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In der Vergangenheit wurden verschiedene Fusionstranskripte, welche normalerweise bei Leukämie-assoziierten chromosomalen Translokationen auftreten, in hämatopoetischen Zellen gesunder Personen gefunden. Da diese Personen keine entsprechenden chromosomalen Abberationen aufwiesen, ist es sehr wahrscheinlich, dass diese Fusionstranskripte durch trans-Spleißen entstehen. Während dieser Arbeit konnten durch inverse PCR, welche an unbehandelter cDNA gesunder Probanden durchgeführt wurde, intragenische trans-Spleiß-Produkte nachgewiesen werden. Interessanterweise weisen das MLL-Gen und seine fünf häufigsten Translokationspartner AF4, AF9, AF10, ELL und ENL ein großes Spektrum an trans-gespleißten RNAs auf. Nur in einem weiteren Mitglied der MLL-Familie (MLL3) konnte intragenisches trans-Spleißen nachgewiesen werden. Für verschiedene als Kontrolle verwendete Haushaltsgene konnte kein intragenisches trans-Spleißen nachgewiesen werden. Intergenische trans-Spleiß-Ereignisse konnten durch direkte PCR und RACEExperimente für die Gene MLL, ELL und ENL nachgewiesen werden. Bemerkenswerterweise entsprechen ein intragenisches trans-Spleiß-Produkt des MLL-Gens dem Transkript der chromosomalen Abberationen MLL-PTD und ein intergenisches trans-Spleiß-Produkt des MLL-Gens dem Transkript der chromosomalen Abberationen MLL•AF4. In Hefe konnte gezeigt werden, dass RNA als Vorlage für DNA-Reparaturen dienen kann. Somit lag der Schluß nahe, dass die oben genannten trans-gespleißten RNAs möglicherweise einen Einfluss auf die DNA-Reparatur haben. Dass RNA nicht nur in Hefen sondern auch in Menschen als Vorlage für DNA-Reparaturen dienen kann, konnte im Zuge dieser Arbeit durch mehrere in vitro Experimente mit Kernextrakten aus humanen Zelllinien bestätigt werden. Allerdings konnte keinerlei Einfluss von (trans-)gespleißter RNA auf die DNA-Reparatur in zahlreichen in vitro Experimenten nachgewiesen werden. Mit einem daraufhin etablierten in vivo System konnte ebenfalls ein Einfluss von (trans-) gespleißter RNA auf die DNA-Reparatur ausgeschlossen werden. Weiterhin konnten mit Hilfe der durchgeführten RACE-Experimente vorzeitige Polyadenylierungen von Transkripten in den Bruchpunktsregionen von MLL, AF4, AF9 und ENL identifiziert werden. Durch diese ungewöhnliche Termination der Transkription werden stark verkürzte Transkripte erzeugt, welche in kurze Proteinisoformen translatiert werden können. Ein Vergleich von 274 unterschiedlichen Bruchpunktsequenzen mit größeren direkten und indirekten Sequenzwiederholungen zwischen der Bruchpunktsregion von MLL und den Bruchpunktsregionen seiner häufigsten Translokationspartner wurde ebenfalls durchgeführt. Eine signifikante Korrelation zwischen den Sequenzwiederholungen und der Lokalisation der Bruchpunkte war jedoch nicht erkennbar. Bei diesem Vergleich fielen allerdings Häufungen von Bruchpunkten im MLL-Gen mit AF4, AF9 und ENL als Translokationspartner auf, wobei sich die Ursache für diese Häufungen auf Topoisomerase II Spaltstellen zurückführen ließ.
