt daher eine vielversprechende Strategie zur Umgehung solcher Blockaden dar. In dieser Arbeit wurden tumorspezifische Antikörperfusionsproteine generiert, die humane Zelltod auslösende Proteine als Effektorfunktion enthalten. Das mitochondriale Protein „apoptosis inducing factor“ (AIF) wird durch diverse Apoptosesignale in das Zytoplasma freigesetzt. AIF leitet nach der Translokation in den Zellkern Chromatinkondensation und Degradation der nukleären DNA ein (Cande et al., 2004b). Zur selektiven Einschleusung von zytoplasmatischem AIF (AIF!100) in ErbB2 exprimierende Tumorzellen wurde es an das ErbB2-spezifische „single chain“ Antikörperfragment scFv(FRP5) fusioniert, welches von dem monoklonalen Antikörper FRP5 abgeleitet ist (Wels et al., 1992b). Daneben enthält ein zunächst generiertes AIF!100-DT183-378-5 Fusionsprotein eine Translokationsdomäne aus Diphtherietoxin (AA 183-378) als mögliche „endosome escape“ Aktivität. Diese Domäne sollte der Effektordomäne nach rezeptorvermittelter Aufnahme den Übergang in das Zytoplasma erlauben. Die Expression dieses Moleküls in E. coli und der Hefe Pichia pastoris führte jedoch nicht zu funktionellen AIF!100-DT183-378-5 Proteinen. Daher wurde für nachfolgende Arbeiten ein ähnliches AIF-Fusionsprotein (5-E-AIF!100) aus früheren Arbeiten unserer Gruppe eingesetzt und sein Wirkmechanismus eingehend untersucht. Im Gegensatz zu AIF!100-DT183-378-5 enthält 5-E-AIF!100 die Translokationsdomäne aus Pseudomonas Exotoxin A. Bakteriell exprimiertes, gereinigtes und renaturiertes 5-E-AIF!100 zeigte eine hohe Spezifität für ErbB2 exprimierende Tumorzellen. Im Gegensatz zu unfusioniertem AIF!100 induzierte 5-E-AIF!100 nach Mikroinjektion in das Zytoplasma der Zielzellen keine Apoptose. Dies deutet darauf hin, dass möglicherweise die N-terminale Antikörperdomäne die proapoptotische Aktivität der AIF-Domäne blockiert. Erst die rezeptorvermittelte Aufnahme von 5-E-AIF!100 in Anwesenheit von Chloroquin resultierte in einer hohen Zytotoxizität. Auf diesem Weg wird sehr wahrscheinlich durch proteolytische Spaltung der innerhalb der Translokationsdomäne vorhandenen Furin-Schnittstelle der N-terminale Bereich des Fusionsproteins entfernt. Die eigentliche Translokation der AIF-Domäne findet jedoch ohne die Zugabe endosomolytischer Reagenzien nicht statt, was für eine unzureichende Aktivität der Translokationsdomäne spricht. Die vollständige Entfernung der Translokationsdomäne führte dennoch zu einem AIF-Fusionsprotein, das weder in Abwesenheit noch in Gegenwart von Chloroquin zytotoxisch aktiv ist (Dälken, 2005). Somit ist die in der Translokationsdomäne enthaltene Furin- Schnittstelle sehr wahrscheinlich für die Aktivierung von 5-E-AIF!100 von entscheidender Bedeutung. Im Fall des natürlichen Exotoxin A ist zusätzlich zu der in 5-E-AIF!100 verwendeten Translokationsdomäne ein C-terminales ER-Retentionssignal für einen effizienten Übertritt der katalytisch aktiven Toxindomäne ins Zytoplasma notwendig (Jackson et al., 1999). Das Anfügen eines KDEL-Signals an den C-Terminus von 5-E-AIF!100 führte jedoch nicht zur Erhöhung der „endosome escape“ Aktivität der Translokationsdomäne. Die ladungsabhängige DNA-Bindungsaktivität von AIF ist für die proapoptotische Funktion des Proteins essentiell. Bindung an DNA wurde auch für 5-E-AIF!100 nachgewiesen, und konnte durch Vorinkubation mit