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In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass bei verschiedenen Hämostasedefekten eine unterschiedliche Aktivierung des Gerinnungssystems besteht. So wiesen Personen mit heterozygoter Prothrombin-Mutation (G20210A) eine massiv erhöhte Thrombinbildung auf, während sie in den üblichen Globaltests (Prothrombinzeit (PT) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT)) und der Thrombinzeit (TZ) nicht pathologisch waren. Bei Personen mit reaktiv aktiviertem Gerinnungssystem war ebenfalls eine erhöhte Thrombinbildung nachweisbar, zudem war die aPTT verkürzt. Dagegen zeigten Personen mit Antiphospholipidsyndrom und Personen mit heterozygoter/homozygoter FV-Leiden-Mutation eine leicht gesteigerte Thrombinbildung, ferner waren die anderen plasmatischen Tests (PT, aPTT, TZ), außer der Lupus-Antikoagulans-sensitiven aPTT, unauffällig. In dieser Arbeit wurde mit dem Thrombingenerierungstest (TGT) eine Methode etabliert und evaluiert, um die in-vitro Wirksamkeit neuer Antithrombotika auf die Blutgerinnung zu untersuchen. Die verwendeten Antithrombotika repräsentieren 3 Klassen oral applizierbarer, niedermolekularer Substanzen: 1. Thrombininhibitoren (Dabigatran und Melagatran) 2. FXa-Inhibitoren (Rivaroxaban und Apixaban) 3. Duale Thrombin/FXa-Inhibitoren (BR4965 und BR4966) Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen, dass Antithrombotika je nach Wirkmechanismus (FXa-Hemmung, Thrombinhemmung oder duale Thrombin/FXa-Hemmung) unterschiedliche Effekte auf die TGT-Parameter ETP (endogenes Thrombinpotential) und PEAK (größte Thrombinbildungsgeschwindigkeit) haben. Während der PEAK gut geeignet war, die antihämostatische Wirkung von selektiven FXa-Inhibitoren abzubilden, wurde das ETP durch die FXa-Inhibitoren nicht so stark beeinflusst, insbesondere in plättchenarmen Plasma (PPP). Im Gegensatz dazu hatten die selektiven Thrombininhibitoren eine gute dosisabhängige Wirkung auf das ETP, jedoch keine auf den PEAK. Mehr noch wurde für Inhibitoren mit thrombinhemmender Komponente beobachtet, dass sie den PEAK der Thrombinbildung erhöhen statt reduzieren, wenn sie in niedrigen Konzentrationen zugegeben wurden. Dieses Phänomen war umso stärker ausgeprägt, je höher die Thrombinselektivität der Substanz war. Erwartungsgemäß zeigten die beiden dualen Thrombin/FXa-Inhibitoren sowohl Eigenschaften von FXa-Inhibitoren, als auch von selektiven Thrombininhibitoren, wobei die Substanz BR4965 in ihrer Wirkung eher den FXa-Inhibitoren ähnelte und BR4966 eher den selektiven Thrombininhibitoren. In PPP und PRP (plättchenreichem Plasma) von Personen mit aktiviertem Gerinnungssystem (heterozygote/homozygote FV-Leiden Mutation, heterozygote Prothrombin-Mutation oder reaktiv aktiviertes Gerinnungssystem) zeigten die Antithrombotika ähnliche Effekte auf die Thrombinbildung wie bei gesunden Probanden. Lediglich in PRP von Patienten mit Antiphospholipidsyndrom verursachten die Inhibitoren eine stärkere Hemmung der Thrombinbildung, insbesondere die FXa-Hemmer. Der Einfluss des FXa-Inhibitors Rivaroxaban auf die PT erwies sich als dosisabhängig und korreliert eng mit dem Plasmaspiegel, so dass mit diesem Globaltest ein einfacher Monitoring-Test zur Verfügung steht. Es ist aber zu beachten, dass die PT in Sekunden abgelesen werden muss, denn nur für eine Ablesung in Sekunden, aber nicht in % (= Quick-Wert) ergab sich eine enge Korrelation mit den Plasmaspiegeln. Für das Monitoring von selektiven Thrombininhibitoren wie Dabigatran war die aPTT besser geeignet. Die Heparin-induzierte Thrombozytopenie Typ II (HIT Typ II) ist eine schwerwiegende Komplikation der Heparin-Therapie. Daher wurde untersucht, ob die neu entwickelten Antithrombotika auch das Risiko für die Enstehung einer HIT Typ II bergen. Hierzu wurde auf Basis der Thrombinbildung ein Testsystem entwickelt, in dem gezeigt wurde, dass Plättchenfaktor 4 (PF4) die gerinnungshemmende Aktivität von Heparinen, aber nicht die der neuen Antithrombotika neutralisiert. Hieraus ist zu schließen, dass PF4 an Heparine binden kann, aber nicht an die neuen Antithrombotika. Folglich sollte das Risiko einer HIT Typ II unter den neuen Antithrombotika gering sein, da hierfür zunächst Antikörper an den Komplex aus PF4 und Heparin (bzw. PF4/Antithrombotikum) binden müssen. Abschließend wurde der Einfluss der neuen Inhibitoren auf die Ausbildung der Thrombozyten- Leukozyten-Aggregate untersucht, da bei akuten thromboembolischen Ereignissen (z.B. Herzinfarkt) erhöhte Werte von Thrombozyten-Leukozyten-Aggregaten nachgewiesen wurden. Alle untersuchten Substanzen hatten eine inihibitorische Wirkung auf die Ausbildung der Thrombozyten-Leukozyten-Aggregate, wobei der hemmende Effekt umso stärker ausgeprägt war, je höher die Thrombinselektivität des Inhibitors war. In dieser Arbeit wurde mit dem Thrombingenerierungstest (TGT) eine Methode etabliert und evaluiert, um die in-vitro Wirksamkeit neuer Antithrombotika auf die Blutgerinnung zu untersuchen. Die verwendeten Antithrombotika repräsentieren 3 Klassen oral applizierbarer, niedermolekularer Substanzen: 1. Thrombininhibitoren (Dabigatran und Melagatran) 2. FXa-Inhibitoren (Rivaroxaban und Apixaban) 3. Duale Thrombin/FXa-Inhibitoren (BR4965 und BR4966) Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen, dass Antithrombotika je nach Wirkmechanismus (FXa-Hemmung, Thrombinhemmung oder duale Thrombin/FXa-Hemmung) unterschiedliche Effekte auf die TGT-Parameter ETP (endogenes Thrombinpotential) und PEAK (größte Thrombinbildungsgeschwindigkeit) haben. Während der PEAK gut geeignet war, die antihämostatische Wirkung von selektiven FXa-Inhibitoren abzubilden, wurde das ETP durch die FXa-Inhibitoren nicht so stark beeinflusst, insbesondere in plättchenarmen Plasma (PPP). Im Gegensatz dazu hatten die selektiven Thrombininhibitoren eine gute dosisabhängige Wirkung auf das ETP, jedoch keine auf den PEAK. Mehr noch wurde für Inhibitoren mit thrombinhemmender Komponente beobachtet, dass sie den PEAK der Thrombinbildung erhöhen statt reduzieren, wenn sie in niedrigen Konzentrationen zugegeben wurden. Dieses Phänomen war umso stärker ausgeprägt, je höher die Thrombinselektivität der Substanz war. Erwartungsgemäß zeigten die beiden dualen Thrombin/FXa-Inhibitoren sowohl Eigenschaften von FXa-Inhibitoren, als auch von selektiven Thrombininhibitoren, wobei die Substanz BR4965 in ihrer Wirkung eher den FXa-Inhibitoren ähnelte und BR4966 eher den selektiven Thrombininhibitoren. In PPP und PRP (plättchenreichem Plasma) von Personen mit aktiviertem Gerinnungssystem (heterozygote/homozygote FV-Leiden Mutation, heterozygote Prothrombin-Mutation oder reaktiv aktiviertes Gerinnungssystem) zeigten die Antithrombotika ähnliche Effekte auf die Thrombinbildung wie bei gesunden Probanden. Lediglich in PRP von Patienten mit Antiphospholipidsyndrom verursachten die Inhibitoren eine stärkere Hemmung der Thrombinbildung, insbesondere die FXa-Hemmer. Der Einfluss des FXa-Inhibitors Rivaroxaban auf die PT erwies sich als dosisabhängig und korreliert eng mit dem Plasmaspiegel, so dass mit diesem Globaltest ein einfacher Monitoring-Test zur Verfügung steht. Es ist aber zu beachten, dass die PT in Sekunden abgelesen werden muss, denn nur für eine Ablesung in Sekunden, aber nicht in % (= Quick-Wert) ergab sich eine enge Korrelation mit den Plasmaspiegeln. Für das Monitoring von selektiven Thrombininhibitoren wie Dabigatran war die aPTT besser geeignet. Die Heparin-induzierte Thrombozytopenie Typ II (HIT Typ II) ist eine schwerwiegende Komplikation der Heparin-Therapie. Daher wurde untersucht, ob die neu entwickelten Antithrombotika auch das Risiko für die Enstehung einer HIT Typ II bergen. Hierzu wurde auf Basis der Thrombinbildung ein Testsystem entwickelt, in dem gezeigt wurde, dass Plättchenfaktor 4 (PF4) die gerinnungshemmende Aktivität von Heparinen, aber nicht die der neuen Antithrombotika neutralisiert. Hieraus ist zu schließen, dass PF4 an Heparine binden kann, aber nicht an die neuen Antithrombotika. Folglich sollte das Risiko einer HIT Typ II unter den neuen Antithrombotika gering sein, da hierfür zunächst Antikörper an den Komplex aus PF4 und Heparin (bzw. PF4/Antithrombotikum) binden müssen. Abschließend wurde der Einfluss der neuen Inhibitoren auf die Ausbildung der Thrombozyten- Leukozyten-Aggregate untersucht, da bei akuten thromboembolischen Ereignissen (z.B. Herzinfarkt) erhöhte Werte von Thrombozyten-Leukozyten-Aggregaten nachgewiesen wurden. Alle untersuchten Substanzen hatten eine inihibitorische Wirkung auf die Ausbildung der Thrombozyten-Leukozyten-Aggregate, wobei der hemmende Effekt umso stärker ausgeprägt war, je höher die Thrombinselektivität des Inhibitors war.
Kutane T-Zell-Lymphome (CTCL) stellen eine heterogene Gruppe von Lymphomen dar, die durch maligne, die Haut infiltrierende T-Zellen gekennzeichnet sind. Die häufigsten CTCL sind Mycosis Fungoides (MF) und die leukämische Variante das Sézary Syndrom (SS). Bei MF kommt es zur Ausbildung von sogenannten Patches, Plaques und kutanen Tumoren und in späteren Stadien kann es auch zu einem Befall des Blutes kommen. Bei SS handelt es sich um eines der aggressivsten CTCL, das durch das Auftreten von Erythroderma und einer hohen Zahl im Blut zirkulierender maligner Zellen gekennzeichnet ist. Die genauen molekularen Ursachen für die Entartung sind bis heute nicht aufgeklärt. Bestehende Therapien können nur die Symptome lindern, aber die Krankheit nicht vollständig heilen. Daher ist die Entwicklung neuer Therapien unerlässlich, was durch die Erforschung der molekularen Signalwege in den malignen Zellen möglich wird. So kann die Ursache der Entartung aufgeklärt werden und neue Angriffspunkte für Therapien identifiziert werden. Die Charakterisierung verschiedener CTCL Zelllinien in dieser Arbeit bestätigte den Phänotyp der Tumorzellen als aktivierte T-Helferzellen und lieferte auch Hinweise auf einen Phänotyp regulatorischer T-Zellen. Es konnte eine Aktivierung des NF-κB- und Interferon-Signalweges, AP-1- und cAMP-vermittelter Signalwege, sowie der MAPKinase p38 und STAT5 beobachtet werden. Diese Moleküle zeichnen sich daher als mögliche Angriffspunkte für die Entwicklung einer neuen Therapie ab. Der Nachweis einer VEGF Expression, sowie von RANTES und TIMP-1, lieferte Hinweise auf die Aktivierung Angiogenese-vermittelnder Signalwege. Die Charakterisierung des PI3K/Akt- und mTOR-Signalweges in CTCL durch Versuche mit dem mTOR Inhibitor Rapamycin bestätigte die Bedeutung von Angiogenese bei CTCL. Rapamycin zeigte sowohl in vitro als auch in vivo in einem Mausmodell für MF einen antitumoralen Effekt, was seine Anwendbarkeit als neues Therapeutikum für CTCL zeigt. Ein weiterer Ansatzpunkt ist der Apoptose Signalweg, der in CTCL gestört ist, wodurch es zu einer Resistenz gegenüber Apoptose-induzierender Stimuli kommt. Bei Versuchen mit dem Immunmodulator AS101 wurde die Produktion intrazellulärer freier Sauerstoffradikale (ROS) erhöht, wodurch Apoptose in den malignen Zellen induziert werden konnte. In vivo Versuche bestätigten einen antitumoralen Effekt von AS101 und identifizierten es als potentielles neues Therapeutikum für CTCL. Ziel bei der Entwicklung neuer Therapien ist es, eine möglichst spezifische Wirkung auf die Tumorzellen zu erhalten, wodurch Immuntherapien in den letzten Jahren immer mehr an Bedeutung gewannen. Daher wurden auch zwei immuntherapeutische Ansätze für eine Behandlung von CTCL untersucht. Zytotoxische T-Zellen mit einem chimären CD30-spezifischen T-Zellrezeptor (TCR) zeigen in vitro eine zytotoxische Aktivität gegen CTCL Zellen, der aber in vivo nicht bestätigt werden konnte. Ein weiterer unspezifischer immuntherapeutischer Ansatz basiert auf der Natürlichen Killer (NK) – Zelllinie NK-92, die alle Eigenschaften aktivierter NK-Zellen aufweist und eine generelle antitumorale Aktivität besitzt. Diese Zellen zeigten eine hohe zytotoxische Aktivität gegen CTCL Zellen, die unabhängig von den drei aktivierenden Rezeptoren NKp30, NKp46 und NKG2D ist. Die Versuche zeigten somit, dass sich NK-92 Zellen für eine Therapie von CTCL eignen. Zusammenfassend wurden Signalwege identifiziert, deren Inhibition einen therapeutischen Effekt erwarten lassen würden und zwei bereits für andere Indikationen zugelassene Substanzen als potentielle Therapeutika für CTCL identifiziert. Zusätzlich wurde auch ein Immuntherapeutikum in vitro als erfolgversprechend getestet.
Asthma bronchiale bezeichnet eine chronisch entzündliche Erkrankung der Atemwege, wobei die milden Verlaufsformen die höchsten Prävalenzen haben. Außer den antiinflammatorisch wirksamen Substanzgruppen (Glucocorticoide, Leukotrien-Rezeptor-Antagonisten) stellt eine Nahrungsergänzung mit n3-PUFA eine interessante Behandlungsalternative dar. Ziel dieser Studie war es, den Einfluss von n3-PUFA speziell auf die allergische Entzündung von milden Asthmatikern (n=23) zu untersuchen. Als primärer Wirkparameter wurde das eNO, ein spezifischer und sensibler Marker der allergischen Entzündung in den Atemwegen allergischer Asthmatiker untersucht. Die Patienten bekamen fünf Wochen lang entweder n3-PUFA (450 mg EPA und 180 mg DHA pro Tag) oder Plazebo als Nahrungsergänzung. Nach einer dreiwöchigen Aufsättigungsphase wurden die Patienten zwei Wochen lang mit einer niedrigen Dosis Hausstaubmilbenallergen provoziert, an jedem Termin wurde die Konzentration des eNO gemessen. Es war deutlich zu erkennen, das in der n3-PUFA-Gruppe die Entzündung weniger stark ausgeprägt war (Visite 6 Mittelwert Plazebo 153,7±21,1 ppb, n3-PUFA 91,8±16,7 ppb; p= 0,03 und Visite 7 Mittelwert Plazebo 117,4±18,8 ppb, n3-PUFA 68,1±11,4 ppb p=0,03). In der zweiten Provokationswoche kam es in beiden Gruppen zu einem weiteren Anstieg des eNO, in der n3-PUFAGruppe waren dir Werte jedoch durchweg niedriger. In der Studie konnte gezeigt werden, dass auch niedrig dosierte n3-PUFA einen positiven Effekt auf die allergische Entzündung in den Atemwegen allergischer Asthmatiker hat. Die eNO Werte waren in der n3-PUFA-Gruppe Studie durchgehend niedriger als in der Plazebo-Gruppe. Die Einnahme von n3-PUFA könnte bei milden Asthmatikern durchaus einen Therapie-Unterstützenden Effekt aufweisen, so dass unter Therapie mit den gängigen Asthma-Medikamenten, diese durchaus in einem gewissen Maße eingespart werden könnten.
Das Risiko für transfusionsbedingte bakterielle Infektionen ist mindestens 3 logarithmische Stufen höher als für transfusionsbedingte Virusübertragungen wie HIV-1-, Hepatitis-B-, oder Hepatitis-C-Viren. In den vergangenen Jahren wurden daher verschiedene Screeningmethoden zum Nachweis bakterieller Kontaminationen – und somit einer Erhöhung der Sicherheit von Blut – entwickelt. Ziel der vorliegenden Arbeit war die Untersuchung einer kontinuierlichen Sauerstoffmessung als Screeningverfahren bakterieller Kontaminationen von Thrombozytenkonzentraten. Mithilfe spezifischer Sauerstoffsonden, die eine kontinuierliche Messung in Flüssigkeit ermöglichen, wurde die Studie in 2 Phasen durchgeführt. In der Phase 1 wurden Thrombozytenkonzentrate mit 5 verschiedenen transfusionsrelevanten Bakterienstämmen beimpft (10 CFU/ Beutel) und die Sauerstoffkonzentration in den Präparaten über 5 Tage kontinuierlich bestimmt und aufgezeichnet. Zusätzlich wurde im Abstand von 12 Stunden der pH-Wert und die bakterielle Wachstumskinetik gemessen. Darüber hinaus wurden 72 Thrombozytenkonzentrate am Tag 5 ihrer Herstellung auf den Sauerstoffgehalt hin untersucht. Die mittlere Sauerstoffkonzentration dieser bakteriell nicht kontaminierten Präparate lag bei 62,9%. Mit Bakterien beimpfte Thrombozytenkonzentrate zeigten über den Beobachtungszeitraum von 5 Tagen eine signifikante Reduktion der Sauerstoffkonzentration zwischen 20 und 40 Stunden nach dem Spiken. Die mittlere Bakterienkonzentration betrug zu diesem Zeitpunkt 2,3 x 107 CFU/ml. Der pH-Wert war über den Beobachtungszeitraum in einem Range zwischen 7,2 und 6,6 stabil. Unter der Verwendung von aeroben Bakterien bzw. fakultativ anaeroben Bakterien konnte eine Abnahme der Sauerstoffsättigung in bakteriell kontaminierten Thrombozytenkonzentraten beobachtet werden. Die durchgeführte Methode lässt sich mithilfe der RFID-Technologie abbilden und somit in ein vollautomatisches System integrieren, welches Messungen der Sauerstoffsättigung bis unmittelbar vor einer Transfusion ermöglicht. Darüber hinaus lässt sich dieses System in ein patentiertes Identifikationssystem integrieren, womit insgesamt die Hämovigilanz verbessert wird.