Les végétations arbustives des voisinages des cours d’eau ont été étudiées à partir de 34 relevés phytosociologiques réalisés entre septembre 2001 et décembre 2003, en utilisant la méthode phytosociologique de Braun Blanquet. Deux associations végétales en sont décrites: Feretio-Khayetum senegalensis et Celtido-Diospyroetum mespiliformis. Une alliance nouvelle et un ordre nouveau sont créés pour les regrouper. Il s’agit du Feretio-Khayion senegalensis et du Diospyro-Khayetalia senegalensis. Cet ordre rassemble les groupements vallicoles de la zone de transition soudano sahélienne et est considéré comme vicariante géographique du Pterygotetalia Lebrun et Gilbert 1954. Aussi, le Diospyro-Khayion senegalensis all. nov est consirédéré comme vicariante géographique du Khayo-Pterygotion Schmitz 1950 et du Psychotrio-Tecleion Schmitz 1971. Mots clés: Diospyro-Khayetalia senegalensis, Diospyro-Khayion senegalensis, Parc Régional du W du fleuve Niger
Les résultats de 227 relevés phytosociologiques selon l’approche phytosociologique effectuées au Parc Urbain Bangr-Wéoogo de Braun-Blanquet (1932) montrent que malgré son contexte de forte pression anthropique avec plus d´un million d’habitants aux alentours, cette forêt urbaine conserve encore de nos jours une diversité floristique appréciable avec 327 espèces inventoriées comprenant 117 espèces ligneuses et 210 espèces herbacées. Cette flore qui est répartie dans 11 groupements individualisés grâce aux espèces différentielles, est constituée essentiellement de phanérophytes et de thérophytes. La répartition phytogéographique des espèces montre leur appartenance à plusieurs empires phytogéographiques dominés par les espèces Soudano-Zambeziennes et Pantropicales. La richesse floristique du parc qui contraste avec son environnement, est le résultat d’une politique d’aménagement et de conservation efficace de la biodiversité initiée par l'État et ses partenaires depuis 1936. Mots clés: Flore, conservation, aménagement, spectre biologique, Parc Urbain, Ouagadougou, Burkina Faso, groupements végétaux
L´analyse de dix groupements ligneux et dix espèces dominantes a été faite du nombre de tiges à l’hectare et des classes de diamètre des populations correspondantes. Il ressort que les groupements les plus denses sont ceux à Combretum nigricans Lepr. ex Guill. & Perr., Anogeissus leiocarpus (DC.) Guill. & Perr., Acacia hockii De Wild. et A. dudgeoni Craib. ex Holland, tandis que les moins denses sont ceux à Gardenia ternifolia Schumach. & Thonn., Vitellaria paradoxa C. F. Gaertn. et Piliostigma thonningii (Schumach.) Milne-Redh. La répartition des individus en classes de diamètre a révélé que tous les groupements sont stables, c’est-à-dire capables de se renouveler par la régénération naturelle. Mais la structure des espèces dominantes présente beaucoup d’irrégularités liées à leurs exigences écologiques, aux feux de brousse et aux attaques d’éléphants. Toutefois, la plasticité écologique et la biologie de certaines espèces leur confèrent assez de structures de populations stables. Mots clés: Aires protégées, Burkina Faso, Groupements ligneux, Structure de population
Impact of protected areas and land use on regeneration of Acacia woodland’s in Eastern Burkina Faso
(2008)
Regeneration success, persistence strategies (seedlings vs. coppicing), and population trend of Acacia spp. were tested under two land-use regimes in eastern Burkina Faso: (i) protected areas shielded to livestock grazing pressure, to logging, and using early annual fire as a management system; (ii) areas with high human impact (heavily and extensive livestock grazing, harvesting for wood and for medicinal plants). Generally, a good regeneration rate of Acacia species was observed in protected areas and a poor regeneration rate in areas with high human impact. Nevertheless, some species affiliated to the subgenus Aculeiferum as A. dudgeoni and A. polyacantha showed a good regeneration under both land use regimes. Juvenile plants less than 25 cm height of