negativ geladenem Heparin inhibiert werden. Die Komplexierung mit Heparin führte zu einer erheblichen Reduktion der zytotoxischen Aktivität von 5-E-AIF!100. Mit großer Wahrscheinlichkeit ist die Abschwächung der Zytotoxizität auf die intrazelluläre Inhibition der AIF/DNA-Interaktion zurückzuführen. Dies bestätigt, dass diese Wechselwirkung für die zelltodinduzierende Eigenschaft von 5-E-AIF!100 von Bedeutung ist. Die Freisetzung Immuntoxin-ähnlicher Proteine, die sich nach rezeptorvermittelter Aufnahme in endosomalen Kompartimenten finden, erfordert häufig die Zugabe endosomolytischer Reagenzien. Um eine von endosomolytischen Reagenzien unabhängige Zytotoxizität der Antikörperfusionsproteine zu erreichen, wurden in dieser Arbeit Möglichkeiten zur Umgehung dieser Abhängigkeit untersucht. Hierzu wurde die Natürliche Killerzelllinie NK-92 eingesetzt. Die Eliminierung von infizierten und transformierten Zellen durch NK-Zellen geschieht hauptsächlich über die Ausschüttung von zytotoxischen Granula, die das porenbildende Protein Perforin und verschiedene Serinproteasen wie Granzym B (GrB) enthalten (Atkinson et al., 1990; Smyth et al., 2001). Dabei ist Perforin für die zytosolische Translokation der Proteasen verantwortlich (Browne et al., 1999). Anhand des Modellproteins Granzym B-scFv(FRP5) (GrB-5) wurde untersucht, ob Antikörperfusionsproteine mit Hilfe von Perforin in das Zytoplasma der Zielzellen gelangen können. GrB-5 wurde in NK-92 Zellen unter Beibehaltung der Spezifität und enzymatischen Aktivität exprimiert. GrB-5 ist wie Wildtyp GrB in zytotoxischen Granula lokalisiert und wird nach der Degranulation sehr wahrscheinlich zusammen mit Perforin sekretiert. Freigesetztes GrB-5 zeigte Bindung an ErbB2 exprimierende Zellen. Zudem wiesen Überstände von aktivierten NK-92 Zellen, die GrB-5 und Perforin enthielten, im Vergleich zu Überständen von Kontrollzellen eine höhere Zytotoxizität gegenüber ErbB2-positiven Tumorzellen auf. Dies lässt darauf schließen, dass GrB-5 in Abwesenheit exogener endosomolytischer Reagenzien durch einen Perforin-vermittelten Mechanismus in die Zielzellen gelangen konnte. Weiterhin wurden NK-92 Zellen generiert, die den GrB-Inhibitor Protease Inhibitor-9 (PI-9) exprimieren. Diese Zellen zeigten im Vergleich zu parentalen Zellen eine höhere Zytotoxizität, die sich auf eine verbesserte Inaktivierung fehlgeleiteter, zytoplasmatischer GrB-Moleküle durch das ektopisch exprimierte PI-9 zurückführen lässt. NK-92-PI-9 Zellen könnten genutzt werden, um größere Mengen von GrB-Fusionsproteinen zu exprimieren, ohne dabei die Zellen durch die Erhöhung der zytoplasmatischen GrB-Konzentration zu gefährden. Die in dieser Arbeit gewonnenen Ergebnisse zeigen, dass AIF für den Einsatz als Effektorfunktion in Immuntoxin-ähnlichen Fusionsproteinen geeignet ist. Die Anwendung von NK-Zellen zur Expression und Sekretion tumorspezifischer Antikörperfusionsproteinen zusammen mit Perforin zeigt einen möglichen Lösungsweg für das generelle Aufnahmeproblem von Immuntoxin-ähnlichen Proteinen. Die erzielten Ergebnisse können nun für die weitere Optimierung humanisierter Antikörperfusionsproteine genutzt werden.