Charakterisierung der Amyloidplaque-assoziierten Entzündungsreaktion in APP23 transgenen Mäusen
(2009)
Ein charakteristisches Merkmal der Alzheimer-Krankheit ist die Ablagerung von Amyloid-beta (A beta) Protein im Gehirn. Die Proteinaggregate bilden Plaques, in deren Umgebung eine chronische Entzündungsreaktion nachgewiesen werden kann. Welche Rolle diese plaqueassoziierte Inflammation für die Pathogenese der Alzheimerschen Krankheit spielt, ist unklar. Es wird diskutiert, dass es sich um einen Versuch des Immunsystems handelt, A beta durch Prozessierung und Phagozytose aus dem Gehirn zu entfernen. Durch die dadurch entstehende chronische Entzündung könnten Nervenzellen in der Umgebung von Plaques geschädigt werden ("bystander attack"). Ein Schritt zu einem besseren Verständnis der plaqueassoziierten Entzündungsprozesse und ihrer pathogenetischen Bedeutung ist die Aufklärung der zugrunde liegenden molekularen Mechanismen. Daher beschäftigt sich die vorliegende Arbeit mit drei zentralen Fragen: (1) Welche Moleküle sind an der plaqueassoziierten Entzündungsreaktion beteiligt? (2) Sind ausgewählte Kandidatenmoleküle (Toll-like Rezeptoren, SOCS) in der Umgebung von Plaques reguliert? (3) Welche Rolle spielen Entzündungsmediatoren aus Endothelzellen in der Nähe von Plaques? Die plaqueassoziierten Entzündungsprozesse wurden im Gehirn von alten APP23 transgenen Mäusen, einem Modell der Alzheimer-Erkrankung, untersucht. Plaques, plaquenahes Gewebe und plaquefreies Gewebe wurden mittels Laser Mikrodissektion ausgeschnitten und anschließend mit Hilfe von Mikroarrays und quantitativer RT-PCR analysiert. Dazu wurden zwei methodische Ansätze gewählt: Im ersten Teil der Arbeit wurden in einem hypothesenfreien Ansatz neue regulatorische Kandidatenmoleküle identifiziert, unter ihnen der Rezeptor Trem2. Dabei konnten sowohl eine erhöhte plaqueassoziierte mRNA als auch eine erhöhte Protein Expression von Trem2 sowie dessen Lokalisation auf Mikrogliazellen nachgewiesen werden. Trem2 spielt anscheinend eine Rolle bei der Herbeiführung eines mikroglialen Aktivierungsstatus, der die Phagozytose unterstützt, während die Entstehung von proinflammatorischen Zytokinen unterdrückt wird. Im zweiten Teil der vorliegenden Arbeit wurde mit einem hypothesenbasierten Ansatz die plaqueassoziierte mRNA Expression von Molekülen untersucht, die bereits in anderen Untersuchungen mit der Alzheimer-Erkrankung in Zusammenhang gebracht wurden. Dabei konnte eine erhöhte plaqueassoziierte mRNA Expression der Toll-like Rezeptoren Tlr2, 4 und 9 sowie einzelner SOCS in APP23 transgenen Mäusen nachgewiesen werden. Tlr2 und 4 sind in der Lage, Mikrogliazellen und andere phagozytierende Zellen zu aktivieren und werden mit der Aufnahme und Beseitigung von Amyloid-beta in Verbindung gebracht. Im dritten Teil der Arbeit wurde ebenfalls mit einem hypothesenbasierten Ansatz die mRNA Expression von plaqueassoziiertem Endothelgewebe überprüft. Dabei konnte eine erhöhte mRNA Expression von MIP-1 alpha und CXCL10, zwei Entzündungsmediatoren aus der Familie der Chemokine, in plaqueassoziiertem Endothelgewebe gezeigt werden. Es kann daher davon ausgegangen werden, dass auch das Endothelgewebe an der Entzündungsreaktion beteiligt ist. Die Ergebnisse dieser Arbeit tragen zu einem besseren Verständnis der plaqueassoziierten Entzündungsreaktion im Rahmen der Alzheimer-Erkrankung bei. Die Aufklärung der Pathogenese der Alzheimer-Erkrankung ist entscheidend, um in den nächsten Jahren und Jahrzehnten neue und effektive Medikamente zur Behandlung dieser schweren Demenzerkrankung zu entwickeln.
Die vorliegende Arbeit befasst sich mit Verletzungen im leistungsorientierten Kanusport. Deutsche Kanusportler der Disziplinen Rennsport, Slalomsport und Wildwasserabfahrt, unterteilt in die Kategorien Kajak und Kanadier, sollten die Verletzungen der letzten 4 Jahren vor dem Befragungszeitraum 2005 bis 2006 angeben. Ziel war es herauszufinden, welche Verletzungen für jede Kategorie und Disziplin sportarttypisch waren, ob es Unterschiede zwischen den Kategorien und Disziplinen gab, welche trainierte (Begleit-)Sportart die höchste Verletzungsrate hatte und welche endogenen und psychosozialen Faktoren Einfluss auf die Verletzungen hatten. Zu den häufigsten Verletzungen im leistungsorientierten Kanusport zählten die Handgelenkschmerzen, Blasen- und Hornhautbildung an Händen und Füßen, Schulterschmerzen, insbesondere das subakromiale Impingementsyndrom, Blockierungen der Brust- und Halswirbelsäule, Schmerzen im Lendenwirbelsäulenbereich, Dysästhesien der Beine, Knieschmerzen, Muskelkrämpfe, Muskelverspannungen und Muskel- und Sehnenverkürzungen. An Blasenbildung und Hornhautbildung an den Händen sowie Muskelverspannung litten die meisten Sportler aller Kategorien und Disziplinen. Die meisten Sportler der Kajakkategorien litten an Schulterschmerzen, Handgelenkschmerzen und Dysästhesien der Beine. Knieschmerzen und Schmerzen in der Lendenwirbelsäule erlitten die meisten Sportler im Kajak Renn- und Abfahrtssport. Hornhautbildung an den Füßen betraf überwiegend die Kajak-, Renn- und Slalomsportler. Blockierungen im Bereich der Hals- und Brustwirbelsäule sowie das subakromiale Impingementsyndrom erlitten nur mehr als 25% der Kajak Rennsportler. Die meisten Sportler aller Kanadierkategorien klagten über Knieschmerzen. Dysästhesien der Beine und Muskelkrämpfe gaben die meisten Kanadiersportler in den Disziplinen Slalom und Abfahrt an. Von Handgelenkschmerzen waren überwiegend nur die Kanadierrennsportler betroffen. Die Kanadierslalomsportler gaben Schulterschmerzen und Muskel-/Sehnenverkürzung an. Die Arbeit ergab, dass die meisten Verletzungen im Rahmen des Kanu- und Krafttrainings erlitten wurden. Die wenigsten Verletzungen passierten beim Training auf dem Kanuergometer. Dies lag unter anderem auch am geringen Anteil des Kanuergometertrainings am Gesamttraining. Die Sportler stellten die Verletzungen überwiegend mit den endogenen Faktoren Übermüdung, mangelndes Warm-up und fehlerhafte Technik in Zusammenhang. Psychosoziale Faktoren konnten die meisten Sportler nicht in Zusammenhang mit Verletzungen bringen. Einige Sportler gaben hierzu jedoch sozialen Stress und Wettkampfstress an.
Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Entwicklung von neuen enantioselektiven und diastereoselektiven Brønsted-Säure katalysierten Reaktionen. Das Aktivierungsprinzip entspricht dabei einer klassischen Säure-Base-Reaktion, in der eine Brønsted-Säure einen Elektronenpaar-Donor protoniert, woraus die Bildung eines Ionenpaares resultiert. Erweitert man dieses Konzept durch den Einsatz einer chiralen Protonenquelle und verwendet als Base ein prochirales Substrat, wie ein Imin, so entsteht durch dessen Protonierung ein chirales Ionenpaar, wodurch das Substrat einerseits aktiviert wird und anderseits asymmetrische Induktion über das chirale Anion erfährt. Greift in dem darauf folgenden Schritt ein Nucleophil selektiv über eine Seite des positiv geladenen Elektrophils an, so bildet sich enantioselektiv ein neues Stereozentrum. Die Natur nutzt dieses Prinzip zum Aufbau von optisch reinen α-Aminosäuren. So katalysiert die Glutamatdehydrogenase (GDH) die Darstellung von Glutaminsäure durch Protonierung des entsprechenden α-Iminoglutarats, wodurch der nachfolgende Hydrid-Angriff mittels Nicotinamidadenindinukleotid (NADH) selektiv die (L)-Aminosäure liefert. Dieses Konzept konnte während der eigenen Diplomarbeit auf die enantioselektive Brønsted-Säure katalysierte Transferhydrierung von Ketiminen übertragen werden. Dabei simuliert eine chirale Protonenquelle 1 das Enzym (GDH) und das Reduktionsmittel NADH wird durch ein synthetisches Analogon, das Hantzsch Dihydropyridin 8a ersetzt ... Die vorliegende Arbeit ist kumulativ verfasst. Der größte Teil der hier vorgestellten Ergebnisse ist bereits veröffentlicht oder zur Publikation eingereicht. Die experimentellen Daten sind Bestandteil der in Kapitel 10 aufgeführten Publikationen und werden nicht gesondert diskutiert. Folgende Teile dieser Arbeit wurden bereits veröffentlicht: Highly Enantioselective Organocatalytic Carbonyl-Ene Reaction with strongly Acid, Chiral Brønsted Acids as Efficient Catalysts Rueping M., Theissmann T., Kuenkel A., Koenigs R.M., Angewandte Chemie International Edition 2008, 47, 6798, Angewandte Chemie 2008, 120, 6903. Asymmetric counterion pair catalysis: An enantioselective Brønsted acid-catalyzed protonation Rueping M., Theissmann T., Raja S., Bats J.W., Advanced Synthesis & Catalysis 2008, 350, 1001. An enantioselective chiral brønsted acid catalyzed imino-azaenamine reaction Rueping M., Sugiono E., Theissmann T., Kuenkel A., Köckritz A., Pews-Davtyan A., Nemati N., Beller M., Organic Letters 2007, 9, 1065. Remarkably low catalyst loading in Brønsted acid catalyzed transfer hydrogenations: Enantioselective reduction of benzoxazines, benzothiazines, and benzoxazinones Rueping M., Antonchick A.P., Theissmann T., Angewandte Chemie International Edition 2006, 45, 6751, Angewandte Chemie 2006, 118, 6903. A highly enantioselective brønsted acid catalyzed cascade reaction: Organocatalytic transfer hydrogenation of quinolines and their application in the synthesis of alkaloids Rueping M., Antonchick A.P., Theissmann T., Angewandte Chemie International Edition 2006, 45, 3683, Angewandte Chemie 2006, 118, 3765. Metal-free Brønsted acid catalyzed transfer hydrogenation - New organocatalytic reduction of quinolines Rueping M., Theissmann, T., Atonchick A.P., Synlett 2006, 1071. The twinned crystal structure of diiodobis(triphenylphosphine) palladium(II) dichloromethane disolvate at 173 K Theissmann T., Bolte M., Acta Crystallographica Section E, 2006, E62, 1056. Folgende Manuskripte wurden zur Veröffentlichung eingereicht: First Enantioselective Chiral Brønsted Acid Catalyzed Synthesis of 4´-Substituted Tetrahydroquinolines Rueping M., Theissmann T., Stoeckel M., Atonchick A.P. Asymmetric Organocatalytic Reductions in the Enantioselective Synthesis of Fluoroquinolones, Flumiquine and Levofloxacin Rueping M, Stoeckel M., Theissmann T., Haack K. Synthesis and Structural Investigations of H8-BINOL-derived N-triflylphosphoramides Rueping M., Nachtsheim B.J., Koenigs R., Ieawsuwan W., Theissmann T. Buchbeitrag: Metal-free Brønsted Acid Catalyzed Transfer-Hydrogenation: Enantioselective Synthesis of Tetrahydroquinolines Rueping M., Theissmann T., Atonchick A.P., Catalysts for Fine Chemical Industry, Vol. 5, 2006
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde anhand der Auswertung von persönlichen Fragebögen von TTP-Patienten und deren behandelnder Ärzte und der Sichtung stationärer und ambulanter Krankenakten der Krankheitsverlauf bei 67 TTP-Patienten zwischen 1982 und August 2004 retrospektiv untersucht. Neben der Beschreibung der wichtigsten klinischen Symptome und Begleiterkrankungen, möglicher Triggerfaktoren, dem Rezidivverhalten und der diversen Therapieverfahren wurden die Patienten hinsichtlich ihres Geschlechts gesondert betrachtet, da der weibliche Patientenanteil den männlichen deutlich übertrifft. Des Weiteren wurden die Patienten hinsichtlich ihres Rezidivverhaltens getrennt untersucht, da es in vielen Fällen noch immer unklar ist, wann und ob Rezidive auftreten. Das Verhältnis zwischen Frauen und Männern betrug annährend 3 : 1 und entspricht somit vielen aktuellen Literaturangaben. Der Median des Alters bei Erstmanifestation betrug insgesamt 35,0 Jahre (n=67), die insgesamt 49 weiblichen Patienten waren 31,0 Jahre alt (Median) und der Median des Alters der 18 männlichen Patienten betrug 47,0 Jahre. Dieser doch sehr große Altersunterschied zum Zeitpunkt der Erstmanifestation liegt höchstwahrscheinlich an hormonellen Einflüssen (Kontrazeptiva, Schwangerschaft), denen Frauen im gebärfähigen Alter ausgesetzt sind. Im Vergleich der Rezidivpatienten mit den Nicht-Rezidivpatienten zeigt sich einerseits eine deutliche Häufung der Erstmanifestation bei Rezidivpatienten in früheren Lebensabschnitten in beiden Geschlechtern und andererseits in beiden Gruppen ein höheres Manifestationsalter bei den männlichen TTP-Patienten. Auch bei diesen Beobachtungen könnten die bereits erwähnten hormonellen Einflüsse dafür verantwortlich gemacht werden. Der Median des Body-Mass-Index als Parameter des Ernährungszustandes betrug 25,9 (n=63). Bei den 46 weiblichen Patienten war der Median des BMI 26,0 und bei den 17 männlichen Patienten ergab sich ein Median von 25,6. Verglichen mit Daten der deutschen Normalbevölkerung kann in dieser Arbeit von einer geringfügig höheren präadipösen Patientengruppe ausgegangen werden. Inwieweit dies tatsächlich als Risikofaktor einzuschätzen ist, muss Gegenstand von Studien mit größeren Patientenzahlen sein. Im direkten Vergleich der Rezidivpatienten und der Patienten ohne Rezidiv zeigt sich eine erhöhter BMI bei Rezidivpatienten. Inwieweit eine vorbestehende Adipositas prädisponierend für eine TTP wirkt, müsste auch hier Gegenstand von Studien mit größeren Patientenzahlen sein. Unter den in dieser Arbeit untersuchten Triggerfaktoren konnten nur wenige Medikamente tatsächlich als Auslösefaktoren für eine TTP identifiziert werden. Darunter befanden sich Ticlopidin und Chinin. Andere genannte Medikamente konnten trotz intensiver Literaturrecherche nicht mit dem Auftreten einer TTP in Zusammenhang gebracht werden, zumal die Einnahme der Präparate nur bei jeweils einer Person erfolgte, und somit keine validen Aussagen getroffen werden können. Hier sollten Studien mit größeren Patientenzahlen folgen. Entzündliche Erkrankungen konnten, wie auch in der Literatur beschrieben, in dieser Arbeit als potentielle Triggerfaktoren gezeigt werden. Mehr als die Hälfte der untersuchten Patienten wiesen entweder einen grippalen oder gastrointestinalen Infekt auf. Eine weitere auffallende Triggerfaktorengruppe stellten östrogen- und/oder gestagenhaltige Hormonpräparate da, welche von 38,8% (19/49) der weiblichen Patienten angewandt wurden. Es konnte auch eine Assoziation von TTP mit dem Auftreten einer Schwangerschaft gesehen werden. Somit konnten bei insgesamt 53,1% der befragten Frauen (26/49) hormonelle Regulationsmechanismen als potentielle Auslösefaktoren verantwortlich gemacht werden. Im direkten Vergleich von Rezidivpatienten und Patienten ohne Rezidiv konnten keine relevanten Unterschiede hinsichtlich bestimmter Triggerfaktoren festgestellt werden. In dem untersuchten Patientenkollektiv wiesen 76,1% der Personen (51/67) eine neurologische Symptomatik auf. Es dominierten Cephalgie, Parästhesien, Paresen und Sprachstörungen bei den genannten Symptomen. Hinsichtlich der geschlechtsspezifischen Verteilung traten zum Teil unterschiedliche Verteilungsmuster auf, Ursachen hierfür konnten aufgrund der geringen Patientenzahl und der zum Teil retrospektiven Datenerhebung nicht festgestellt werden. Auch bei dem Vergleich der Rezidivpatientengruppe und der Gruppe der Nicht-Rezidivpatienten traten keine relevanten Unterschiede auf. Sonstige häufig gefundene Symptome waren Petechien, Hämatome, diverse Blutungserscheinungen (z.B. Epistaxis, Hypermenorrhoe oder Zahnfleischblutungen) und Allgemeinsymptome wie Blässe, Müdigkeit und Fieber. Auch hier fanden sich keine relevanten Unterschiede hinsichtlich der geschlechtsspezifischen Verteilung oder der Verteilung auf Rezidivpatienten und Patienten ohne Rezidiv. Als bestehende Grund- oder Begleiterkrankungen konnten als potentielle prädisponierende Faktoren bestehende Autoimmunerkrankungen, insbesondere ein SLE, diverse maligne Erkrankungen, eine gesteigerte Infektneigung und evt. eine bestehende Adipositas gesehen werden. Geschlechtsspezifische Unterschiede fanden wir nicht. Hinsichtlich der Differenzierung zwischen Rezidivpatienten und Nicht-Rezidivpatienten konnte eine gesteigerte Infekt- und Allergieneigung bei Patienten der letzteren Gruppe festgestellt werden. Des Weiteren traten maligne Erkrankungen in der Rezidivpatientengruppe häufiger auf. Bei Erstmanifestation betrieben 55,2% der Patienten (37/67) einen Nikotinabusus, und übertrafen somit deutlich den Anteil der rauchenden deutschen Gesamtbevölkerung. Ob das Rauchverhalten mit einem Auftreten einer TTP in Zusammenhang gebracht werden kann sollte Gegenstand von weiteren Untersuchungen sein. Geschlechtsspezifische Unterschiede fanden sich nicht. Rezidivpatienten hatten einen höheren Nikotinabusus als Nicht-Rezidivpatienten. Ein Zusammenhang zwischen Alkoholgenuss und TTP konnten in dem untersuchten Patientenkollektiv nicht gesehen werden, wobei Menge und Art des Alkohols in unserer Studie nicht genau differenziert wurden. Alle 67 Patienten dieser Arbeit erhielten FFP, 64 von 67 wurden mit eine Plasmapherese und 3 von 67 nur mit Plasmainfusion behandelt. Die Verträglichkeit der Plasmasubstitution war bei 91,0% der Patienten gut. Es gab keine nennenswerten Komplikationen. Die Katheter- / Shuntunverträglichkeit war bei ca. 75% der Patienten komplikationslos. Insgesamt erhielten 59,7% der Personen additiv Glucocorticoide. Immunsuppressiva wie z.B. Vincristin, Rituximab und Andere wurden bei insgesamt 46,3% der Befragten (31/67) angewandt. Weitere Therapieoptionen wurden nur bei einer sehr kleinen Patientenzahl angewandt, daher ergaben sich keine relevanten unterschiedlichen Untersuchungsbefunde. Hinsichtlich Geschlecht und Rezidivverhalten fanden sich keine größeren Unterschiede. 7,5% der befragten Patienten (5/67) litten an einer hereditären Form der TTP. Auffällig war, dass beide männliche Patienten relativ früh an TTP erkrankten, wohingegen die weiblichen Patienten deutlich später ihre Erstmanifestation erlitten. Es gab bezüglich der Triggerfaktoren, der Symptome, der Grundleiden, der Therapie und anderer Vergleiche keine Unterschiede zum restlichen Patientenkollektiv Die Rezidivhäufigkeit lag in dem befragten Patientenkollektiv bei 64,2% (43/67). Es fanden sich keine geschlechtsspezifischen Unterschiede. Die Mehrzahl der Patienten erlitten ein oder zwei Rezidive. Es zeigte sich in dieser Arbeit, dass Männer evt. zu mehr Rezidiven neigen. Von den 67 befragten Patienten konnten insgesamt 54 Fälle aufgrund einer ausreichend guten Dokumentation zur Untersuchung der rezidivfreien Intervalle herangezogen werden. Zwischen den TTP-Episoden lagen mindestens 4 Wochen, um eine Exazerbation der Erkrankung ausschließen zu können. Es blieben von dem untersuchten Patientengut 44,4 % (24/54) rezidivfrei. Der Median der Frauen mit 19 Monaten und der Median der Männer mit 26 Monaten unterschieden sich deutlich. Auch die Intervalle waren verschieden. Bei den weiblichen Patienten existierte eine deutlich längere Spannweite zwischen den einzelnen Rezidiven als bei den männlichen Patienten.