A. dudgeoni and A. gourmaensis increased by 116 to 50 % in areas with human impact as compared to their populations in protected areas. With SCD slopes varying from –0.40 to -0.70, the protected Acacia woodland displayed a stable population structure due to abundance of recruitment, and coppicing persistence (more common in the subgenus Aculeiferum) favoured by early annual fire. Consequently, the protected areas are favourable for Acacia woodland regeneration. Conversely, SCD slopes are positive or close to zero in areas of anthropogenic regime and showed a declining population, especially more marked with the subgenus Acacia due to permanent seed and seedling removal by livestock grazing. Nevertheless, the number of seedlings of some species was higher in areas under human pressure than in protected areas, especially for the subgenus Aculeiferum, improving the genetic variability and thus the long-term maintenance of the population. Key words: Acacia, early fire, land use, sudano-sahelien zone
La présente étude menée sur la végétation ligneuse du parc national d’Arly a pour objectif de caractériser la diversité et la structure des différents groupements végétaux en relation avec les conditions écologiques. 243 relevés phytosociologiques ont été réalisés. Ces relevés font ressortir 109 espèces ligneuses et 10 groupements par la méthode d’analyse DCA. La diversité des groupements végétaux a été caractérisée par le calcul des indices de diversité. Pour chaque groupement ligneux, 10 relevés ont été choisis de manière aléatoire pour des mesures dendrométriques. Les individus dont le diamètre à 1,3 m du sol est supérieur à 5 cm ont été mesurés. La structure des groupements a été décrite à travers la répartition des individus en classe de diamètre, le calcul de la densité et de la surface terrière. La relation entre la diversité et la structure des groupements a été établie sur la base d’analyse de corrélation. Les groupements ligneux distingués sont répartis suivant le gradient topographique. L’analyse de la structure démographique en classe de diamètre montre que les peuplements des différents groupements végétaux sont stables, ce qui traduit leur adaptation aux facteurs écologiques stationnelles telles que le feu et les conditions de sol. Les forêts claires à Tamarindus indica et Combretum paniculatum et les forêts galeries à Vitex chrysocarpa et Garcinia livingstonei sont les formations les plus denses et les groupements ligneux les plus diversifiés. A l’opposé, les savanes arbustives clairsemées à Euphorbia sudanica et Combretum niorense et celles à Acacia sieberiana sont moins denses et constituent les groupements les plus pauvres en espèces. Ainsi, il existe une relation entre la diversité et la structure des groupements des formations ligneuses. Les conditions édaphiques et topographiques occupées par ces groupements expliquent à la fois leur diversité et leur structure. Mots clés: groupements ligneux, relevés, stabilité, sol
Flora et Vegetatio Sudano-Sambesica (formerly "Etudes sur la flore et la végétation du Burkina Faso et des pays avoisinantes") is a refereed, international journal aimed at presenting high quality papers dealing with all fields of geobotany and ethnobotany of the Sudano-Sambesian zone and adjacent regions. The journal welcomes fundamental and applied research articles as well as review papers and short communications. English is the preferred language but papers written in French will also be accepted. The papers should be written in a style that is understandable for specialists of other disciplines as well as interested politicians and higher level practitioners. Acceptance for publication is subject to a referee-process. In contrast to its predecessor (the "Etudes …") that was a series occurring occasionally, Flora et Vegetatio Sudano-Sambesica is a journal, being published regularly with one volume per year. Edited by Rüdiger Wittig (Frankfurt), Sita Guinko (Ouagadougou), Brice Sinsin (Cotonou), Adjima Thiombiano (Ouagadougou).