Die vaskuläre NADPH-Oxidase ist eine wichtige Quelle für reaktive Sauerstoff-Spezies (ROS). Viele dieser Daten wurden unter Verwendung des Inhibitors Apocynin (4'-Hydroxy-3' methoxyacetophenon) erhoben, dessen Wirkungsweise jedoch nicht bekannt war. In dieser Arbeit wurde der Mechanismus der Hemmung der vaskulären NADPH-Oxidase näher untersucht, sowie nach weiteren Inhibitoren gesucht. In HEK293-Zellen wurden die NADPH-Oxidase-Isoformen Nox1, Nox2, Nox4, Duox1 oder Duox2 überexprimiert und die von den Zellen produzierten Radikale durch verstärkte Chemilumineszenz gemessen. Hierbei wurde festgestellt, dass Apocynin die Produktion von Superoxidanionen nicht hemmt, aber die Detektion von Wasserstoffperoxid- oder Hydroxylradikalen beeinflusst. Wenn die Radikale durch Xanthin/Xanthin-Oxidase oder nicht-enzymatische Systeme generiert wurden, beeinflusste Apocynin direkt die Peroxid-, aber nicht die Superoxid-Detektion. In Leukozyten ist Apocynin ein Pro-Pharmakon, das durch Myeloperoxidase (MPO) aktiviert werden kann. Dieser Prozess führt zur Bildung eines Apocyninradikals, das zu einem Dimer umgewandelt wird. Allerdings kann man aufgrund der hohen Reaktivität des Radikals nur das Dimer nachweisen. Endothelzellen und glatte Muskelzellen sind nicht in der Lage dieses Dimer zu bilden und können daher Apocynin nicht aktivieren. In Nox-überexprimierenden HEK293-Zellen konnte die Dimer-Bildung gezeigt werden, wenn MPO zugegeben wurde. Apocynin kann ohne MPO-Zugabe nur die NADPH-Oxidase in Leukozyten hemmen und wirkt in vaskulären Zellen als Antioxidans. Tatsächlich wurde in vaskulären glatten Muskelzellen die Aktivierung der redoxsensitiven Kinasen p38-MAP-Kinase, Akt und Erk1/2 durch Wasserstoffperoxid und durch den intrazellulären Radikal-Generator Menadion in Anwesenheit von Apocynin verhindert. Des Weiteren wurde untersucht, ob Cyclooxygenase 2 (COX-2), die eine ähnliche Peroxidase-Domäne wie MPO besitzt, mit Apocynin interagiert. Die COX-2-Aktivität wurde durch Apocynin gehemmt. In COX-2 überexprimierenden HEK293- Zellen wurden die Superoxidanion- sowie die Wasserstoffperoxid-Bildung durch Apocynin völlig gehemmt. Allerdings konnte durch die Peroxidaseaktivität von COX-2 Apocynin nicht aktiviert und somit kein Dimer nachgewiesen werden. Diese Beobachtung unterstützt ferner die unspezifische Natur der Nox-Hemmung durch Apocynin.Intravenös appliziertes Apocynin in Mäusen und Schweinen führte zu einer Aktivierung von Apocynin. In vivo wirkt Apocynin somit als möglicher Nox2-Inhibitor und als Antioxidans. Flavonoide, insbesondere die des Katechol-Typs, in dem der B-Ring monomethyliert ist, haben eine ähnliche Struktur wie Apocynin. Daher wurde in dieser Arbeit auch das Potenzial der Flavonoide Epicatechin, 3'-O-Methyl-Epicatechin, Procyanidin B2 und Isorhamnetin als Inhibitoren der NADPH-Oxidase analysiert. Nox-überexprimierende HEK293-Zellen (Nox1, Nox2 sowie Nox4) wurden mit verschiedenen Flavonoiden inkubiert und die ROS-Bildung mittels verstärkter Chemilumineszenz gemessen. Epicatechin und Procyanidin B2 hemmten die Radikal-Detektion der verschiedenen Nox-Isoformen in allen Detektionssystemen. Isorhamnetin hemmte die Radikal-Detektion durch Nox1 nur leicht, allerdings wurde die Bildung der Radikale durch Nox4 und Nox2 fast komplett blockiert. 3'-O-Methyl-Epicatechin wies die schwächste antioxidative Wirkung auf. Es hemmte zwar die Wasserstoffperoxidbildung, jedoch kaum die Nox1- und Nox2-abhängige Superoxidanion-Bildung. Keine der getesteten Substanzen konnte den „respiratorischen Burst“ in mit Phorbolmyristatacetat stimulierten Leukozyten blockieren. Diese Daten deuten darauf hin, dass Apocynin und Katechine potente Antioxidantien für Wasserstoffperoxid, aber keine spezifischen NADPH-Oxidase- Hemmer in vaskulären Systemen sind.