Mit ca. 55.000 Neuerkrankungen pro Jahr in Deutschland ist das kolorektale Karzinom bei Frauen und Männern die zweithäufigste Krebserkrankung. Das kolorektale Karzinom ist nach dem Bronchial- karzinom beim Mann und dem Mammakarzinom bei der Frau der zweithäufigste maligne Tumor. (27) Jährlich kommt es zu ca. 30.000 Todesfällen aufgrund dieser Erkrankung. (12) Häufig werden Kolon- karzinome als Zufallsbefund einer Endoskopie oder eines Kolon- kontrasteinlaufs entdeckt. (27) 75 % der Patienten werden unter ini- tial kurativer Intention operiert. (13) Jedoch verläuft diese Krankheit im frühen Stadium oft asymptomatisch, also stellen sich bis zu 30% der Patienten erst mit Metastasierungen vor, wodurch eine 5-Jahres-Überlebensrate von weniger als 5% besteht. (18) Diese Überlebens- rate gilt es zu erhöhen. In vielen Fällen ist die als kurativ geltende Leberresektion aus unterschiedlichen Gründen nicht möglich. Alter- nativ müssen palliative Therapiemöglichkeiten angewandt werden. In dieser Arbeit wurden zwei verschiedene Therapiearten zur Behand- lung der nicht resektablen Lebermetastasen eines kolorektalen Karzinoms untersucht und evaluiert. Die Transarterielle Chemo- embolisation (TACE) wurde mit der Laser-induzierten Thermothera- pie (LITT) verglichen. Im Vordergrund standen die volumetrischen Daten der Lebermetastasen, die als limitierende Faktoren der Überlebenszeit der betroffenen Patienten gelten. In der TACE- Therapiegruppe zeigte sich eine Größenzunahme der Lebermeta- stasen bei 45% (9 von 20) der Patienten, bei 40% (8 von 20) der Patienten ein Wachstumsstillstand, und bei 5% (1 von 20) der Patienten sogar eine Größenreduktion. 10% (2 von 20) der Patienten konnten nicht beurteilt werden. In dieser Arbeit brachten die Unter- suchungen der LITT-Gruppe folgendes Ergebnis. Das Nekrose- volumen der Metastasen reduzierte sich nach 36 Monaten um 92,2%. Ein direkter Vergleich der beiden Therapiegruppen ist aber nicht möglich. Neue Studien zeigen jedoch, dass diese Therapie- verfahren sich ergänzen können. In der vorliegenden Arbeit ist der Verlauf von 20 Patienten nach Chemoembolisation dokumentiert. Die eigenen Werte und evaluierten Ergebnisse wurden ausgewertet und auf die Fragestellung dieser Dissertation hin untersucht. Die Er- gebnisse dieser Arbeit deuten daraufhin, dass zukünftig durch die Transarterielle Chemoembolisation ein Verfahren entwickelt wurde, womit man den Progress der Lebermetastasen verzögern kann, eventuell sogar das Metastasenvolumen verringern kann. Folg- lich besteht die Möglichkeit, die Überlebenszeit der Erkrankten zu erhöhen. Mit dem Hintergrund, dass die Ausdehnung der Leber- metastasen den limitierenden Faktor darstellt für die prognostisch weitaus günstigeren Verfahren, wie die LITT und die, sogar teilweise kurative, Resektion, spielt die TACE eine wichtige Rolle in der Be- handlung der Lebermetastasen durch das kolorektale Karzinom. Schon Penna et al (47) stellten fest, dass die Tumorschrumpfung nach der Verabreichung von präoperativer Chemotherapie und die Verfügbarkeit von ablativen Techniken nun die Behandlung von Metastasen, die initial als nicht resezierbar galten, unter kurativer Intention erlauben. Im Idealfall kommt es dazu, dass durch die TACE-Behandlung eine solche Größenreduktion der einzelnen Lebermetastasen erzielt werden kann, dass eine nachfolgende LITT- Behandlung mit dementsprechend erhöhten Überlebenschancen eingesetzt werden kann.
Individuell markierte Siebenschläfer einer freilebenden Population wurden fünf Jahre lang während ihrer sommerlichen Aktivitätsphase beobachtet, um Erkenntnisse über die Zeitmuster der täglichen und saisonalen Aktivitäten, des Sozialverhaltens und des Winterschlafs zu erhalten. 1. Auf der Basis einer langjährigen Untersuchung an einer weitestgehend „geschlossenen“ und nahezu komplett erfassten Population und der täglichen Anwesenheitskontrolle von individuell mit Transpondern markierten Tieren können qualifizierte Aussagen über die relative Wirkung von exogenen Faktoren und endogenen Steuermechanismen auf Lebensprozesse des Siebenschläfers getroffen werden. 2. Mathematische Simulationen zeigen, wie unvollständig und damit unzulänglich Datensätze sind, wenn auf einer wöchentlichen oder gar nur monatlichen Erhebung beruhen. Soll die Populationsgröße als Maß für die ökologische Zustandsbewertung einer Population und für Prognosen bezüglich deren Entwicklung in den Folgejahren unter bestimmten Umweltbedingungen herangezogen werden, dann ist eine tägliche Kontrolle zur Fehlerminimierung notwendig. Erstmals wurde insbesondere auch nachgewiesen, dass die Populationsstruktur (Alter und Geschlecht der Tiere) und die Populationsdynamik ohne Berücksichtigung chronoethologischer Aspekte nicht angemessen erfasst werden können. 3. Für das „Modellsystem Siebenschläfer“ werden Kriterien zur Bestimmung der Populations-größe und -Struktur entwickelt und als mögliche Richtlinie für die adäquate Paradigmenwahl bei der Erstellung von mittelfristigen Prognosen formuliert. Die Tages- und Jahresrhythmik der Tiere, sowie deren Alter beeinflussen unter Feldbedingungen die Erfassbarkeit des Tierbestandes. Für die Abschätzung von Bestandsdichten muss deshalb der Zeitpunkt der Datenerhebung berücksichtigt werden. 4. Veränderungen des Nahrungsangebotes steuern bekanntermaßen die Gonadenreifung der Männchen und haben damit einen direkten Einfluss auf die Verpaarung der Siebenschläfer. Im Beobachtungsgebiet erfolgt gemäß dem etwa zweijährigen Fruchtbarkeitshythmus der Vegetation auch die Reproduktion der Siebenschläfer meist nur alle zwei Jahre. 5. Die langjährige Nachweisrate der individuell markierten Tiere zeigt an einer Freilandpopulation, dass die Lebenserwartung und auch das durchschnittlich erreichte Alter von Siebenschläfern höher sind als bisher erwartet. Die ersten beiden Überwinterungen stellen für Siebenschläfer eine deutliche „Überlebens-Hürde“ dar; dabei ist grundsätzlich das Gewicht der Tiere beim Eintritt in den Winterschlaf entscheidend für das Erreichen des nächsten Sommers. 6. Der solitär lebende Siebenschläfer findet sich auch nach dem Ende der Paarungszeit und der Auflösung des Geschwisterverbandes zu zeitlich begrenzten Schlafgemeinschaften zusam-men. Erstmals konnte nachgewiesen werden, dass Schlafgruppen in reproduktionsstarken Jahren nur während des Übergangs zwischen dem Winterschlaf und der Sommeraktivität, sowie in reproduktionsarmen Jahren während der gesamten aktiven Phase zur Thermoregu-lation gebildet werden. Vermutlich begünstigen verwandtschaftliche Beziehungen ebenso wie die Habitateigenschaften (wie z.B. das Höhlenangebot) die Bildung von Schlafgruppen. 7. Erstmals wurden an Siebenschläfern die Tagesrhythmik des Verhaltens unterschiedlich alter Tiere analysiert: Adulte Siebenschläfer sind generell nachtaktiv mit einer monophasischen Aktivitätsphase, die oft durch einen kurzen Schlaf („napping“) unterbrochen wird. Der Be-ginn der nächtlichen Aktivität ist synchron zur bürgerlichen Dämmerung. Unter der Kon trolle von streng endogenen Mechanismen, die offensichtlich einem Reifungsprozess unter-liegen, ändert sich der Zeitverlauf der Nachtaktivität mit dem Lebensalter: von einem zunächst polyphasischen Muster der Jungtiere im Brutkasten zu dem monophasischen Muster der adulten Siebenschläfer, sobald sich die Wurfgemeinschaft aufgelöst hat. 8. Bei ungünstigen Umgebungstemperaturen oder bei akutem Nahrungsmangel können die Siebenschläfer in Tageslethargie verfallen, die durch eine charakteristische Körperhaltung, selbst ohne Messung der Körpertemperatur, erkannt werden kann. Dieser Torpor kann wenige Stunden oder auch mehrere Tage andauern („Sommerschlaf“) und ist vermutlich mit ein Grund für die lückenhafte Anwesenheit der Tiere in den Nisthöhlen in reproduktions-schwachen Jahren, die parallel zu knappen Nahrungsressourcen auftreten. Die Lethargiephasen folgen keinem endogenen Zeitplan sondern opportunistisch den exogenen Bedingungen. 9. Das Zeitmuster des Winterschlafs beim Siebenschläfer wird generell in stärkerem Ausmaß von endogenen Programmen als von exogen einwirkenden Faktoren, wie z.B. klimatischen Parametern, kontrolliert. Der Zeitpunkt des Winterschlaf-Endes und somit der Beginn der frühsommerlichen Aktivitätsphase hängt dabei vom Alter und Geschlecht der Tiere nicht aber von Witterungsfaktoren wie der Umgebungstemperatur ab. 10. Die männlichen und weiblichen Jungtiere gehen mit dem durchschnittlich gleichen Körpergewicht in ihren ersten Winterschlaf. Es wurde zum ersten Mal nachgewiesen, dass die männlichen juvenilen Tiere dennoch den Winterschlaf etwa zwei Wochen früher als die Weibchen beenden. Da dieses Phänomen noch vor der Geschlechtsreife zu beobachten ist, liegt hier vermutlich ein endogenes Zeitprogramm vor. 11. Auch der Beginn des Winterschlafs scheint überwiegend endogenen Steuermechanismen zu unterliegen. Hier erfolgt jedoch, im Vergleich zum Winterschlaf-Ende, eine stärkere, alters- und geschlechtsspezifische Modulation durch exogene Faktoren (z.B. Nahrungsverfügbarkeit) und korreliert mit den vorhergehenden Reproduktionsvorgängen. 12. Es wird diskutiert, dass die komplexen endogenen Zeitprogramme, circadiane (Ta-ges)Uhren und circannuale (Jahres)Uhren, die kurze sommerliche Aktivitätsphase der Sie-benschläfer bestimmen. Sie sichern dadurch wie bei vielen anderen Tierarten, die in Habi-taten mit stark ausgeprägten periodischen saisonalen Änderungen in der Nahrungsverfüg-barkeit leben, die weitgehende Unabhängigkeit von kurzfristigen akuten Schwankungen der Umweltbedingungen. Die genetische Verankerung solcher biologischer Uhren könnte deshalb erst langfristig Auswirkungen des globalen Klimawandels widerspiegeln. Die indi-viduelle Variabilität dieser Zeitprogramme ermöglicht gleichwohl wenigstens Teilen der Population, Vorteile bei entsprechenden Umweltveränderungen wahrzunehmen.
Die vorliegende Arbeit ist die im Text leicht veränderte und in Teilen gestraffte Fassung meiner Dissertation, die im April 2001 vom Fachbereich 08 der Johann Wolfgang Goethe-Universität zu Frankfurt am Main angenommen wurde. Ziel der Arbeit ist es, einen leicht handhabbaren Katalog der frühkaiserzeitlichen Münzen mit Gegenstempeln aus dem Rheingebiet vorzulegen. Durch eine systematische Erfassung und Behandlung der Gegenstempel soll ein Zitierwerk geschaffen werden, das dazu beiträgt, den Münzumlauf im Rheingebiet diesbezüglich präziser zu erfassen als es bisher möglich war. Außer dem Textteil gehören folgende Datenbanken zur Arbeit: http://publikationen.ub.uni-frankfurt.de/volltexte/2009/6893/pdf/Werz_Gegenstempel_Einzelstuecknachweis_Datenbank.doc http://publikationen.ub.uni-frankfurt.de/volltexte/2009/6893/pdf/Werz_Gegenstempel_Einzelstuecknachweis_Datenbank.fp7 http://publikationen.ub.uni-frankfurt.de/volltexte/2009/6893/pdf/Werz_Gegenstempel_Einzelstuecknachweis_Datenbank.mdb http://publikationen.ub.uni-frankfurt.de/volltexte/2009/6893/pdf/Werz_Gegenstempel_Einzelstuecknachweis_Datenbank.xls http://publikationen.ub.uni-frankfurt.de/volltexte/2009/6893/pdf/Werz_Gegenstempel_Groesse_Datenbank.doc http://publikationen.ub.uni-frankfurt.de/volltexte/2009/6893/pdf/Werz_Gegenstempel_Groesse_Datenbank.fp7 http://publikationen.ub.uni-frankfurt.de/volltexte/2009/6893/pdf/Werz_Gegenstempel_Groesse_Datenbank.mdb http://publikationen.ub.uni-frankfurt.de/volltexte/2009/6893/pdf/Werz_Gegenstempel_Groesse_Datenbank.xls
Zwischen Anfang 1787 und Ende 1789 erscheint in der Zeitschrift Thalia Schillers Roman "Der Geisterseher", der zunächst zeigt, wie die nüchterne Vernunft über scheinbar rätselhafte Geschehnisse triumphiert; er kann aber auch Ausgangspunkt sein, um Schiller mit drängenden Fragen zur Relevanz der Geisteswissenschaften zu konfrontieren, zumal dieser als Professor selbst über einen Wissenschaftlertypus nachgedacht hat, der ständig darum bemüht ist (und bemüht sein muss), die Bedingungen zu erfüllen, unter denen er sein Amt angetreten hat, der – wie es heißt – "beim Eintritt in seine akademische Laufbahn keine wichtigere Angelegenheit" hat, "als die Wissenschaften, die er Brotstudien nennt, von allen übrigen, die den Geist nur als Geist vergnügen, auf das sorgfältigste abzusondern".