Die allogene Nierentransplantation ist im Vergleich zur extrakorporalen Blutreinigung die optimale Therapie, um Patienten mit terminaler Nieren-insuffizienz eine signifikante Erhöhung der Lebenszeit bei gleichzeitig hoher Lebensqualität zu ermöglichen. Die schwerwiegendsten Komplikationen und die in Bezug auf das Transplantatüberleben limitierenden Faktoren bei einer Nieren-transplantation haben ihren Ursprung in immunologischen Prozessen. IL-18, auch bekannt als Interferon-gamma(IFN-gamma)-induzierender Faktor, ist ein proximaler Mediator in der Regulation der angeborenen sowie erworbenen Immunabwehr. Es wird konstitutiv in Zellen des Immunsystems wie Makrophagen und in verschiedenen Gewebetypen in einer inaktiven pro-Form exprimiert und bis zu seiner Aktivierung gespeichert. Aktiviertes IL 18 induziert die Bildung einer Vielzahl proinflammatorischer Mediatoren, darunter sind IFN-gamma, TNF-alpha, IL 1beta und ver-schiedene Chemokine. Gleichzeitig ist IL 18 als Kostimulator von IL-12 an der Steuerung des Gleichgewichtes der Th1- und Th2-Antwort beteiligt. Damit könnte IL-18 maßgeblich zu der Entstehung von Abstoßungsreaktionen sowie einem verzögerten Funktionsbeginn des Nierentransplantates („Delayed Graft Function“ = DGF) beitragen. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass eine Beteiligung von lokal in der menschlichen Niere exprimiertem IL-18 an immuno-logischen Prozessen prinzipiell möglich ist, da die Expression von IL-18 und weiterer für seine Funktion essentieller Komponenten auf mRNA- und Protein-ebene in der gesunden menschlichen Niere nachgewiesen wurde. Über immun-histochemische Färbungen konnte eine Lokalisation des IL-18 im distalen Tubulussystem und Sammelrohrabschnitten der Niere nachgewiesen werden. Immunfluoreszenz-Doppelfärbungen von IL-18 zusammen mit Proteinen, die für einzelne Tubulus- und Sammelrohrabschnitte spezifisch sind, zeigten, dass IL-18 in den Schaltzellen des distalen Konvolutes, des Verbindungstubulus und des Sammelrohrs lokalisiert ist. Weiterhin sind die für die Aktivierung von IL-18 notwendigen Komponenten, der purinerge Rezeptor P2X7 und Caspase-1, in der Niere mit IL-18 kolokalisiert. Damit sind grundlegende Voraussetzungen für eine Aktivierung von IL-18 in diesen Bereichen gegeben. Im Zuge von Abstoßungs-reaktionen nach Nierentransplantation könnte das im Nierengewebe exprimierte IL-18 an immunologischen Vorgängen beteiligt sein. Es wurde festgestellt, dass die Menge an konstitutiv exprimiertem IL-18 in den Schaltzellen von Tubulus- und Sammelrohrabschnitten bei akuten Abstoßungen sowie bei der chronischen Allograftnephropathie im Vergleich zur gesunden Niere abnahm, gleichzeitig lagen vermehrt infiltrierende Makrophagen sowie T- und B-Lymphozyten im Nieren-parenchym vor. Diese Beobachtung lässt die Spekulation zu, dass durch eine Ausschleusung von aktivem IL-18 aus den Schaltzellen eine Immunantwort unterhalten wird, und es im Zuge dessen zu einer Infiltration von Immunzellen kommt. Durch immunhistochemische IL-18 Färbungen an Transplantatbiopsien konnte keine de novo Expression von IL-18 in Bereichen der Tubuli oder der Glomeruli bei immunologischen Komplikationen nach Nierentransplantation nachgewiesen werden. Bei der chronischen Allograftnephropathie wurde IL-18 an kleineren Blutgefäßen nachgewiesen, was für eine Beteiligung von IL-18 an atherosklerotischen Veränderungen bei dieser Diagnose spricht. Weitere Rückschlüsse auf einen Effekt des IL-18 bei Komplikationen nach Nierentransplantation sollten durch die Analyse von IL-18 Genpolymorphismen erhalten werden. Funktionelle Einzelbasenaustausch-Polymorphismen („Single Nucleotide Polymorphisms“ = SNP´s) des IL-18 Promotors scheinen sich auf die Expression von IL-18 auszuwirken und wurden für eine Beteiligung an der Entstehung oder dem Verlauf verschiedener Erkrankungen verantwortlich gemacht. In dieser Arbeit wurde durch Assoziationsanalysen und Haplotypen-analysen gezeigt, dass sich die IL-18 Promotor SNP´s 607C/A und 137G/C des Empfängers auf die Entstehung einer DGF auswirken. Der 137CC Genotyp und das -137C Allel sowie der kombinierte Genotyp -607CA und -137CC des Empfängers sind mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer DGF assoziiert. Im Gegensatz dazu scheinen sich Unterschiede in der Genexpression des IL 18, welche durch die SNP´s 607C/A und 137G/C verursacht werden, nicht auf die Entstehung von Abstoßungsreaktionen auszuwirken. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass aus dem Empfänger stammendes IL 18 sowie lokal im Spenderorgan exprimiertes IL-18 an immunologischen Komplikationen nach Nierentransplantation beteiligt sein könnte. Durch seine Stellung am Beginn von proinflammatorischen Kaskaden stellt das IL-18 ein attraktives Target für die Entwicklung neuer Immunsuppressiva dar.