Die monosynaptische Projektion vom primärmotorischen Kortex zu den a-Motoneuronen im Vorderhorn des Rückenmarks wird als kortikomotoneuronales System bezeichnet. Unter allen Säugern ist es beim Menschen am besten entwickelt. Es gibt starke Belege dafür, dass das kortikomotoneuronale System von entscheidender Bedeutung für die Befähigung zur Durchführung von geschickten separaten Fingerbewegungen ist. Ziel dieser Arbeit war es zu untersuchen, ob das Ausmaß dieses kortikalen Inputs an spinalen Motoneuronen für die drei kleinen Handmuskeln M. interosseus dorsalis I (IOD 1), M. abductor digiti minimi (ADM) und M. abductor pollicis brevis (APB) entsprechend ihrer verschiedenen funktionellen Bedeutung unterschiedlich ist. In Experiment I wurde die Exzitation der drei kleinen Handmuskeln bei gesunden Probanden durch die neue Penta-Stimulations-Technik (PST) gemessen. Die PST ist eine Ausweitung der Triple-Stimulations-Technik (TST). Die TST wurde entwickelt, um denjenigen Anteil von a-Motoneuronen quantifizieren zu können, der durch transkranielle magnetische Stimulation (TMS) des primärmotorischen Kortex zur Entladung gebracht wird. Die Technik löst das Problem der Desynchronisation von motorisch evozierten Potentialen (MEP) durch zwei Kollisionen im Verlauf des peripheren Nervs. Dadurch koppelt sie die zentrale an die periphere Erregungsleitung. Zusätzlich zu den drei Reizungen in der TST werden in der PST zwei weitere Stimulationen appliziert: Der „nicht interessierende Nerv“ (d.h. N. medianus für die Zielmuskeln IOD 1 und ADM; N. ulnaris für den APB) wird zweimalig am Handgelenk stimuliert. Daraus resultiert eine vollständige Kollision der im „nicht interessierenden Nerv“ deszendierenden durch TMS und die elektrische Plexusreizung aus gelösten Erregungen. Das erlaubt die Elimination der Volumenleitung von benachbarten Muskeln, die von diesem Nerv innerviert werden. Dies ist insbesondere dann von großer Bedeutung, wenn Thenarmuskeln untersucht werden, weil dort von N. medianus und N. ulnaris versorgte Muskeln eng benachbart lokalisiert sind. Das wesentliche Ergebnis des PST Experiments war eine signifikant gößere PST Antwort für den IOD 1 im Vergleich zum ADM und APB. In Experiment II wurden single motor unit Ableitungen durchgeführt. Diese Technik ermöglicht es, die Amplitude der an spinalen Motoneuronen durch TMS und elektrische Stimulation der Muskelspindelafferenzen (Ia Fasern) evozierten mittleren zusammengesetzten exzitatorischen postsynaptischen Potentiale (cEPSP) abzuschätzen. Die single motor unit Ableitungen ergaben eine höhere durchschnittliche Amplitude des TMS induzierten cEPSP für den IOD 1 im Vergleich zum APB und ADM. Schließlich wurde die maximale Frequenz von verschiedenen willkürlichen aktiven Fingerbewegungen in Experiment III gemessen. Die durchschnittliche maximale Frequenz war höher für die Zeigefingerabduktion (überwiegend vermittelt durch IOD 1), als für Daumenabduktion (APB) und Kleinfingerabduktion (ADM). Die individuellen Unterschiede in der maximalen Frequenz der drei Bewegungen korrelierten mit den individuellen Unterschieden in den PST-Untersuchungen. Die erhobenen Ergebnisse zeigen, dass die Stärke des ortikomotoneuronalen Systems für die drei untersuchten kleinen Handmuskeln unterschiedlich ist und weisen darauf hin, dass sich daraus direkte funktionelle Konsequenzen für die Fähigkeit zur Durchführung von separaten Fingerbewegungen ergeben.