Astrozytome WHO Grad III und Glioblastome WHO Grad IV gehören zu der Gruppe der hochmalignen Hirntumoren. Diese hochmalignen Gliome haben insgesamt eine schlechte Prognose. Therapiestrategien sind eine möglichst ausgedehnte chirurgische Resektion des Tumors, sowie darauf folgend eine Strahlentherapie, am besten in Kombination mit einer Chemotherapie. Die kombinierte Radiochemotherapie mit Temodal konnte in dieser Studie zeigen, dass sich das mediane Gesamtüberleben im Vergleich zur Literatur um mindestens 3 Monate verbessert hat, in einer Untergruppe sogar um 6 Monate. Der Vorteil der Therapie mit Temodal ist aber nicht nur das längere mediane Gesamtüberleben und das längere progressionsfreie Überleben, sondern auch die geringere Toxizität im Vergleich zu anderen Chemotherapeutika. Die Therapie mit Temodal gibt den Patienten ein Stück Lebensqualität zurück, da die Patienten das Medikament zu Hause einnehmen können. Die Patienten können meist ambulant bestrahlt werden und müssen nur selten für einige Tage hospitalisiert werden bei höhergradigen Hämatotoxizitäten und können dann wieder zurück zu ihrer Familie. Auch das Allgemeinbefinden wird durch die Therapie mit Temodal weitestgehend nicht gestört, da die möglicherweise auftretende Übelkeit gut mit Antiemetika kontrolliert werden kann. Meist ist die Übelkeit Ausdruck eines Hirnödems, welches mit Steroiden behandelt wird. Dies ist nicht nur ein Vorteil für die Patienten, sondern reduziert auch die Kosten durch das Ausbleiben der stationären Behandlung. Diese retrospektive Studie konnte auch ganz deutlich zeigen, dass die älteren Patienten (>= 70 Jahre) auch von einer kombinierten Radiochemotherapie mit Temodal profitieren. Im Vergleich mit den aufgetreten Toxizitäten zeigen sich die älteren Patienten gleichwertig bzw. leicht im Vorteil gegenüber den jüngeren Patienten. Es besteht somit kein Grund den älteren Patienten diese Therapie der kombinierten Radiochemotherapie mit Temodal vorzuenthalten. Die Resultate der retrospektiven Studie legen nahe, dass alle erwachsenen Patienten mit der Diagnose eines Astrozytoms WHO Grad III und/oder Glioblastomes WHO Grad IV, sowie Gliomrezidives von einer kombinierten Radiochemotherapie mit Temodal, beziehungsweise Temodal in höherer Dosis bei Rezidiv als Monotherapie, ungeachtet ihres Alters, Karnofsky-Index oder Resektionsstatus profitieren können. Zukünftige Therapieregime mit Chemotherapie, immunmodulatorische - Zielsubstanzen (z.B. Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) neutralisierende Antikörper) oder anderen Therapieansätzen zur Therapie dieser hochmalignen Hirntumore, sollten sich mit diesen Auswertungen im medianen Gesamtüberleben, medianen progressionsfreien Überleben, Toxizität, Durchführbarkeit und vor allem Lebensqualität der Patienten messen können.
In der Neurochirurgie sind temporäre externe Ableitungen von Liquor cerebrospinalis häufige Eingriffe zur Behandlung von Liquorabflußstörungen. Besonders bei externen Ableitungen besteht eine unmittelbare Kommunikation zwischen Liquorraum und Hautoberfläche. Infektionen durch den Katheterweg sind häufige Komplikationen. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Wirksamkeit silberhaltiger EVD Katheter in vivo zu objektivieren. Dazu wurde die Infektionshäufigkeit konventioneller unbeschichteter EVD Katheter mit dem seit 2004 eingeführten antimikrobiellen silberhaltigen EVD Katheter verglichen. Mit einer statistischen Erfassung der Infektionsparameter aller Patienten die im Studienzeitraum eine externe Ventrikel-Drainage erhielten, wurde überprüft ob eine signifikante bzw. klinisch relevante Senkung der Infektionshäufigkeit vorlag. Hierzu wurden 231 Patienten in der Klinik für Neurochirurgie der Johann Wolfgang Goethe-Universitätsklinik retrospektiv untersucht. Von 231 Patienten wurden nach Anwendung der Ausschlußkriterien 164 in die statistische Analyse aufgenommen. In der Studiengruppe mit silberhaltigen EVD Kathetern befanden sich 74 Patienten, 90 in der Kontrollgruppe. In beiden Patientenkollektiven bestanden keine statistisch relevanten Unterschiede bezüglich der klinischen Charakteristika. Besonders die Verteilung von Antibiotika und Glukokortikoiden war annähernd gleich in beiden Gruppen. In unserer Studie ist der Einsatz silberhaltiger EVD Katheter zur Behandlung chronischer oder akuter Liquorabflußstörungen hinsichtlich des primären Endpunktes positive Liquorkulturen, Katheterkolonisierungen oder erhöhten Zellzahlen im Liquor, mit einer statistisch signifikanten Abnahme der Häufigkeit von positiven Infektionsparametern gegenüber herkömmlichen EVD Kathetern assoziiert (18,9 verglichen mit 33,7%; p=0,04 Chi-Quadrat-Test). Da externe Ventrikeldrainagen die Eintrittspforte für fakultativ pathogene Keime sein können, ist die Anwendung silberhaltiger EVD Katheter im Sinne einer lokalen Infektionsbarriere sinnvoll. Das Risiko katheterassoziierter Infektionen bei neurochirurgischen Patienten kann so gesenkt werden.
Die Haarzellen des Innenohrs setzen durch Schallreize ausgelöste Schwingungen der Basilarmembran in elektrische Impulse um, die über Nerven an das Gehirn geleitet werden und dort nach komplexer neuronaler Verarbeitung die Hörwahrnehmung auslösen. Gleichzeitig erhalten die äußeren Haarzellen über absteigende Nervenverbindungen, die olivo-cochleären Neurone, auch Informationen vom Gehirn, durch die ihre Empfindlichkeit verändert werden kann. Über die Mechanismen dieser efferenten Beeinflussung der Reizverarbeitung im Innenohr ist noch wenig bekannt und auch ihre biologische Funktion ist noch nicht geklärt. Diskutiert wird eine Rolle bei der Verbesserung des Signal-Hintergrundrausch-Verhältnisses und im Zusammenhang mit selektiver Aufmerksamkeit, durch die relevante Anteile der akustischen Umwelt gezielt „herausgehört“ werden können. Ziel dieser Promotionsarbeit ist die Untersuchung der efferenten Beeinflussung der Vorgänge im Innenohr mithilfe der nicht-invasiven Messung von akustischen Beiprodukten der aktiven Reizverstärkung durch die äußeren Haarzellen, den otoakustischen Emissionen. Bei dieser Methode werden mit einem empfindlichen Mikrophon im Gehörgang Schallereignisse aufgenommen, die das Ohr selbst produziert. Die olivo-cochleären Efferenzen können experimentell durch Applikation von Rausch-Stimuli auf dem kontralateralen Ohr aktiviert werden und ihre Wirkung auf die Empfindlichkeit des Innenohrs anhand der Veränderungen der otoakustischen Emissionen auf dem anderen, ipsilateralen Ohr gemessen werden. In Messungen unterschiedlicher Typen von otoakustischen Emissionen am Menschen und an der Mongolischen Wüstenrennmaus konnten deutliche Veränderungen der otoakustischen Emissionen bei gleichzeitiger Beschallung des kontralateralen Ohrs gezeigt werden, die als Modulation der Haarzelleigenschaften und Beeinflussung der cochleären Verstärkung durch Aktivierung der absteigenden Nervenbahnen interpretiert werden können: Spontane otoakustische Emissionen (SOAE), die ohne jegliche akustische Stimulation vom Innenohr generiert werden, zeigten bei kontralateraler akustischer Stimulation eine Verminderung ihres Pegels und eine Erhöhung ihrer Frequenz. Die Pegelverminderung deutet auf eine Dämpfung der cochleären Verstärkungsmechanismen und die Frequenzerhöhung auf eine Erhöhung der Steifigkeit im Corti-Organ und hierdurch veränderte Resonanzeigenschaften nach Aktivierung der efferenten Neurone hin. Distorsionsprodukt-otoakustische Emissionen (DPOAE), die bei Stimulation mit zwei Reintönen (f1 und f2) in Folge der nichtlinearen Verstärkung durch die äußeren Haarzellen entstehen, waren durch kontralaterale akustische Stimulation ebenfalls klar in ihrem Pegel beeinflusst. Die Effekte, sowohl auf SOAE als auch auf DPOAE, waren abhängig vom Pegel des kontralateralen Stimulus und traten bereits bei niedrigen kontralateralen Stimuluspegeln, deutlich unter der Schwelle des Mittelohrreflexes, auf. Durch ihren Zeitverlauf konnten die Effekte den in der Literatur beschriebenen efferenten Vorgängen zugeschrieben werden. Bei anhaltender akustischer Stimulation traten Adaptationsphänomene auf. Weiterhin zeigte sich in Experimenten mit kontralateralem Schmalbandrauschen und Reintönen, dass die efferente Modulation selektiv auf bestimmte Bereiche des tonotop organisierten Innenohrs zielt, also frequenzspezifisch agiert, wobei Reintöne mit Frequenzen, die etwas tiefer als die Stimulationsfrequenz lagen, die größten Effekte erzielten. Dies steht in guter Übereinstimmung zu anatomischen Daten. Besonders interessant an den DPOAE-Messungen war, dass das quadratische Distorsionsprodukt der Frequenz f2-f1 wesentlich empfindlicher reagierte als das kubische Distorsionsprodukt der Frequenz 2f1-f2. Bisher gibt es kaum Daten zu Veränderungen der f2-f1-DPOAE durch efferente Mechanismen. Die beiden DPOAE-Typen sind durch unterschiedliche Parameter der dem Verstärkungsprozess zu Grunde liegenden Transferfunktion beeinflusst, und die experimentell nachgewiesenen Unterschiede deuten darauf hin, dass die Aktivierung der olivo-cochleären Efferenzen ihre dämpfende Wirkung auf die Schallverarbeitung im Innenohr durch eine Verschiebung des Arbeitspunktes der Transfercharakteristik des cochleären Verstärkers entfaltet. Diese Hypothese wurde an der Wüstenrennmaus durch einen ergänzenden methodischen Ansatz unterstützt, bei dem zusätzlich zur Evozierung und Messung von DPOAE mit und ohne gleichzeitiger kontralateraler Aktivierung der Efferenzen ein sehr tieffrequenter „Bias“-Ton mit hohem Pegel appliziert wurde, der das Corti-Organ und damit den Arbeitspunkt des cochleären Verstärkers periodisch auslenkte. Diese Tieftonstimulation hatte eine sehr starke, von der Phase des Bias-Tons abhängige Modulation des f2-f1-Pegels zur Folge, während 2f1-f2 kaum beeinflusst wurde. Das Muster der f2-f1-Pegelmodulation änderte bei zusätzlicher kontralateraler Schallapplikation deutlich seinen Charakter. Entsprechende Veränderungen in den Verzerrungsmustern konnten mithilfe eines einfachen Modells zur DPOAE-Generation, das auf der Beschreibung des Verstärkungsmechanismus durch eine Boltzman-Funktion basierte, simuliert werden. Die Befunde der vorliegenden Arbeit zeigen, dass die Schallverstärkung im Innenohr durch efferente Mechanismen moduliert wird und dies anhand der nicht-invasiven Messung von otoakustischen Emissionen nachweisbar ist. Dabei deuten die Ergebnisse auf eine Verschiebung des Arbeitspunktes der Transfercharakteristik des cochleären Verstärkers als Mechanismus der olivo-cochleären Modulation der Reizverarbeitung im Innenohr hin.
In dieser Studie wurde ein Tiermodell mit chronischer erhöhter Scherspannung verwendet. Es wurde eine arteriovenöse Seit-zu-Seit-Anastomose zwischen der Arteria und Vena femoralis angelegt, eine Woche nachdem die Arteria femoralis proximal beidseits ligiert wurde. Auf diesem Weg entleerte sich ein großer Teil des Kollateralblutflußes in das venöse Niederdrucksystem, was zu einem erhöhten Fluß führte. Nach einer weiteren Woche wurde das Experiment nach Durchführung einer digitalen Subtraktionsangiographie beendet. Im Anschluß erfolgte die Präparation von Kollateralarterien, Muskel und Kontrollarterien von beiden Seiten. Mit den Gewebeproben wurden 2-dimensionale Polyacrylamid-Gelelektrophoresen, Western und Northern Blots durchgeführt. Im Vergleich zur nur ligierten Seite fand sich auf der Fistelseite eine signifikant erhöhte Zahl an angiographisch sichtbaren Kollateralgefäßen. Die 2- dimensionale Polyacrylamid-Gelelektrophorese zeigte etwa 1000 Spots, von denen fast 50 in ihrer Expression verändert waren; darunter war das auf die Aktindynamik und damit Zellbewegung einwirkende Cofilin, das starke Expressionsunterschiede zwischen Ligatur- und Fistelseite aufwies. Diese Ergebnisse wurden mittels den Blotverfahren bestätigt und die unterschiedliche Ausprägung der Isoformen Cofilin 1 und 2 ausgewertet. Dabei entspricht das erstere dem undifferenzierten Status und das zweite dem differenzierten Status der glatten Muskelzellen. Dieses Tiermodell demonstriert, daß anhaltende Scherkrafterhöhung einen anhaltenden arteriogenetischen Prozeß unterhält und daß Zellmigration eine wichtige Rolle in diesem spielt, was durch die Veränderungen in der Cofilinexpression während der Kollateralentwicklung deutlich wird.
Kenntnisse über die dreidimensionale Struktur therapeutisch relevanter Zielproteine bieten wertvolle Informationen für den rationalen Wirkstoffentwurf. Die stetig wachsende Zahl aufgeklärter Kristallstrukturen von Proteinen ermöglicht eine qualitative und quantitative rechnergestützte Untersuchung von spezifischen Protein-Liganden Wechselwirkungen. Im Rahmen dieser Arbeit wurden neue Algorithmen für die Identifikation und den Ähnlichkeitsvergleich von Proteinbindetaschen und ihren Eigenschaften entwickelt und in dem Programm PocketomePicker zusammengefasst. Die Software gliedert sich in die Routinen PocketPicker, PocketShapelets und PocketGraph. Ferner wurde in dieser Arbeit die Methode ReverseLIQUID reimplementiert und im Rahmen einer Kooperation für das strukturbasierte Virtuelle Screening angewendet. Die genannten Methoden und ihre wissenschaftliche Anwendungen sollte hier zusammengefasst werden: Die Methode PocketPicker ermöglicht die Vorhersage potentieller Bindetaschen auf Proteinoberflächen. Diese Technik implementiert einen geometrischen Ansatz auf Basis „künstlicher Gitter“ zur Identifikation zusammenhängender vergrabener Bereiche der Proteinoberfläche als Orte möglicher Ligandenbindestellen. Die Methode erreicht eine korrekte Vorhersage der tatsächlichen Bindetasche für 73 % der Einträge eines repräsentativen Datensatzes von Proteinstrukturen. Für 90 % der Proteinstrukturen wird die tatsächlich Ligandenbindestelle unter den drei wahrscheinlichsten vorhergesagten Taschen gefunden. PocketPicker übertrifft die Vorhersagequalität anderer etablierter Algorithmen und ermöglicht Taschenidentifikationen auf apo-Strukturen ohne signifikante Einbußen des Vorhersageerfolges. Andere Verfahren weisen deutlich eingeschränkte Ergebnisse bei der Anwendung auf apo-Strukturen auf. PocketPicker erlaubt den alignmentfreien Ähnlichkeitsvergleich von Bindetaschenfor-men durch die Kodierung berechneter Bindevolumen als Korrelationsdeskriptoren. Dieser Ansatz wurde erfolgreich für Funktionsvorhersage von Bindetaschen aus Homologiemodellen von APOBEC3C und Glutamat Dehydrogenase des Malariaerregers Plasmodium falciparum angewendet. Diese beiden Projekte wurden in Zusammenarbeit mit Kollaborationspartnern durchgeführt. Zudem wurden PocketPicker Korrelationsdeskriptoren erfolgreich für die automatisierte Konformationsanalyse der enzymatischen Tasche von Aldose Reduktase angewendet. Für detaillierte Analysen der Form und der physikochemischen Eigenschaften von Proteinbindetaschen wurde in dieser Arbeit die Methode PocketShapelets entwickelt. Diese Technik ermöglicht strukturelle Alignments von extrahierten Bindevolumen durch Zerlegungen der Oberfläche von Proteinbindetaschen. Die Überlagerung gelingt durch die Identifikation strukturell ähnlicher Oberflächenkurvaturen zweier Taschen. PocketShapelets wurde erfolgreich zur Analyse funktioneller Ähnlichkeit von Bindetaschen verwendet, die auf Betrachtungen physikochemischer Eigenschaften basiert. Zur Analyse der topologischen Vielfalt von Bindetaschengeometrien wurde in dieser Arbeit die Methode PocketGraph entwickelt. Dieser Ansatz nutzt das Konzept des sog. „Wachsenden Neuronalen Gases“ aus dem Bereich des maschinellen Lernens für eine automatische Extraktion des strukturellen Aufbaus von Bindetaschen. Ferner ermöglicht diese Methode die Zerlegung einer Bindestelle in ihre Subtaschen. Die von PocketPicker charakterisierten Taschenvolumen bilden die Grundlage für die Methode ReverseLIQUID. Dieses Programm wurde in dieser Arbeit weiterentwickelt und im Rahmen einer Kooperation zur Identifikation eines Inhibitors der Serinprotease HtrA des Erregers Helicobacter pylori verwendet. Mit ReverseLIQUID konnte ein strukturbasiertes Pharmakophormodell für das Virtuelle Screening erstellt werden. Dieser Ansatz ermöglichte die Identifikation einer Substanz mit niedrig mikromolarer Affinität gegenüber der Zielstruktur.
Der postoperative Infekt um ein alloplastisches Implantat stellt keine häufige jedoch schwerwiegende Komplikation dar. Bislang wurde der Infekt des Implantatlagers in aller Regel durch vorübergehende Entfernung des Implantates behandelt. Nach vollständiger Infektheilung unter antibiotischer Therapie erfolgte die Reimplantation. Für die Patientinnen bedeutet dies den Misserfolg der Operation und stellt eine erhebliche physische und psychische Belastung über mehrere Monate dar. Ein einzeitiger Implantatwechsel mit Spül-Saug-Drainage und antibiotischer Behandlung kann dagegen den Patientinnen den vorübergehenden Verlust des Implantates und die Risiken einer zweiten Operation ersparen. In der vorliegenden Studie wurde der Implantatlagerinfekt in 74 Fällen durch einen einzeitigen Implantatwechsel und anschließende antibiotische Spülungen über ein Drainagesystem behandelt. Unser Behandlungskonzept bestand aus einem Implantatwechsel mit Kapsulektomie und täglicher Instillation einer antibiotischen Lösung (Gentamycin oder Teicoplanin) über eine Spül-Saug-Drainage. Die Therapie dauerte in der Regel fünf Tage und wurde in 78,4% der Fälle von einer systemischen Antibiose begleitet. Dieses Vorgehen war in 89,2% der Behandlungen erfolgreich. Bei 10,8% der Patientinnen musste eine erneute Spül-Saug-Therapie durchgeführt werden. Ebenfalls in 10,8% der Fälle musste das Implantat entfernt werden. Die Diagnose des Infektes wurde klinisch gestellt. Vorwiegend waren grampositive Erreger an der Auslösung des Infektes beteiligt. In der Hälfte der untersuchten Fälle ließ sich kein Erreger durch Wundabstriche aus dem Implantatlager isolieren. Auch die laborchemischen Entzündungsparameter wiesen keine Korrelation zum Ausmaß des Infektes oder zur Erregerart auf. Entscheidender prognostischer Faktor war eine rasche operative Intervention innerhalb von drei Tagen nach klinischem Auftreten der Entzündung. Dies galt auch für hämatogene Spätinfekte. Als negative Indikatoren konnten ablative Verfahren mit schlechter Weichteildeckung des Implantates, strahlentherapeutische Behandlungen, Nikotinabusus und Infektionen mit Staph. aureus identifiziert werden. Beim initialen Versagen der Behandlung erwies sich eine erneute Durchführung der Spül- Saug-Therapie als mit hohem Prozentsatz erfolgreich. Ein ausgeheilter Implantatlagerinfekt in der Vorgeschichte sowie ein vorausgegangener Implantatwechsel aufgrund von Narbenkorrekturen oder Tumorrezidiv wirkten sich nicht nachteilig auf die Heilungsrate aus. Auch exponierte Implantate konnten nach entsprechender Defektdeckung mit gutem Ergebnis behandelt werden. Die Ausbildung einer Kapselfibrose Baker III und IV nach unserem standardisierten Therapiemodus entspricht der in der Literatur angegebenen Fibroserate bei blandem Verlauf eines Brustaufbaus mit Silikonimplantaten. Die Erregerart, Staph. aureus bzw. epidermidis spielte dabei eine große Rolle. Bei Behandlung von Spätinfekten oder bei erforderlicher Wiederholung der Spül-Saug- Therapie fand sich in unserer Studie keine erhöhte Kapselfibrosebildung. Die standardisierte Therapie der Implantatlagerinfekte bewies in der vorliegenden Studie ihre Wirksamkeit und Zuverlässigkeit. Bei 89,2% der behandelten Patientinnen konnte das ursprüngliche Rekonstruktionsergebnis der Brust durch operative Entfernung der infizierten fibrösen Kapsel, Implantatwechsel und topische antibiotische Spülung über fünf Tage erhalten werden. Das frühere therapeutische Konzept mit einer Entfernung des Implantates und einer sekundärer Wiedereinbringung nach einem mehrmonatigen Intervall ergibt laut Literaturresearche vergleichbare Ergebnisse. Bei geringer physischer und psychischer Belastung für die Patientinnen kann dieses neue Verfahren als Therapie der Wahl empfohlen werden.
Channelrhodopsine sind blaulichtsensitive, Retinal-bindende Proteine aus der Grünalge Chlamydomonas reinhardtii. Channelrhodopsin 2 (ChR2) wurde als heptahelikaler, kationenselektiver Ionenkanal charakterisiert (Nagel et al., 2003). Wie die zur selben Proteinfamilie gehörende Protonenpumpe Bakteriorhodopsin (bR) wird ChR2 durch Licht aktiviert; allerdings wird hierbei ein passiver Strom ausgelöst, bei dem Kationen entsprechend ihres elektrochemischen Gradienten fließen. Aufgrund dieser Eigenschaft eignet sich ChR2 zur lichtinduzierten Depolarisation von Zellen und zur Auslösung von Aktionspotentialen in Neuronen, über deren Membran ein Konzentrationsgradient von Kationen anliegt (Boyden et al., 2005). Die Stimulation elektrischer Aktivität von ChR2-exprimierenden Neuronen im Hirngewebe von Mäusen, die ChR2 transgen exprimieren, kann beispielsweise genutzt werden, um die Konnektivität von Neuronen und Hirnbereichen zu untersuchen (z.B. Wang et al., 2007). Für diese und weitere Anwendungen war es interessant, ChR2 zelltyp- oder regionenspezifisch in Mäusen zu exprimieren. Zu diesem Zweck sollte ChR2/eGFP bicistronisch oder ChR2-YFP als Fusionsprotein unter einem ubiquitären Promotor exprimiert werden; die Expression sollte aber durch ein Stop-Element unterbunden werden, das von loxP-sites flankiert ist (unaktiviertes Transgen). Das Enzym Cre- Rekombinase entfernt durch Rekombination das Stop-Element an diesen Erkennungssequenzen, wodurch die ChR2-Expression ermöglicht werden sollte (aktiviertes Transgen). Die Cre-Rekombinase kann dabei sowohl viral als auch transgen unter zelltyp- und regionenspezifischen Promotoren exprimiert werden und damit die regionale Spezifität und den Zeitpunkt der ChR2-Expression bestimmen. Es wurden drei Mauslinien über Pronukleus-Injektionen erhalten, die den Reporter β-Galactosidase des unaktivierten Transgens exprimierten. Die Verpaarung von Mäusen dieser Linien mit Cre-Rekombinase-exprimierenden Mauslinien führte aber nur zu einer ineffizienten Aktivierung des Transgens, so dass ChR2-Expression einzig mittels RT-PCR nachgewiesen werden konnte. Nach viraler Expression der Cre-Rekombinase im Hippokampus konnte eine Aktivierung des ChR2-Transgens auch mittels Immunfluoreszenz gezeigt werden. Mangels GFP-Fluoreszenz waren die transgenen Linien aber nicht für gezielte elektrophysiologische Ableitungen verwendbar. In einem zweiten Ansatz wurden transgene Mäuse über embryonale Stammzellen (ES-Zellen) generiert. Bei diesem Ansatz wird eine geringere Kopienzahl des Transgens ins Genom integriert. In den ES-Zellen konnte durch transiente Cre-Rekombinase-Expression gezeigt werden, dass das Transgen effizient aktiviert werden konnte. Aus mehreren ES-Zell-Klonen wurden chimäre Mäuse erhalten, die zum jetzigen Zeitpunkt auf Keimbahntransmission getestet werden. Wie ChR2 einen Kationenkanal bildet und welche Transmembrandomänen und Aminosäuren daran beteiligt sind, ist unbekannt. Daher wurde im zweiten Teil dieser Arbeit untersucht, ob die Positionen E90, E97 und E101, welche in der zweiten Transmembranhelix untereinander zu liegen scheinen, Teil einer Ionenpore sein könnten. Um den Einfluss dieser Aminosäuren auf die Kationenleitung und/ oder – selektivität zu untersuchen, wurden diese Positionen substituiert und die resultierenden ChR2-Mutantenproteine in Xenopus laevis Oozyten exprimiert und elektrophysiologisch analysiert. Um Na+- bzw. Protonen-mediierte Ströme unterscheiden zu können, wurden Na+-haltige und Na+-freie Puffer verschiedener pH-Werte verwendet. Lichtinduzierte Ströme von ChR2E97A, ChR2E97Q, ChR2E97K und ChR2E101K waren im Vergleich zum Wildtyp stark reduziert, ausschließlich bei pH 4 zu detektieren und wohl hauptsächlich durch Protonen getragen. Die isofunktionale, aber ladungsneutrale Mutation ChR2E90Q zeigte nur geringe Unterschiede zum Wildtyp. Alaninsubstitution (E90A) als auch Ladungsinversion (E90K) führte zu starken Veränderungen des ChR2-Stroms im Vergleich zum Wildtyp. ChR2E90A zeigte im Vergleich zum Wildtyp reduzierte Protonenströme sowie einen erhöhten Natriumstrom, der durch Protonen inhibierbar war. Die Ladungsinversion ChR2E90K führte zu allgemein stark verminderten Leitfähigkeiten, lediglich bei pH 4 konnten noch Ströme gemessen werden. Die Ergebnisse sind der erste Hinweis auf eine Beteiligung von Glutamatresten an der Ionenleitfähigkeit in der Transmembranhelix 2 von ChR2.
Innerhalb des adaptiven Immunsystems spielt der Major Histocompatibility Complex (MHC)-Klasse I-Weg der Antigenpräsentation eine essenzielle Rolle bei der Erkennung und Zerstörung Virus-infizierter Zellen. Ein grundlegender Schritt innerhalb dieses Prozesses ist die Translokation endogener Peptide durch den transporter associated with antigen processing (TAP) in das ER-Lumen. Der TAP-Transporter ist zusammen mit verschiedenen Chaperonen und weiteren Faktoren in einem Peptidbeladungskomplex (PLC) assoziiert. Insbesondere Herpesviren, die durch eine lebenslange Persistenz im Wirt und wiederkehrende Reaktivierung unter Stresssituationen gekennzeichnet sind, interferieren direkt mit dem PLC und dem TAP-Transporter. Das varicellovirale Typ-I-Membranprotein UL49.5 inhibiert den TAP-Komplex, wobei das Protein des Rinderherpesvirus (Bovines Herpesvirus 1, BHV-1) zusätzlich die proteasomale Degradation verschiedener Komponenten des PLCs einleitet. Dieser Mechanismus wird durch die C-terminale Domäne des UL49.5-Proteins vermittelt und ist von keinem anderen Virusprotein bekannt. Welche Aminosäuren des Virusproteins jedoch für diese Inhibition und Degradation essenziell sind, wurde bisher nicht aufgeklärt. Ziel der vorliegenden Doktorarbeit war es, die Funktionsweise des BHV-1 UL49.5-Proteins zu verstehen und insbesondere zu analysieren, welche Bereiche des Proteins für die proteasomale Degradation des TAP-Komplexes verantwortlich sind. Das UL49.5-Protein wurde im Rahmen der vorliegenden Arbeit erfolgreich in Insektenzellen und in HeLa-Zellen exprimiert. Mittels Coimmunpräzipitation (Co-IP) wurde daraufhin die Bindung verschiedener UL49.5-Varianten an den TAP-Komplex analysiert. Unterstützt wurden diese Daten durch einen in vivo Interaktionsscreen (BiFC) und in vitro translatiertes UL49.5. Hierbei stellte sich heraus, dass das UL49.5-Protein in Abwesenheit sämtlicher Komponenten des Immunsystems an beide Untereinheiten des TAP-Transporters bindet. Die Bindung erfolgt sowohl an vollständige TAP-Untereinheiten als auch an den sogenannten coreTAP-Komplex, der nur die inneren sechs Transmembranhelices besitzt. Weiterhin wurden systematisch verkürzte UL49.5-Varianten generiert, um wichtige Reste für TAP-Inhibition und proteasomale Degradation zu identifizieren. Interessanterweise sind weder die N-terminale noch die C-terminale Domäne von UL49.5 für die Bindung an den TAP-Komplex zwingend notwendig. Die Bindung an den TAP-Transporter wird demnach über die Transmembrandomäne von UL49.5 vermittelt. Mit Hilfe von Peptidtransport-Analysen wurde die inhibitorische Aktivität verschiedener UL49.5-Mutanten eingehend untersucht. Zusätzlich wurde eine Untersuchung der MHC I-Oberflächenexpression in transient transfizierten HeLa-Zellen etabliert. In diesen Zellen wurde nach Sortierung eine drastisch reduzierte TAP-Konzentration nachgewiesen, die auf proteasomale Degradation des TAP-Komplexes zurückzuführen war. Die Untersuchung von C-terminal verkürzten UL49.5-Mutanten zeigte, dass die letzten zwei C-terminalen Aminosäuren essenziell für die Induktion der TAP-Degradation sind. Die C-terminale Domäne von UL49.5 konnte jedoch, nach Übertragung auf andere Proteine, keine proteasomale Degradation des TAP-Komplexes einleiten. Demnach ist ein weiterer Bereich des Proteins für diesen Prozess zwingend notwendig. Erstaunlicherweise waren auch N-terminal verkürzte UL49.5-Proteine deutlich in ihrer inhibitorischen Funktion beeinträchtigt. Bereits nach der Deletion von 10 N-terminalen Aminosäuren war das Protein nicht mehr in der Lage, eine proteasomale Degradation des TAP-Komplexes einzuleiten. Demnach spielt auch die ER-luminale Domäne von UL49.5 eine wichtige Rolle bei der UL49.5-induzierten TAP-Degradation. Somit wurde ein bisher noch nicht beschriebener neuartiger Inhibitionsmechanismus für das BHV-1 UL49.5-Protein entdeckt. Nach Bindung von UL49.5 über die Transmembrandomäne an beide Untereinheiten des TAP-Transporters scheint die ER-luminale Domäne von UL49.5 ein Signal über die ER-Membran an die zytoplasmatische Domäne zu übertragen, die dann die proteasomale Degradation des TAP-Komplexes einleitet. Es konnte im Rahmen dieser Doktorarbeit erstmals gezeigt werden, dass additive Effekte eines sehr kleinen Virusproteins auf zwei unterschiedlichen Seiten der ER-Membran zu einer proteasomalen Degradation eines sehr großen Membran-Komplexes führen.
Ein zentrales Ergebnis dieser Studie war, dass viele Patienten ein hohes Maß an Lebens-qualität zeigten. Verglichen mit anderen hämatologisch-onkologischen Kollektiven lag die Lebensqualität der Patienten dieser Studie deutlich näher bei den Werten der gesunden Normalbevölkerung. Als signifikant negative Einflussfaktoren auf die verschiedenen Dimensionen der Lebensqualität zeigte sich die allogene Stammzelltransplantation und ein Alter > 55 Jahren. Stammzelltransplantierte und ältere Patienten waren nicht nur häufiger durch Begleiterkrankungen belastet, sondern auch signifikant stärker in ihrer körperlichen und Rollen-Funktion eingeschränkt. In beiden Gruppen fanden sich zudem eine signifikant stärkere Fatigue-Ausprägung und größere finanzielle Schwierigkeiten. Während die globale Lebensqualität älterer Patienten signifikant schlechter war, hatte die Stammzelltransplantation interessanterweise keinen negativen Einfluss auf die Lebensqualität. Die Lebensqualität von SZT-Patienten korreliert also anscheinend nicht zwingend mit einem schlechteren Gesundheitszustand. Der individuelle Umgang mit der Erkrankung (Coping), sowie neue Sinn- und Wertevorstellungen scheinen somit unabhängig vom Gesundheitszustand eine zentrale Rolle in der Bewertung der eigenen Lebensqualität zu spielen. Dies zeigte sich auch im gesamten Kollektiv, z.B. bei in Freitextkommentaren der Patienten. Die Erfahrung der potenziell tödlichen Erkrankung schien für viele Patienten den Blick auf die Gegenwart verändert zu haben (intensiveres Leben, kleine Ziele, stärkere Wahrnehmung von Glück, Erkennen von wichtig und unwichtig). Sehr viele Patienten waren der Meinung, dass das Verhältnis zu Freunden und Familie durch die Erkrankung an Bedeutung gewonnen habe. Als negativ wurde überwiegend die verminderte körperliche und vor allem geistige Leistungsfähigkeit genannt. Einige körperliche Einschränkungen wurden mit Spätfolgen der Leukämieerkrankung bzw. –therapie in Verbindung gebracht (z. B. Gelenknekrosen, Haarausfall). Andere Erkrankungen, wie z.B. Hypertonus, Diabetes und kardiopulmonale Erkrankungen konnten dagegen nicht im Zusammenhang mit der Erkrankung gebracht werden und waren - verglichen mit der Normalbevölkerung - auch nicht häufiger. Bei rund der Hälfte aller Patienten mit Kinderwunsch konnte dieser auch erfüllt werden. Allerdings galt dies nur für Patienten nach Chemotherapie. Patienten nach allogener Stammzelltransplantation waren nahezu alle infertil. Insgesamt zeigten die meisten Patienten trotz oft Schwerbehinderung ein hohes Maß an beruflicher Reintegration. Ein dauerhaft hoher Grad an Behinderung (> 50%) ging jedoch deutlich häufiger mit Arbeitslosigkeit oder (Früh-)Berentungen einher. Ein wichtiges Ziel für die Zukunft ist die systematische, prospektive Erfassung von Lebensqualität und medizinischen Spätfolgen bei Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie im Rahmen der GMALL-Studien. Neben der Lebensqualität soll auch ein systematisches Nachsorgeprogramm - analog den bereits existierenden Programmen für Kinder (z. B. LESS ) entwickelt werden. Dabei sollte besonders die Gruppe der älteren Patienten > 55 Jahren, und die allogen stammzelltransplantierten Patienten berücksichtigt werden. Für prospektive Untersuchungen ist zudem eine gezielte Untersuchung der Fatigue-Symptomatik geplant. Für prospektive Studien ist es essenziell, die erhobenen Daten - insbesondere während der Therapie - zeitnah auszuwerten. So kann ein Verlauf erfasst werden und es besteht die Möglichkeit, bereits während Therapie Hilfsangebote - z. B. psychosoziale Unterstützung - anzubieten. Ebenso können die Daten zur Lebensqualität genutzt werden, um in Therapieentscheidungen - z. B. vor Transplantation - miteinbezogen zu werden. Patienten kann zudem ein realistischer Ausblick auf das Leben nach der Therapie gegeben werden.