Die Mehrheit (60%) aller AML-Erkrankungen beruhen auf chromosomalen Aberrationen, genauer genommen Translokationen, bei der zwei chromosomale Bruchstücke zu einem Chimärgen refusionieren. Die daraus resultierenden Fusionsproteine sind charakteristisch für die verschiedenen Formen der AML-Erkrankungen. In 97% aller Fälle der APL-Erkrankungen, einer Unterform der AML, tritt die t(15;17) und in weniger als 2% die t(11;17) auf. Die t(15;17) führt zu dem rekombinanten Fusionsprotein PML/RARK und die t(11;17) zu PLZF/RARK (X-RARK). Der APL-assoziierte leukämische Phänotyp X-RARKpositiver Zellen zeichnet sich durch die Blockierung terminaler Differenzierung früher hämatopoetischer Vorläuferzellen und dem gesteigerten Selbsterneuerungspotenzial leukämischer Stammzellen (LSCs) aus. Demzufolge können PML/RARK und PLZF/RARK auf der Ebene des frühen Vorläufers sowie der HSCs die leukämische Pathogenese initiieren. Bei der Erforschung der molekularen Grundlagen für die X-RARK-vermittelte Steigerung der aberranten Selbsterneuerung LSCs hat sich ergeben, dass die aberrante Aktivierung des Wnt-Signalweges eine zentrale Rolle einnimmt. Die Schlüsselmoleküle der aberranten Aktivierung des Wnt-Signalweges und damit der gesteigerten Selbsterneuerung sind 2-Catenin und Plakoglobin, die wiederum durch AML-assoziierte Fusionsproteine wie PML/RARK, PLZF/RARK und AML1/ETO transkriptionell hochreguliert werden. Das ansteigende Proteinniveau von 2-Catenin und Plakoglobin, welches entscheidend zur Initiation der Leukämieerkrankung beiträgt, führt zur nukleären Akkumulation von 2-Catenin und zur Aktivierung der CF/LEF-Familienmitglieder kontrollierten Genexpression. Aus diesem Grund stellen 2-Catenin und Plakoglobin einen wichtigen Ansatzpunkt für neue Therapieansätze in der Behandlung der AML dar. Die aberrante Aktivierung und pharmakologische Inhibition des Wnt-Signalweges, insbesondere von 2-Catenin, hat in zahlreichen humanen Krebserkrankungen, wie Brust-, Prostata-, Adenom- und Kolonkarzinomen, zu therapeutischen Erfolgen geführt. Grundlage der erfolgreichen pharmakologischen Inhibition des aberranten Wnt-Signalweges ist die Verwendung von Inhibitoren aus der Gruppe der nichtsteroidalen Entzündungshemmer (NSAIDs). Sulindac und seine Metabolite, Sulfon, das keine COX-inhibitorische Wirkung aufweist, und Sulfid, einem spezifischen COX-1/-2- Inhibitor, sind Vertreter der Gruppe der NSAIDs und haben in klinischen Studien erfolgreich die Größe und Anzahl der Kolorektaltumore von FAP-Patienten reduziert. Es deutet alles daraufhin, dass die vermittelten Effekte von Sulindac und seinen Metaboliten in den bisher untersuchten Zellsystemen in einem zur COX-Inhibition unabhängigen Kontext stehen. Zusammenfassung: 135 Im Rahmen dieser Arbeit wurde das Ziel verfolgt herauszufinden, ob die Verwendung von NSAIDs einen neuen Therapieansatz in der gezielten pharmakologischen Bekämpfung der leukämischen Stammzelle („ stem cell targeting“) zur Behandlung der AML darstellen können. Sulindac (S), Sulindac Sulfid (SSi) und