Instabile Finanzmärkte
(2009)
Die Vorstellung selbst-stabilisierender, zum Gleichgewicht tendierender Finanzmärkte, lange Zeit als Selbstverständlichkeit angesehen, ist durch die aktuelle Banken- und Kreditkrise in Frage gestellt. Trotz ausgefeilten Risikomanagements der Banken und einer an Basel II orientierten Aufsicht ist es in den Jahren 2007-2009 zu einem Zusammenbruch des Interbankenmarktes und weiter Teile der Anleihemärkte gekommen. Die hierdurch erzwungenen massiven Staatsinterventionen zur Bankenrettung sind ohne Beispiel in der modernen Wirtschaftsgeschichte. In diesem Essay suchen wir nach Ansatzpunkten einer Erklärung für die Instabilität der Finanzmärkte. Als zentrale Krisenursache sehen wir Schwächen der Informationsarchitektur, deren Aufgabe darin besteht, glaubwürdige Information für Investoren bereitzustellen. Drei Determinanten der Instabilität werden herausgestellt, erstens die Nutzung von Schuldtiteln verbunden mit hohen Verschuldungsgraden, zweitens die Handelbarkeit von Titeln verbunden mit erhöhter Risikoübernahme, sowie drittens die zunehmende Komplexität von Finanzprodukten und Finanznetzwerken verbunden mit einer Homogenisierung der Aktiva- und Risikostrukturen von Finanzinstituten. Alle drei Faktoren verstärken die Anfälligkeit des Finanzsystems und zugleich die Bedeutung der Informationsarchitektur. Hieraus lassen sich Anforderungen an eine sinnvolle Reform der Regulierung ableiten. Neben den Anreizproblemen, die Gegenstand einer weiteren Arbeit sind (Franke/Krahnen 2009), diskutieren wir hier vier Kernthemen: glaubwürdige Informationen, makroprudentielle Aufsicht, robuste Eigenkapitalstandards und eine notwendige Risikobegrenzung auf Derivatemärkten
Möglichkeiten einer wohnortnahen, gesundheitsbezogenen Bewegungsberatung für Senioren ab 65 Jahren
(2009)
Körperliche Aktivität im Alter beugt gesundheitlichen Beschwerden physischer und psychischer Art vor (vgl. u. a. Martel et al., 1999; Puggaard et al., 2000; Stathi et al., 2002; Pedersen & Saltin, 2006). Mit Blick auf die demografische Situation Deutschlands gilt es, mittels gezielter Programme möglichst viele inaktive Senioren anzusprechen, um deren Bewegungsaktivitäten auf ein empfohlenes Minimum von 30 Minuten moderater aerober körperlicher Aktivität an fünf Tagen der Woche zu steigern und somit Gesundheitsressourcen zu erhalten (vgl. Nelson et al., 2007). In den letzten Jahren wurde vor allem im englischsprachigen Raum eine Reihe von Maßnahmen zur Bewegungsförderung für Erwachsene eingeführt und ausgewertet. Barrieren für die Aufnahme von Bewegung, wie z. B. infrastrukturelle oder gesundheitliche Hindernisse, sollten abgebaut werden, die Niedrigschwelligkeit von Bewegungsangeboten spielt dabei eine bedeutende Rolle. In Kapitel 2 dieser Arbeit wurde der Forschungsstand zu theoriegeleiteten und alltagsbezogenen Beratungsinterventionen vorgestellt sowie zu Programmen, in deren Rahmen Kooperationen mit Arztpraxen entstanden sind (vgl. Jakicic et al., 1999; Marshall & Biddle, 2001; Dapp et al., 2007). Forschungslücken im Hinblick auf die Übertragbarkeit vorhandener Modelle auf Senioren in deutschen Großstädten bildeten den Ausgangspunkt, um die vorgestellten Ansätze zu verknüpfen und ein Modell der individuellen theoriegeleiteten Bewegungsberatung mit maßgeschneiderten, wohnortnahen Aktivitätsangeboten in einem interdisziplinären Team umzusetzen und zu untersuchen. Gegenstand der Studie war die Evaluation der Angebotsnutzung, der Bereitschaft zur Verhaltensänderung und in diesem Zusammenhang der Steigerung körperlicher Aktivität ebenso wie die Überprüfung möglicher Indikatoren für eine erfolgreiche Teilnahme an der Beratung. Teilnehmer der neunwöchigen Studie waren insgesamt 181 Personen über 65 Jahre aus Frankfurt am Main und Umgebung. Die Rekrutierung erfolgte über Zeitungsannoncen und Ansprache von Seniorengruppenleitern. In Prätest und Posttest wurden allgemeine Anamnesedaten, die Bereitschaft zur Verhaltensänderung (Fragebogen zum Transtheoretischen Modell (TTM); Keller, 1999), das Aktivitätsniveau (International Physical Activity Questionnaire (IPAQ); Booth, 2000) sowie das subjektive Gesundheitsempfinden (SF-12; Ware et al., 1996) und in der Interventionsgruppe auch das Interesse an einer Beratung (Eintrag in Liste) erfasst. Den Teilnehmern der Interventionsgruppe (n = 84) wurde eine Bewegungsberatung angeboten. An individuellen Gesprächen mit der Bewegungsberaterin waren 80 % der Angesprochenen interessiert, eine Übungsstunde (Schnupperstunde) besuchten 40 %. Nach Ende der Beratung wollten 23 % eine neue Aktivität im Alltag einführen. In der Interventionsgruppe ist die Bereitschaft zur Verhaltensänderung in Bezug auf körperliche Aktivität, gemessen am Aufstieg in den Stadien des TTM, stärker gestiegen als in der Kontrollgruppe (p = 0,048). Zudem steigerte die Interventionsgruppe ihren mittleren Wochenumfang moderater bis intensiver körperlicher Aktivität mit p = 0,039 stärker als die Kontrollgruppe. Während die Aktivitäten der Interventionsgruppe von 336 ± 265 Min. / Woche (Median: 268 Min. / Woche) im Prätest auf 410 ± 278 Min. / Woche (Median: 433 Min. / Woche) im Posttest zunahmen, stiegen die Werte der Kontrollgruppe von Prätest (290 ± 224 Min. / Woche, Median: 228 Min. / Woche) zu Posttest (295 ± 201 Min. / Woche, Median: 245 Min. / Woche) kaum an. Des Weiteren war die Tendenz zu erkennen, dass ein schlechterer Gesundheitszustand sowie ein hohes Interesse zu Beginn der Beratung in Verbindung mit vermehrter Aktivität zu Beratungsende stehen. Diese Trends erreichten jedoch nicht das Signifikanzniveau, sodass für Bewegungsberater und Institutionen im Gesundheitswesen weitere Untersuchungen zu diesen potenziellen Indikatoren einer erfolgreichen Beratung wünschenswert sind. Die Ergebnisse der Studie sind vergleichbar mit den Resultaten internationaler Studien, deren Follow-up-Zeiten allerdings länger waren (¯ 6 Monate). Im Zuge der hier beschriebenen Maßnahme steigerten 47 % der 84 Personen aus der Interventionsgruppe ihre körperliche Aktivität. Bei Harland et al. (1999) und Märki et al. (2006) fanden sich Angaben von 38 bis 57 %. In Kapitel 6 Diskussion wurden neben den Untersuchungsergebnissen auch organisa- torische Aspekte der Beratungsintervention diskutiert. Die Problematik der präzisen Zielgruppenbestimmung und zweckmäßigen Rekrutierung kam zum Anklang, da viele Studienteilnehmer (48 %) bereits vor Beginn der Studie an mindestens drei Tagen der Woche 30 Minuten lang körperlich aktiv gewesen waren. Langzeitstudien sind nötig, um die Nachhaltigkeit von Beratungsprogrammen zu evaluieren, da die Veränderungs- und Aktivitätsbereitschaft im Laufe längerer Interventionen nachzulassen scheint (vgl. van der Bij et al., 2002 und Hillsdon et al., 2005). Außerdem sollten physische Kenngrößen objektiv erfasst werden, um gesundheitsfördernde Effekte einer Bewegungsberatung zu ermitteln (vgl. Ashworth et al., 2005). Durch das Zusammenwirken unterschiedlicher Fachrichtungen und Institutionen könnten in Zukunft ansprechende Beratungsangebote zur Vermittlung wohnortnaher Lebensstil-Aktivitäten für inaktive Ältere entstehen. Während ärztliche Empfehlungen oftabstrakt bleiben, kann ein Berater mit Hilfe des hier beschriebenen Modells konkrete Verbesserungsvorschläge für eine Steigerung körperlicher Aktivität im Alltag von Senioren unterbreiten.
Realität – Repräsentation – Öffentlichkeit : der Dokumentarfilm in der heutigen Fernsehlandschaft
(2009)
In dieser Studie wurde die Frage aufgestellt, ob und wie durch einen Fernsehdokumentarfilm im Vergleich zu ethnographischen Darstellungen Wirklichkeit dokumentiert und Wissen über diese vermittelt werden kann. Die Beantwortung der Fragestellung wurde durch eine vergleichende Analyse einzelner Produktionsschritte, wie auch der dahinter stehenden Kriterien und Konventionen auf empirischer und theoretischer Ebene, angestrebt. Ergänzt wurde dies durch eine Evaluation der Rahmenbedingungen, die sich auf die Produktion und vereinzelt auch auf die Konventionen auswirken können.
Zwischen Bilateralismus und Multilateralismus : die Zentralasienpolitik der Volksrepublik China
(2009)
Die Außenpolitik der Volksrepublik China (VRC) ist im Wandel begriffen. Nur ein – wenngleich wesentlicher – Ausdruck dessen ist die erst seit wenigen Jahren zu beobachtende Entwicklung, dass sich die VRC vermehrt multilateralen Institutionen zuwendet und diese mittlerweile zum Teil gar selbst initiiert. Dieser Trend stellt eine radikale Kehrtwende gegenüber dem dar, was die VRC seit ihrer Gründung 1949 noch bis weit in die 1990er-Jahre hinein mit Multilateralismus (ML) assoziiert hat – nämlich Mechanismen zur Strafung und Einengung der VRC. Doch welche praktische Bedeutung kommt multilateralen Wirkungsweisen innerhalb der chinesischen Außenpolitik in jüngster Zeit tatsächlich zu? Die vorliegende Magisterarbeit beschäftigt sich mit dieser Fragestellung, indem sie zu analysieren sucht, welche Rolle multilaterale Strukturen – im Gegensatz zu bilateralen – bei der Implementierung chinesischer außenpolitischer Interessen spielen. Dies geschieht anhand eines einzigartigen Fallbeispiels, und zwar der chinesischen Zentralasienpolitik, innerhalb der wiederum die Shanghai Cooperation Organization (SCO) eine herausragende Stellung einnimmt. Diese Organisation ist das einzige multilaterale Forum, an dem die VRC von Beginn an als der maßgebende Akteur im Hinblick auf ideelle, konzeptionelle und inhaltliche Belange teilgenommen hat. Entsprechend ist davon auszugehen, dass die Untersuchung ein Höchstmaß an Einblicken in den tatsächlich intendierten Zweck des chinesischen ML zu liefern vermag. Die Analyse zeigt, dass multilaterale Vorgehensweisen in quantitativer Hinsicht seit Gründung der SCO im Jahre 2001 stark zugenommen haben, und das auf allen vier identifizierten Hauptinteressensgebieten der VRC in Zentralasien: Sicherheit, Wirtschaft, Energie und Geopolitik. Mit Blick auf die qualitative Komponente ist indessen zu konstatieren, dass dem ML, den China in der Region praktiziert, einige negativ behaftete Charakteristika zu eigen sind. Die Attribute „flexibel“, „selektiv“, „flach“ und „instrumentalisiert“, die derzeit weitgehend als prägend für den chinesischen ML in seiner Gesamtheit angesehen werden, besitzen auch – und gerade – in Zentralasien ihre Gültigkeit. Insgesamt fällt auf, dass die VRC multilaterale Strategien nur dann verfolgt, wenn der kurzfristige Eigennutzen über den bilateraler Mechanismen hinausgeht. Und auch dann hört der Rückgriff auf ML dort auf, wo der eigene Gewinn ein Maximum erreicht. Somit bleiben die chinesischen Machthaber den Praxisbeweis einer integrativen Funktion von ML noch schuldig.
Die hier vorliegende Arbeit ist eine soziolinguistische Studie über die hybride Sprachpraxis der Chicanos in den USA. Sie schreibt sich damit in den aktuellen Diskurs der Hybridität ein. Das Ziel dieser Arbeit ist die Darstellung und Analyse sprachlich hybrider Phänomene, die aus Hybridisierungsprozessen hervorgehen. Das Untersuchungsfeld stellt der Chicano Hip-Hop dar. Die kulturellen Textproduktionen in musikalischer Form ermöglichen Einblicke in eine hybride Jugendund Gegenwartskultur, welche die Bedeutung und Funktionen sprachlich hybrider Markierungen offen legt. Der Sprechgesang, auch Rap, dient hier als Gegenstand der linguistischen Analyse. Methodisch erfolgt die Untersuchung durch eine Sprachanalyse im Sinne einer linguistischen Gesprächsanalyse. Die primäre Frage ist hierbei: Was tut der bi- oder multilinguale Sprecher?6 Und welche Funktion hat sein Tun? Dieser interpretative Ansatz dient der Verifizierung folgender Grundüberlegung: Die Wahl der Sprechform, also die Art und Weise, wie der Sprecher Sprachen und Varietäten gebraucht, kombiniert, mischt, separiert und neu kreiert ist Ausdruck seiner jeweiligen sozialen und kulturellen Identität. Der Grad der sprachlichen Hybridisierung ist ein wesentliches Indiz für die Positionierung des Individuums im plurikulturellen Raum, d.h. im Spannungsfeld der Kulturen. Die These lautet demzufolge: Hybrides Sprechen ist Ausdruck einer hybriden Identität, die verschiedene kulturelle und soziale Zugehörigkeiten in sich zusammenführt. Die Arbeit verfolgt im Rahmen des Hybriditätskonzepts keine sprachstrukturelle, sondern eine interpretative Perspektive multilingualen Handelns. Folglich steht der sprachliche Akteur im Zentrum der Beobachtung. Dementsprechend wird es hier nicht nur um linguistische Begriffsbestimmungen gehen, sondern maßgeblich um die Praxis, Funktion und Bedeutung des hybriden Sprechens im Rap.
Wassergefiltertes Infrarot A (wIRA) wird erfolgreich in der Wundbehandlung, selbst bei chronischen Problemwunden, eingesetzt. Prof. Dr. Gerd Hoffmann, Facharzt für Innere Medizin, Sportmedizin und Notfallmedizin, Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt a. M., erklärt, was bei diesem Verfahren passiert.
Einfluss des Lungensports auf die Muskelmasse, Lebensqualität und Lungenfunktion bei COPD-Patienten
(2009)
In der vorliegenden Arbeit wurde die Auswirkung von Lungensport auf die Systemerkrankung COPD untersucht. Es nahmen 42 Patienten mit COPD Gold II-III, die in eine Kontroll- und Studiengruppe aufgeteilt wurden, an der Studie teil. Die Untersuchung fand eineinhalb Jahre lang statt und die Probanden kamen regelmäßig alle 6 Monate zu Untersuchungen. Es wurde mittels BIA-Messung die Muskelmasse, Ernährungs- und Trainingszustand der Probanden gemessen. Ebenso füllte die Studiengruppe regelmäßig einen Lebensqualitäts-Fragebogen aus, den so genannten St. George Respiratory Questionnaire, der speziell für Patienten mit Atemwegserkrankungen erstellt wurde. Ein weiterer Untersuchungsschwerpunkt lag in der Erfassung der Atmungsverbesserung, die mittels Peak Flow und Spirometrie ermittelt wurde. Die Studiengruppe nahm einmal wöchentlich am Lungensport teil. Die Kontrollgruppe trieb keinerlei Sport. Der Lungensport ist ein ambulantes Rehabilitationsprogramm für Lungenkranke, das von einer Diplom-Sportwissenschaftlerin geleitet wird. Ziel der Studie war es zu zeigen, dass Lungensport eine positive Auswirkung auf den Verlauf der COPD, als Systemerkrankung, hat. Die Ergebnisse zeigen, dass die Muskelmasse der Studiengruppe signifikant ansteigt. Ebenso bessert sich der Trainings- und Ernährungszustand der COPD in der Trainingsgruppe signifikant nach längerer Teilnahme. Dies zeigen die Werte des Phasenwinkels (p < 0,01) und des ECM/BCM-Index (p < 0,05) im Vergleich zur Kontrollgruppe nach einem Jahr Teilnahme am Lungensport. Der expiratorische Peak Flow verbessert sich signifikant nach einem Vierteljahr um 5% und nach einem halben Jahr Teilnahme am Lungensport um 10-20%. Am deutlichsten zeigen sich diese Effekte während der Belastungsphase und nach dem Training. Die Lebensqualität der COPD-Patienten verbessert sich gering in der Studiengruppe, die Ergebnisse waren nicht p-signifikant, wobei sich das Gesamtergebnis um 4 Punkte verbessert. Jones P. et al zeigte dass eine Verbesserung um 4 Punkte ein klinisch signifikantes Ergebnisse gibt. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen einen positiven Einfluss von Lungensport auf die Körperzusammensetzung und die Lebensqualität der Patienten. Die schädigenden Einflüsse der COPD auf die Körperzusammensetzung können im Vergleich zu sportlich inaktiven Patienten reduziert werden, im Falle der BCM (p < 0,01) ist sogar eine Besserung möglich. Diese Studie repräsentiert einen weiteren Beleg für die Effizienz von Lungensport in der Therapie der COPD. Der Peak Flow ist ein einfacherer Parameter, um die Besserung der Leistungsfähigkeit durch Lungensport objektivieren zu können. Der expiratorische Peak Flow ist ein wichtiger Indikator für die Prognose quod vitam von COPD Patienten, der mindestens ebenso aussagekräftig ist wie der FEV1-Wert. Zusammenfassend ergab die Studie, dass die regelmäßige Teilnahme am Lungensport einen steigernden Effekt auf die Muskelmasse hat und den Ernährungszustand von COPD-Patienten verbessert. Die Lebensqualität verbessert sich klinisch signifikant um 4 Punkte. Man kann also annehmen, dass die COPD Patienten ihre Lebensqualität verbessern. Im Hinblick darauf dass die COPD eine unaufhaltsame, irreversible Systemerkrankung ist, ist dieses Ergebnis als Erfolg anzusehen. Der Lungensport ist als Evidenz basierte Maßnahme in der Behandlung der COPD anzusehen. Lungensport kann ergänzend zu den schon bestehenden etablierten Therapiemethoden, die oft sehr kostenintensiv sind, angewendet werden. Die Kombination des Lungenports und der medikamentösen Therapie hält den Verlauf der COPD auf. Die Teilnahme am Lungensport dient damit gleichfalls zur Verbesserung der Prognose, Lebenserwartung und Lebensqualität der COPD-Patienten. Er leistet neben der medizinischen Relevanz auch einen gesundheitspolitischen Beitrag durch den Einsatz kostendämpfender Maßnahmen. Leider gibt es noch nicht genügend Angebote im Lungensport um die große Anzahl der COPD-Patienten abzudecken. Was könnte getan werden, dass Lungensport etabliert wird? - Lungenfachärzte müssen informiert werden - Krankenkasse sollten die Patienten mehr unterstützen - mehr Lungensport-Gruppen zu alternativen Uhrzeiten
Zunächst wurde in der Arbeit aufgezeigt, was Christian Rock meint. Dahingehend ist festzustellen, dass der christliche Glaube das einzige übergreifende Merkmal ist, welches die Strömung von anderen Formen der Rockmusik unterscheidet und somit ihr typischstes Erkennungszeichen ist. Alle vier hier durch die Bandbeispiele aufgezeigten Spielweisen (Stadion) Rock, Hardrock, Heavy Metal und Praise and Worship, so unterschiedlich sie stilistisch gesehen sind, haben eine Gemeinsamkeit: Ihr durch sie vermittelter Sinn und Gehalt stellt den biblischen Gott in den Mittelpunkt. Beide Begriffe “Christian“ und “Rock“ schließen sich nicht aus: Die Arbeit widerlegt an gezeigten Beispielen die Argumentation der Kritiker. Zumal es sich bei diesem Diskurs nicht um ethische oder moralische Sichtweisen handelt. D. h., wie auch immer man dies bewertet, ein Faktum ist: Christen machen Musik im Stile des Rock und bringen dementsprechende Texte ein. Dem folgend ergab sich eine Fragestellung, ob denn und wenn ja warum Christian Rock eine Alternative zu herkömmlichen Formen des Rocks darstellt. Die Arbeit hat meines Erachtens aufgezeigt, dass Christian Rock, obwohl auch kritikwürdig, tatsächlich (Lebens-)Sinn und (christliche) Werte vermitteln kann bzw. vermittelt. Obige These beantworte ich also mit einem Ja, was ich abschließend, die Ergebnisse der Arbeit zusammenfassend, prägnant begründen möchte. Die populärmusikalische Ausdrucksform ist wie auch andere Spielarten des Rock mit seinen Herausforderungen konfrontiert. “Sex, Drugs and Rock ‘n‘ Roll“ haben auch hier, wie die Beispiele zeigen, bei einigen Einzug gehalten. Musiker des Christian Rock glauben an Gott, doch sie selbst bleiben dabei Mensch. Trotz Unvollständigkeiten und Mangel an Nachweisen zum Verhalten dieser Vertreter scheint die Strömung aber ein anderes Bild zu vermitteln: Destruktives Verhalten ähnlich wie in anderen Spielarten des Rock hat sich nicht flächendeckend ausbreiten können. Nach Betrachtung von zahlreichen Zitaten und Texten werden gemachte Fehler zugegeben. Dies liegt gegebenenfalls in einer andersgearteten inneren Ausrichtung, mit Jesus Christus als dem Mittelpunkt, begründet. Sollte dem so sein - dann ist diese Ausdrucksform mehr als nur Musik. Aus christlicher Sicht kann sie als “Botschafter“ Heilung, Hilfe und Rettung in die Welt tragen. Aus dem christlichen Glauben, der die Musiker dieser Ausdrucksform vereint, entstehen Aktionen. Christian Rock steht als eine, aber nicht als alleinige Form, in welcher Verantwortung übernommen wird. Im Folk Rock beispielsweise ist dies in politischer Hinsicht geschehen, als Künstler wie Joan Baez, Bob Dylan oder Pete Seeger in den 60er und 70er Jahren gegen soziale Missstände in der Gesellschaft ansangen. Eine Richtung des Hardcore, “Straight Edge“ genannt, verzichtet bewusst auf den Konsum von Alkohol, Drogen und Zigaretten, um dem Hörer eine Perspektive eines besseren Lebens zu vermitteln. Christian Rock als ein “locus theologicus“, ein Ort, an dem Gottesbegegnung passieren kann, stellt eine Möglichkeit dar, einer nach Sinn und Wert suchenden Welt ein Angebot zur inneren Umkehr zu machen. Oder anders ausgedrückt kann das Evangelium den vorrangig Jugendlichen Hörern auf ihnen zugängliche Weise dargebracht bzw. der christliche Glauben des Konsumenten gestärkt werden. Dieses Vorgehen, auf jene Art und Weise Verantwortung zu übernehmen, ist anderen politisch oder sozial gerichteten Aktivitäten der Musiker gleichgestellt bzw. übergeordnet. Christian Rock kann religions-pädagogisch nutzbar gemacht werden. Dabei ist folgendes nochmals zu verdeutlichen: Weltlicher sowie mit christlichen Inhalten versehener Rock ist nicht zuerst Ursache für ein bestimmtes Verhalten. Wenn nicht der Wert auf Bildung, verantwortungsvolle Erziehung und ein “sauberes“ Umfeld (Elternhaus, Clique) gelegt wird, hat es auch die Ausdrucksform schwer, als pädagogische Maßnahme zu fungieren. Es kommt allerdings immer wieder vor, und dies ist nur im Hinblick auf Christian Rock hervorzuheben, dass durch Erleben eines christlichen (Rock-)Konzerts bzw. das Involviertsein in der christlichen Rockmusikszene Personen ihr Leben in bisherigen (a-)sozialen Strukturen ändern bzw. aufgeben (z. B. durch Hinwendung zum Christentum). Unter Einbeziehung aller Punkte stellt Christian Rock keine Form von Rebellion, sondern eine Alternative zu herkömmlichem Rock dar.
Amblyopie (griech.: amblyopia = stumpfes Auge) bezeichnet eine nichtorganische Sehschwäche eines, oder deutlich seltener beider, Augen, die durch eine beeinträchtige Seherfahrung während der frühkindlichen Entwicklung des visuellen Systems entsteht. Die durch die Amblyopie entstehenden Beeinträchtigungen sind sehr gravierend und können die Sehschärfe, die binokulare Interaktion sowie die Kontrastsensitivität betreffen. Darüber hinaus können auch Fehllokalisationen visueller Reize sowie ausgeprägte räumliche Verzerrungen und zeitliche Instabilitäten beobachtet werden (Sireteanu, 2000a). Zielsetzung der vorliegenden Arbeit war es, die funktionellen Defizite in der amblyopen Sicht in drei verschiedenen Studien zu untersuchen und Hinweise auf die Beeinträchtigungen des ventralen und auch dorsalen kortikalen Verarbeitungspfades zu finden. Die erste Untersuchung, an der 22 amblyope bzw. alternierende Versuchspersonen teilnahmen, befasst sich mit der qualitativen Erfassung der amblyopen visuellen Wahrnehmung bei vier standardisierten Reizmustern. Bei allen Versuchsteilnehmern treten Verzerrungen auf, die jedoch schwächer sind, als in der Literatur bislang beschrieben. Die ausgeprägtesten Verzerrungen finden sich bei der Gruppe der Schielamblyopen. Unabhängig von der Ätiologie zeigt sich jedoch, dass das Ausmaß der Verzerrung bei stärkerer Amblyopie größer ist. Die von Barrett et al. (2003) vorgeschlagenen Kategorien konnten weitgehend repliziert werden und erweiter werden (Schattierungen, partiell vergrößerte bzw. verkleinerte Wahrnehmungen sowie Farbwahrnehmungen). In der zweiten Studie, an der 22 amblyope bzw. alternierende Versuchspersonen und neun normalsichtige Kontrollprobanden teilnahmen, wurde das zweidimensionale Verzerrungsmuster anhand einer Punkt-Lokalisations-Aufgabe im zentralen visuellen Feld untersucht. Schieler mit und ohne Anisometropie zeigen konsistente Verzerrungen, in Form von Erweiterung, Einschrumpfung oder Drehung von Bereichen des getesteten visuellen Feldes. Reine anisometrope Amblyope und Schieler mit alternierender Fixation weisen eine erhöhte räumliche Unsicherheit, jedoch keine konsistenten Verzerrungen auf. In der dritten Studie, einem Streckenteilungsparadigma, nahmen 23 amblyope bzw. alternierende Versuchspersonen sowie sieben normalsichtige Kontrollprobanden teil. Die Aufgabe bestand darin, eine horizontale Strecke in der Mitte zu teilen. Normalsichtige Kontrollprobanden weisen eine konsistente Linksverschiebung („Pseudoneglect“), Schieler mit und ohne Anisometropie hingegen eine konsistente Rechtsverschiebung („Minineglect“) auf. Die Rechtsverschiebung ist bei beiden Augen vorhanden, jedoch beim amblyopen Auge stärker ausgeprägt. Reine anisometrope Amblyope zeigen ähnliche Effekte das amblyope Auge betreffend. Die Gruppe der Schieler mit alternierender Fixation unterscheidet sich nicht signifikant von der Kontrollgruppe. Die Ergebnisse der durchgeführten Studien bestätigen und ergänzen die bekannten Beeinträchtigungen des ventralen visuellen Pfades und liefern darüber hinaus Hinweise auf eine funktionelle Dysfunktion des dorsalen visuellen Pfades.
In der vorliegenden Arbeit wurde die 1s Photoionisation von Neondimeren mit einer Photonenenergie von 10 eV über der 1s Schwelle von Neon durchgeführt. Das Ziel dieser Messung war die Beantwortung der seit vielen Jahren diskutierten Frage nach der Lokalisierung oder Delokalisierung von Vakanzen in homonuklearen diatomaren Systemen am Beispiel des Neondimers. Können die Vakanzen also einem Atom des Dimers zugeordnet werden oder sind sie über beide Atome verteilt? Bezüglich dieser Frage wurden sowohl die in der Photoionisation direkt entstandenen 1s Vakanzen als auch die aus der Relaxation durch einen interatomic Coulombic decay (ICD) resultierenden Vakanzen in der Valenzschale des Neondimers untersucht. Als Observable dienten dabei die Elektronen-Winkelverteilungen im dimerfesten Koordinatensystem, wobei eine bezüglich der ‘rechten’ und der ‘linken’ Seite des homonuklearen diatomaren Moleküls auftretende Asymmetrie in der Winkelverteilung eindeutig eine Lokalisierung der Vakanz indiziert. Dies lässt sich damit begründen, dass die Elektronenwellen im Fall einer delokalisierten Vakanz durch die symmetrisierten Wellenfunktionen beschrieben werden, welche sich aus der kohärenten Überlagerung der lokalisierten Wellenfunktionen ergeben. Die resultierende Winkelverteilung der Elektronen um die Dimerachse ist somit symmetrisch. Im Fall einer lokalisierten Vakanz wird die Elektronenwelle dagegen durch die ‘rechts’ oder ‘links’ lokalisierten Wellenfunktionen, welche aus der kohärenten Überlagerung der symmetrisierten Wellenfunktionen gebildet werden, beschrieben, so dass abhängig von der Elektronenwellenlänge Asymmetrien in der Elektronen-Winkelverteilung auftreten können. Die Möglichkeit, eine eventuelle Asymmetrie in der Winkelverteilung um die Dimerachse zu beobachten ist allerdings nur dann gegeben, wenn die beiden Seiten des Dimers im Anschluss an die Reaktion unterscheidbar sind, d.h. der Ursprung des emittierten Elektrons feststellbar ist, da sich sonst der Fall einer ‘links’ lokalisierten Vakanz mit dem Fall einer ‘rechts’ lokalisierten Vakanz kohärent überlagert. Die Unterscheidung konnte in der vorliegenden Messung anhand der aus einigen Relaxationen hervorgehenden unterschiedlichen Ladungen der ionischen Fragmente des Neondimers durchgeführt werden. Insgesamt wurden im Anschluss an die 1s Photoionisation von Ne2 mit einer Rate von 3:1 der symmetrische Ladungsaufbruch Ne1+ + Ne1+ und der für die Untersuchung der Winkelverteilungen relevante asymmetrische Ladungsaufbruch Ne2+ + Ne1+ des Neondimers beobachtet. Alle in diesen beiden Ladungsaufbrüchen resultierenden intra- und interatomaren Relaxationsprozesse sowie ihre Raten wurden im Rahmen dieser Arbeit identifiziert und analysiert. Der dominante Zerfallskanal des symmetrischen Ladungsaufbruchs resultierte dabei aus dem im Anschluss an einen KL2,3L2,3 stattfindenden Radiative Charge Transfer, bei welchem unter Aussendung eines Photons ein Ladungsaustausch zwischen den Neonionen des Dimers stattfindet. Der dominante Zerfallskanal des asymmetrischen Ladungsaufbruchs wurde durch den im Anschluss an einen KL1L2,3 stattfindenden ICD bestimmt. Bei diesem in Clustern auftretenden Relaxationsprozess wird die Innerschalenvakanz aus Atom 1 durch ein Valenzelektron aus Atom 1 aufgefüllt. Sobald die Relaxationsenergie dabei nicht ausreicht, um, wie beim Augerzerfall, ein weiteres Valenzelektron aus Atom 1 zu ionisieren, wird die Energie mittels eines virtuellen Photons zum neutralen Nachbaratom des Dimers transferiert, und aus diesem wird ein Elektron, das ICD-Elektron, emittiert. Zur experimentellen Untersuchung der verschiedenen Zerfälle wurde die COLTRIMS (COLd Target Recoil Ion Momentum Spectroscopy)-Technik verwendet. Bei dieser Impulsspektroskopie werden die Fragmente mit einer Raumwinkelakzeptanz von 4pi mit Hilfe eines elektrischen und eines magnetischen Feldes auf die ortsauflösenden Detektoren geführt, und ihre Flugzeiten und Auftrefforte werden gemessen. Die COLTRIMS-Technik zeichnet sich dabei dadurch aus, dass eine koinzidente Messung der Elektronen und Ionen möglich ist, wodurch die Fragmente eines Reaktionsereignisses einander zugeordnet werden können. Innerhalb der Reaktionsereignisse fragmentierte das Neondimer im Anschluss an die Relaxation in beiden Ladungsaufbrüchen Ne1+ + Ne1+ und Ne2+ + Ne1+ unter 180° in einer Coulombexplosion. Somit spiegelten die Richtungen der Relativimpulse der Ionen im Rahmen der ‘Axial-Recoil-Approximation’ die Position der Dimerachse zum Zeitpunkt der Reaktion wider, und aus den Impulsen der Elektronen konnten die Emissionsrichtungen der Elektronen bezüglich der Dimerachse abgeleitet werden. In dieser Arbeit wurde mit der beschriebenen Messtechnik eine deutliche Asymmetrie in der Winkelverteilung der 1s Photoelektronen sowie der 2p ICD-Elektronen um die Dimerachse beobachtet. Die gemessene Winkelverteilung der 1s Photoelektronen wies dabei eine qualitativ sehr gute Übereinstimmung mit einer innerhalb einer Hartree-Fock-Rechnung erhaltenen Winkelverteilung für eine vollständig lokalisierte 1s Vakanz im Neondimer auf. Für die Winkelverteilungen der ICD-Elektronen existieren bis heute noch keine theoretischen Vorhersagen. Mit den Ergebnissen der vorliegenden Arbeit konnte somit gezeigt werden, dass entgegen den heute gängigen Theorien zur Beschreibung des Neondimers sowohl die Vakanzen der innersten Schale als auch die Vakanzen der Valenzschale des Neondimers als lokalisiert beschrieben werden müssen.
Es wurde eine neue Routine zur Berechnung der Raumladungskräfte basierend auf einer schnellen Fourier-Transformation entwickelt und in das Teilchensimulationsprogramm LORASR integriert. Dadurch werden einzelne oder bis zu mehreren 100 Simulationen im Batch-Modus mit je 1 Million Makroteilchen und akzeptablen Rechenzeiten ermöglicht. Die neue Raumladungsroutine wurde im Rahmen der Europäischen „High Intensity Pulsed Proton Injectors” (HIPPI) Kollaboration erfolgreich validiert. Dabei wurden verschiedene statische Vergleichstests der Poisson-Solver und schließlich Vergleichsrechnungen entlang des Alvarez-Beschleunigerabschnittes des GSI UNILAC durchgeführt. Darüber hinaus wurden Werkzeuge zum Aufprägen und zur Analyse von Maschinenfehlern entwickelt. Diese wurden erstmals für Fehlertoleranzstudien an der IH-Kavität des Heidelberger Therapiebeschleunigers, am Protonen-Linearbeschleuniger für das FAIR Projekt in Darmstadt sowie am Vorschlag eines supraleitenden CH-Beschleunigers für die “International Fusion Materials Irradiation Facility” (IFMIF) eingesetzt.