Sulindac Sulfon (SSo) sind in der Lage unabhängig von der PML/RARK-Expression die Viabilität leukämischer monozytärer U937-Zellen zu reduzieren und dosisabhängig in X-RARKpositiven U937-Zellen die Apoptose zu induzieren. Zusätzlich konnte gezeigt werden, dass in einem Konzentrationsbereich von 75-100 μM PML/RARK-positive U937-Zellen geringfügig stärker auf die Apoptoseinduktion reagieren als die Kontrollzellen. Des Weitern senkt SSi in PML/RARK-positiven NB4-Zellen am effektivsten das Proteinniveau von PML/RARK, 2-Catenin und Plakoglobin. Dem gegenüber weist sich SSo in KG-1-Zellen als potenteres Agenz aus, das Proteinniveau von PML/RARK, 2-Catenin und Plakoglobin effektiv zu senken. Zusätzlich deuten die Ergebnisse der Westernblotanalyse aus den KG-1- Experimenten daraufhin, dass der induzierte Proteinabbau nicht auf einen PML/RARKvermittelten Effekt zurückzuführen ist. Hinzu kommt, dass gezeigt werden konnte, dass SSi im Vergleich zu SSo in klinisch relevanten Konzentrationsbereichen weit aus effektiver die Viabilität PML/RARK-positiver NB4-Zellen reduziert und Apoptose induziert. Im Rahmen der seriellen Replattierungsexperimente konnte gezeigt werden, dass SSi in der Lage ist, mit dem leukämogenen Potenzial PML/RARK- und PLZF/RARK-exprimierender Stamm- und Progenitorzellen zu interferieren bzw. dieses zu revertieren. Darüber hinaus beherrscht und hebt SSi die 2-Catenin- und Plakoglobin-vermittelten Effekte auf das Stammzellpotenzial HSCs auf. Im Zuge der experimentellen Analyse des Einflusses von SSi auf die Wnt-Signalwegaktivierung hat sich gezeigt, dass SSi in der Lage ist, die PML/RARK- und S33A-vermittelte aberrante Wnt-Signalwegaktivierung zu reduzieren. Hinzu kommt, dass SSi die Siah1-Promotoraktivität stimuliert, die wiederum zur Expression von Siah-1 führt und einen phosphorylierungsunabhängigen 2-Catenin- und PML/RARK-Abbau induziert. Ferner hebt SSi den X-RARK-vermittelten Differenzierungsblock auf und inhibiert spezifisch die Proliferation PML/RARK- und PLZF/RARK-positiver HSCs. In humanen APL-Zellsystemen ist SSi alleine nicht imstande in vergleichbarem ATRA-Ausmass granulozytäre Differenzierung zu induzieren, aber den ATRA-vermittelten Effekt in der humanen APL-Patienten abgeleiteten NB4-Zelllinie zu verstärken. Infolge der Zellzyklusanalyse konnte gezeigt werden, dass SSi zu einer PML/RARK-spezifischen Apoptoseinduktion, ermittelt durch den Anstieg der subG0/G1-Phase, führt, welche in der PML/RARK-negativen Zelllinie ausbleibt. Darüber hinaus verhindert die Präsenz von PML/RARK ein SSi induziertes Ausscheren der Zellen in die G0/G1-Phase. Zusätzlich haben in vivo Experimente (CFU-S12) ergeben, dass SSi die Kurzzeitstammzellkapazität X-RARK-positiver HSCs senkt. SSi induziert außerdem im humanen Stammzellmodel der KG-1-Zellen die RARK-spezifische Reduktion der stammzellähnlichen CD34+/CD38-/ALDH+-KG1-Subpopulation, wobei die Reduktion dieser Subpopulation nicht auf zytotoxischen Effekten beruht. Des Weiteren ist SSi in der Lage die ALDH+-NB4-Subpopulation zu senken, wohingegen die Abwesenheit von PML/RARK in U937-Zellen eine Stimulation der ALDH+-Population zulässt. Zusammenfassend bleibt zusagen, dass SSi ein vielversprechender Kandidat für den Einsatz in der „Stammzelltargeting-Therapie“ zur Behandlung akuter Leukämien darstellt. Nicht nur die effiziente Inhibition des aberranten Wnt-Signalweges, der maßgeblich am X-RARK-vermittelten leukämischen Phänotyp beteiligt ist, sondern auch die gezielte Reduktion der X-RARK-assoziierten Stammzellpopulation könnte SSi möglicherweise favorisieren, unterstützend zu anderen Chemotherapeutika, in der Erhaltungstherapie eingesetzt zu werden. SSi-assoziierte renale und gastrointestinale Nebeneffekte sowie der beobachtete Wachstumskompensationsmechanismus sollten zum gegenwärtigen Zeitpunkt pharmakologisch beherrschbar sein.