Im Rahmen dieser Arbeit wurde das Protein CtaG aus Paracoccus denitrificans eingehend charakterisiert. Es wurde überprüft, ob dieses 21 kDa große Membranprotein als Kupferchaperon und Assemblierungsfaktor für die Untereinheit I der Cytochrom c Oxidase, das heißt für die Biogenese des CuB-Zentrums, in Frage kommt. Eine bioinformatische Analyse zeigte zunächst, dass CtaG, ein Homolog des eukaryotischen Proteins Cox11, zu den am stärksten konservierten Assemblierungsfaktoren der Cytochrom c Oxidase gehört. Interessanterweise sind diese Proteine alle an der Biogenese der redoxaktiven Metallzentren beteiligt, und nur sie sind auch in Paracoccus denitrificans konserviert. Somit stellt Paracoccus ein ideales Modellsystem dar, um die essentiellen Schritte der Biogenese der Cytochrom c Oxidase zu untersuchen. Ein lösliches Fragment von CtaG (CtaGLF) wurde heterolog in E. coli exprimiert und mit Hilfe eines spaltbaren His6-tags aufgereinigt. Es wurde ein Protokoll entwickelt, mit dessen Hilfe die Aggregation des löslichen Fragments minimiert und das Protein in hochreiner, aggregatfreier Form isoliert werden kann. Rekonstitutionsversuche zeigten, dass CtaGLF ein spezifisch Cu(I)-bindendes Protein ist. Nach der heterologen Expression in E. coli ist CtaGLF kofaktorfrei. Ein Protokoll zur in vitro Rekonstitution mit Kupferionen wurde entwickelt, mit welchem ein stöchiometrisches Kupfer/Protein-Verhältnis erreicht wird. Gelfiltrations- und ICP-MS-Analysen zeigten, dass CtaGLF Kupferionen ausschließlich als Dimer bindet. Rekonstitutionen bei denen Cu(I), Cu(II), Co(II), Fe(II), Mn(II), Mg(II) und Ni(II) sowohl einzeln als auch simultan angeboten wurden, führten zwar zu wenig reproduzierbaren absoluten Stöchiometrien, bestätigten aber, dass CtaGLF bevorzugt Cu(I) bindet. Mutagenesestudien bewiesen einerseits, dass drei Cysteinreste maßgeblich für die Kupferbindung verantwortlich sind und deuteten andererseits darauf hin, dass zwei identische, punktsymmetrische Bindungsstellen des CtaGLF-Dimers die Kupferionen koordinieren. Mit Hilfe einer Multiseq-Analyse wurden zunächst hochkonservierte Oberflächenreste von CtaG identifiziert. Eine Auswahl dieser Aminosäuren wurde per gerichteter Mutagenese ersetzt und der Effekt dieser Mutationen auf Stöchiometrie, Affinität und Dimerisierung von CtaGLF wurde untersucht. Die Affinitäten wurden dabei mit Hilfe von Kompetitionsexperimenten mit dem Cu(I)-spezifischen Chelator BCA analysiert. Insgesamt vier mögliche Szenarien für die Kupferbindung von CtaG wurden postuliert und anhand der Datenlage diskutiert. Das Szenario III, welches die Datenlage am besten zu erklären vermag, sieht eine trigonale Koordination der Kupferionen vor, an welcher die Cysteine des hochkonservierten CFCF-Motivs einer Polypeptidkette ein gemeinsames Koordinationsfeld mit dem nahe der Transmembranhelix gelegenen Cystein 38 der jeweils anderen Polypeptidkette bilden. Mit Hilfe von UV/Vis-spektroskopischen Messungen wurde gezeigt, dass die Bindung von Kupferionen an CtaGLF zu einer Absorption bei 358 nm führt. Diese kann mit einem Extinktionskoeffizienten von E delta 358 nm = 936 M-1cm-1 zur Beobachtung des Kupfertransfers von CtaGLF auf einen Akzeptor verwendet werden. Um eine Beteiligung von CtaG bei der Insertion des CuB-Ions in die Untereinheit I der Cytochrom c Oxidase (UE I) zu beweisen, wurden zwei Arbeitshypothesen aufgestellt und empirisch untersucht: Die erste Hypothese geht von einer posttranslationalen Kupferinsertion aus. Die UE I wird laut dieser Hypothese zunächst vollständig exprimiert und in die Membran inseriert, bevor das Kupferion über einen Kanal in das 13 Å unterhalb der Membranoberfläche gelegene aktive Zentrum der Oxidase inseriert wird. Drei Ansätze wurden zur empirischen Überprüfung dieser Hypothese verfolgt: Erstens wurde ein in vitro Transferassay etabliert, bei dem heterolog exprimierte, kofaktorfreie UE I als Akzeptor für Kupferionen von CtaGLF diente. Zweitens wurden bioinformatische Analysen durchgeführt um potentielle Interaktionsflächen zwischen CtaG und UE I zu identifizieren. Und drittens wurde mit Hilfe koaffinitätschromatographischer Versuche eine Interaktion zwischen CtaG und kofaktorfreier UE I untersucht. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sprechen allesamt gegen eine posttranslationale CtaG-vermittelte Insertion von Kupferionen in die UE I der Cytochrom c Oxidase. Die zweite Hypothese geht davon aus, dass die prosthetischen Häm- und Kupfergruppen bereits vor der vollständigen Membraninsertion, das heißt kotranslational auf die UE I übertragen werden. Um diese Hypothese zu überprüfen, wurden ebenfalls mehrere Ansätze verfolgt: Erstens wurde die UE I in Gegenwart und Abwesenheit von CtaG heterolog in E. coli exprimiert und anschließend aufgereinigt. In Abwesenheit weiterer Assemblierungsfaktoren ist CtaG in diesem System nicht dazu in der Lage den Kupfergehalt der UE I zu erhöhen. Zweitens wurde mit Hilfe von Blau-Nativ Gelen und Crosslinking-Versuchen im nativen Wirt Paracoccus denitrificans nach einer Wechselwirkung zwischen CtaG und UE I gesucht. Insbesondere die Ergebnisse der Crosslinking-Versuche deuten auf einen Assemblierungskomplex hin, der sowohl CtaG als auch die UE I der Cytochrom c Oxidase enthält. In einem dritten Ansatz wurde ein zellfreies Expressionssystem etabliert, welches direkten Zugang zu naszierenden Ketten der UE I ermöglicht. Dieses System erscheint vielversprechend und dient derzeit als Basis für weitere Biogenesestudien. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen, dass CtaG ein spezifisch Cu(I)-bindendes Protein ist, das im Zuge der Kupferbindung dimerisiert und in Paraoccus denitrificans in einem hochmolekularen Komplex gemeinsam mit UE I vorliegt. Die gegenwärtige Datenlage spricht dafür, dass CtaG als Kupferchaperon an der Biogenese der Cytochrom c Oxidase beteiligt ist und das CuB-Ion in einem kotranslationalen Mechanismus in die UE I der Cytochrom c Oxidase inseriert.
Funktionen beschränkter mittlerer Oszillation wurden von F. John und L. Nirenberg in ihrer Arbeit von 1961 eingeführt. Das Konzept der beschränkten mittleren Oszillation findet erste Verwendung beim Beweis der Harnackschen Ungleichung für elliptische partielle Differentialgleichungen durch Moser. In dieser Arbeit wird die Idee der beschränkten mittleren Oszillation auf harmonische Räume (X,H) übertragen. Erstmals wurde dieses Konzept von H. Leutwiler in einem Artikel für allgemeine harmonische Räume entwickelt. Da die Mehrzahl der Ergebnisse in Leutwilers Arbeit nur für Brelotsche Räume oder sogar nur für die Laplacegleichung auf der oberen Halbebene gezeigt werden konnten, sind diese zum Beispiel nicht auf harmonische Räume anwendbar, die durch einen parabolischen Differentialoperator, wie die klassische Wärmeleitungsgleichung, erzeugt wurden. Ziel dieser Arbeit ist es nun die Theorie der harmonischen Funktionen beschränkter mittlerer Oszillation für allgemeine harmonische Räume zu entwickeln und unter anderem die Leutwilerschen Resultate zu beweisen. Naturgemäß lassen sich die Beweise aus Leutwilers Arbeit im Allgemeinen nicht einfach übertragen. Vielmehr mußten zum Teil neue Beweisideen und Methoden gefunden werden. Insbesondere wird konsequent von Bezugsmaßen Gebrauch gemacht, die eine allgemeine Harnacksche Ungleichung für diesen Rahmen zur Verfügung stellen. Ausgehend von Resultaten von T. Lyons kann im zweiten Kapitel eine Charakterisierung des Raumes BMO(X) gezeigt werden, wie sie bisher nur im klassischen Fall bekannt war. Aufbauend auf eine Arbeit von Bliedtner und Loeb wird im dritten Kapitel zuerst eine abstrakte Integraldarstellung quasibeschränkter Funktionen hergeleitet, die in Theorem 3.1.9 ihren Niederschlag findet. Dieses Theorem erlaubt eine Darstellung der kleinsten harmonischen Majorante gewisser subharmonischer Funktionen in Theorem 3.1.15. Ausgehend von diesen Resultaten werden schließlich in Theorem 3.2.2 und Korollar 3.2.3 Charakterisierungen harmonischer Funktionen beschränkter mittlerer Oszillation durch ihr Randverhalten erzielt, wie sie bisher nur im klassischen Fall der Laplacegleichung auf der oberen Halbebene in einer späteren Arbeit von Leutwiler gezeigt werden konnten. Im vierten Kapitel werden die harmonischen Räume (X,H) der Laplace- und Wärmeleitungsgleichung als grundlegende Beispiele betrachtet. Im fünften Kapitel wird die Vollständigkeit gewisser Teilmengen des Raumes (BMO(X)/R) untersucht. In Theorem 5.1.10 wird durch Modifikation der Norm gezeigt, daß dieser so modifizierte Raum ein Banachraum ist, allerdings zu dem Preis, daß sämtliche Funktionen in diesem Raum beschränkt sind. Aus Theorem 5.2.4 ergibt sich als Korollar 5.2.6 ein neuer Beweis der Tatsache, daß im Spezialfall Brelotscher harmonischer Räume der Raum (BMO(X)/R) ein Banachraum ist. Schließlich zeigt Theorem 5.2.12, daß gewisse Teilmengen von (BMO(X)/R) vollständig bezüglich der BMO-Norm sind, ohne daß man dabei zusätzliche Bedingungen (wie etwa Brelotscher Raum) an (X,H) stellen muß.
Ein weit verbreitetes Merkmal von Leukämien sind genetische Veränderungen, wobei die Entstehung der Leukämie häufig mit reziproken chromosomalen Translokationen assoziiert ist, welche zur Bildung chimärer Genprodukte führen. Eine Vielzahl dieser reziproken Translokationen basieren auf Translokationen des MLL Gens (Mixed Lineage Leukemia), die mit dem Krankheitstyp einer AML oder einer ALL verbunden sind. Die häufigste chromosomale Translokation ist die t(4;11) Translokation. Sie tritt vor allem bei Kleinkindern bzw. auch bei älteren Patienten mit einer Sekundärleukämie auf und resultiert in einer akuten lymphatischen Leukämie. Es handelt sich um eine Hochrisikoleukämie, welche aufgrund ihrer nahezu Therapie-resistenten Blasten mit einer besonders schlechten Prognose assoziiert ist. Der Mechanismus der Leukämieentstehung durch die MLL-Translokationen und der dabei entstehenden Fusionsproteine konnte bis heute nicht ausreichend geklärt werden. Für einige MLL-Translokationen, die mit einer myeloischen Leukämie verknüpft sind, konnte zunächst das onkogene Potenzial der Fusionsproteine im Mausmodell belegt werden. Im Bezug auf die t(4;11) Translokation blieben Ansätze zur Etablierung eines Tiermodells jedoch lang erfolglos. Erst 2006 konnten mittels einer knock-in-Strategie bzw. einem „inverter“-System Mausmodelle für MLL•AF4 entwickelt werden, in denen die Mäuse nach sehr langer Latenzzeit ein disseminiertes B-Zell-Lymphom aufwiesen. Ein neueres konditionales MLL•AF4 knock-in-Modell, in dem MLL•AF4 unter der Kontrolle des endogenen Zellzyklus-abhängigen MLL-Promotors steht, resultierte hingegen in einer ALL oder AML. Im Allgemeinen steht somit bislang das MLL•AF4-Fusionsprotein im Vordergrund der Erforschung des pathomolekularen Mechanismus der t(4;11) Translokation. Aufgrund der Tatsache, dass in der Regel jedoch neben dem MLL•AF4- ebenso ein AF4•MLL-Fusionstranskript nachgewiesen werden kann, befassten sich Studien unserer Arbeitsgruppe mit der Funktion des AF4•MLLFusionsproteins. Diese Untersuchungen zeigten, dass das AF4•MLL-Fusionsprotein in der Zelle akkumuliert und in der Entwicklung onkogener Effekte sowie der Wachstumstransformation der Zelle resultiert. Ergänzend belegten retrovirale Transduktions-/Transplantations-Experimente die Entwicklung einer akuten Leukämie im Mausmodell, wenn zuvor mit AF4•MLL bzw. mit AF4•MLL und MLL•AF4 transduzierte Stammzellen transplantiert wurden. Um nun die Funktion des AF4•MLL-Proteins sowie die molekularen Ursachen der beobachteten Eigenschaften besser verstehen zu können, wurde der AF4•MLL-Proteinkomplex mittels einer Strep-Tag-Affinitätschromatographie erfolgreich gereinigt und ein Molekulargewicht von ca. 2 MDa über Größenausschlusschromatographie bestimmt. Damit nicht nur ein Vergleich mit dem MLL- sondern auch mit dem AF4-Wildtyp- Proteinkomplex möglich war, wurden ebenfalls eine Größenbestimmung und eine Reinigung des AF4-Proteinkomplexes durchgeführt. Die folgenden Analysen der Komplexkomposition über Immunopräzipitationen, Western Blot-Analysen sowie massenspektrometrische Analysen zeigten, dass sich der AF4•MLL-Proteinkomplex aus Mitgliedern der beiden Wildtyp-Proteinkomplexe zusammensetzt; es wurden P-TEFb, HEXIM1, NFKB1, NPM1, DDX6 und das AF4-Wildtypprotein aus dem AF4-Komplex sowie ASH2L, RBBP5, WDR5, CREBBP, HCF-1 und HCF-2 aus dem MLL-Komplex nachgewiesen. Auf diese Weise werden im AF4•MLL-Proteinkomplex Eigenschaften bzw. Funktionen beider Wildtyp-Proteinkomplexe kombiniert. Um einen weiteren Hinweis auf die Funktion zu erhalten, wurde ergänzend ein in vitro Histon-Methyltransferase-Assay etabliert, der für beide gereinigten Proteinkomplexe eine Histonmethyltransferase-Aktivität zeigte. Basierend auf den vorliegenden Daten kann eine Konkurrenzsituation zwischen dem AF4•MLL-Proteinkomplex und den beiden Wildtyp-Proteinkomplexen um die entsprechenden Faktoren angenommen werden, welche die Assemblierung vollständiger und funktioneller Wildtyp-Proteinkomplexe verhindern könnte. Des Weiteren weisen die Ergebnisse auf Funktionen des AF4•MLL-Proteins in transkriptionellen Prozessen, Histonacetylierungen sowie der H3K4-Trimethylierung hin. Die Fehlregulation epigenetischer und transkriptioneller Prozesse durch die Anwesenheit des AF4•MLL-Proteinkomplexes spielt somit vermutlich eine entscheidende Rolle im pathomolekularen Mechanismus der t(4;11) Translokation.
Untersuchungen zur Wechselwirkung zwischen der Polo-like kinase 1 und dem CCCTC-binding factor
(2009)
Die Polo-like kinase 1 ist ein Schlüsselprotein bei der Steuerung mitotischer, meiotischer und zytokinetischer Prozesse. Um den korrekten Ablauf dieser Prozesse zu gewährleisten, muss die Menge an PLK1 in den verschiedenen Phasen des Zellzykluses genauestens reguliert werden. Eine Vielzahl verschiedener Tumorentitäten weisen eine stark erhöhte Konzentration an PLK1-Protein auf. Für die Krebsforschung ist es daher von großer Relevanz Aufschluss über solche Proteine zu erhalten, die Einfluss auf die PLK1 Expression nehmen. Dieses Wissen könnte dazu beitragen, Strategien für eine noch gezieltere Krebstherapie zu entwickeln. Die vorliegende Arbeit zeigt einerseits erste Hinweise für eine Rolle des multivalenten Transkriptionsfaktors CCCTC-binding factor (CTCF) für die Regulation des PLK1-Promotors und andererseits erste Anhaltspunkte für einen Einfluss der PLK1 auf die transkriptionsregulatorische Funktion von CTCF. Grundlage dieser Arbeit war die Identifikation einer putativen Binderegion von CTCF im Bereich des PLK1-Promotors, die die Frage aufkommen ließ, ob CTCF einen transkriptionsregulatorischen Einfluss auf den PLK1-Promotor besitzt. Deshalb wurden initial Reportergenanalysen durchgeführt, bei denen gezeigt werden konnte, dass CTCF die Promotoraktivität einer PLK1-Promotorsequenz, welche die putative CTCF-Binderegion beinhaltet, steigern kann. Zudem ist es gelungen, die Bedeutung der putativen Binderegion für die Aktivitätssteigerung herauszuarbeiten, da eine 50%ige Deletion dieses Bereiches mit einer deutlichen Reduktion der CTCFbedingten Induktion der Reportergentranskription einherging. Interessanterweise konnten in den daraufhin durchgeführten in vitro-Interaktionsstudien erste Daten, die für eine Interaktion von CTCF und PLK1 sprechen, gesammelt werden, wobei die Kombination der Ergebnisse aus dem GST-Pull-Down- und dem Co-Immunopräzipitationsexperiment die Aussage zulassen, dass diese Wechselwirkung auf Seiten der PLK1 über die Polo-Box-Domäne und auf Seiten von CTCF über die aminoterminale Domäne vermittelt wird. Mit dem Nachweis der in vitro-Phosphorylierbarkeit von CTCF durch PLK1 konnte zudem ein mögliche Funktion dieser Interaktion herausgearbeitet werden. Durch den Einsatz von CTCF-Deletionsmutanten und eines punktmutierten CTCF-Fragments gelang es in weiteren Phosphorylierungsstudien Serin-224 als PLK1-Phosphorylierungsstellen in CTCF zu identifizieren. Abschließend ist es im Zuge von Reportergenanalysen, die den Effekt einer S224A Mutante von CTCF mit demjenigen von CTCF Wildtyp verglichen, gelungen, erste Hinweise für einen Rolle von Serin 224 im Hinblick auf die transkriptionsregulatorische Modulation von CTCF zu sammeln.
Wer war... Gertrud Kolmar?
(2009)
Martin Luther und die Juden
(2009)
Schiller und das Judentum
(2009)
Goethe und das Judentum
(2009)
Der Kopf des Magnus Maximus
(2009)
Rezensionen zu: Govert Schilling, Lars Lindberg Christensen : Unser Fenster zum Weltraum : 400 Jahre Entdeckungen mit Teleskopen. Wiley-VCH-Verlag, Weinheim 2009, 135 Seiten und Begleit DVD, ISBN 978-3-527-40867-2, 24,90 Euro. Thomas Bührke, Roland Wengenmayr (Hrsg.) : Geheimnisvoller Kosmos Astrophysik und Kosmologie im 21. Jahrhundert, Wiley-VCH Verlag, Weinheim 2009, 200 Seiten, ISBN 978-3-527-40899-3, 29,00 Euro. Lars Lindberg Christensen, Robert Fosbury, Robert Hurt : Verborgenes Universum. Wiley-VCH-Verlag, Weinheim 2009, 145 Seiten, ISBN 978-3-527-40868-9, 24,90 Euro.