Die über viele Jahrzehnte zu verzeichnende Zunahme invasiver Pilzinfektionen kam auch in jüngerer Zeit nicht zum Stillstand. Wir analysierten deswegen die Autopsieergebnisse an der Universitätsklinik der Johann Wolfgang Goethe-Universität in Frankfurt am Main in den Jahren 1993 bis 2005 bezüglich invasiver Pilzinfektionen. Die retrospektive Analyse der 2707 obduzierten Patienten identifizierte insgesamt 221 Patienten mit invasiver Pilzinfektion. Dies entspricht einem Anteil von 8,2%. Über die Zeit verzeichneten wir eine statistisch signifikante Zunahme dieser Erkrankungen. Ausgehend von 6,6% im Zeitraum 1993-1996 stieg der Anteil auf 8,6% im Zeitraum 1997-2000 und erreichte 10,4% von 2001-2005. Diese Zahlen entsprechen in jeder Weise denen anderer Autoren für die gleiche Beobachtungszeit und schließen sich nahtlos im Sinne einer kontinuierlichen Zunahme an die Raten früherer Jahre an. Die Ursache der Zunahme lässt die Untersuchung des Sektionsgutes weder in dieser Arbeit noch in vergleichbaren anderen erkennen. Das eigene Kollektiv wurde über die Zeit weder älter noch setzte es sich anders zusammen, sieht man von Schwankungen in kleineren Untergruppen wie den Transplantierten und den AIDS Kranken ab. Patienten, die an hämatologischen Erkrankungen leiden tragen den größten Anteil invasiver Mykosen bei. Dies gilt sowohl absolut, indem hämatologische Erkrankungen in über 45% invasiven Mykosen zugrunde liegen, als auch im Sinne des relativen Risikos. Hier erfahren hämatologisch Erkrankte noch vor Transplantierten eine Überhöhung ihres Risikos um das 14-fache gegenüber dem allgemeinen Krankengut unserer Klinik. Zwar führen Aspergillusinfektionen mit 4,2-5,5% der Obduzierten der oben genannten Zeiträume vor Candida mit 1,8-4,9% das Erregerspektrum an, jedoch erfuhren Candidainfektionen als einzige eine hoch signifikante Zunahme. Die Lunge stellt zweifelsohne das am häufigsten befallene Organ dar, gefolgt vom Gastrointestinaltrakt. Hier unterscheiden sich die beiden Haupterreger deutlich. Die Aspergillusinfektion nimmt ihren Ausgang fast stets von der Lunge, die Candidainfektion dagegen häufiger vom Gastrointestinaltrakt. Vergleiche zwischen Infektionen an nur einem Ort mit generalisierten Formen erlauben den Schluss, dass sich Aspergillen nach Befall der Lunge hämatogen ausbreiten. Candida nimmt zwar den gleichen Weg, jedoch eher vom Gastrointestinaltrakt als der Lunge ausgehend. Die Autopsiefrequenz sank an unserer Klinik über den beobachteten Zeitraum kontinuierlich von 53,9 auf 17,7% ab. Dieser Trend ließ sich gleichermaßen an anderen Institutionen beobachten. Er birgt möglicherweise in Form einer Bias die Gefahr in sich, Untersuchungen wie die vorliegende zu beeinträchtigen. Da sich die Zusammensetzung des Sektionsgutes über die Zeit nicht veränderte, ergeben sich keine Belege für die Beeinflussung der Ergebnisse.