The present study consists of two parts: The first part is made up of questions concerning the cognitive underpinnings of auditory verbal hallucinations in schizophrenia. As this thesis framed schizophrenia as a multivariate problem, neural correlates to auditory verbal and visual hallucinations were investigated in the second part. The main finding is that vividness of mental imagery was increased in all putative high-risk groups as well as the patients themselves, compared with low-schizotypy controls. Therefore, it seems that vivid imagery is a trait rather than a state marker, and may be related to the genetic liability to develop schizophrenia. However, no evidence was found for a linear relationship between vividness of mental imagery and predisposition to hallucinate. Self-reported imagery vividness and predisposition to hallucinate did not depend on psychomotor speed or intelligence. In addition, individual psychopathology ratings did not correlate significantly with the mental imagery scores. Furthermore, the analysis of the control orientation and the degree of dysfunctional psychopathological status across the schizophrenia spectrum, showed an independence of control orientation and dysfunctional status from each other, as well as from other markers of schizophrenia or schizophrenic-like individuals. As a conclusion, external control orientation seems to be a symptom or a trait marker of schizophrenia. The results lead to the assumption that, beside schizophrenic individuals, first-degree relatives and schizotypy controls have some impairments and visible signs without suffering from the illness directly. This would lead to the further assumption that the illness schizophrenia is not only genetic but also dependent on environmental factors. In the second part of the study, we investigated anatomical and functional brain abnormalities in the schizophrenia patients compared with first-degree relatives and healthy controls. Here, the results followed the continuum of healthy controls, first-degree relatives and schizophrenic patients in the functional and anatomical data sets, and in the language lateralization. The decrease of lateralisation correlated with the severity of symptoms in the patient group. The investigation of visual hallucinations showed activity in higher visual areas during the experience of visual hallucinations in a schizophrenia patient and in a blindfolded subject. The activity in higher visual areas followed the boundaries of category-selective areas in both subjects. In contrast to the memory-related areas found in the schizophrenic patient experiencing visual hallucinations, we did not observe memory-related areas during visual hallucinations induced by blindfolding. This suggests that the neural mechanisms underlying hallucinations in schizophrenia are at least partly distinct from those operational in cortical deafferentation. It is proposed that individual differences in psychopathology, as well as neuropsychological and psychosocial functioning may provide further means to understand the complex and highly dynamic aspects of hallucinations specifically and schizophrenia in general. The enlargement of the subject sample to high-schizotypy controls and first-degree relatives of patients allowed new insights into the mental imagery debate and the dysfunctional connectivity pattern known to be responsible for psychotic symptoms. Further topics of research are discussed.
Visual working memory (WM) and selective attention are fundamental cognitive mechanisms, both operating at the interface between perception and action. They are related because both are postulated to have limits with respect to how much information can be processed. Specifically, selective attention has been implicated as a limiting factor for the storage capacity of visual WM. However, visual WM and attention have been largely studied in isolation and interactions between the two have rarely been addressed. This dissertation aimed at investigating interactions between selective attention and the encoding of information into visual WM in the context of one common characteristic feature, namely their limitation in capacity. An experimental task was used that combined visual search with delayed discrimination and the demands on selective attention and WM encoding were manipulated orthogonally. In each trial participants were presented with a search array consisting of nine different grey geometric shapes. A small L-shaped item that appeared in one of four different orientations and that was coloured either blue or red was placed in the centre of each shape. Participants were instructed to search for predefined target items (Ls oriented 90°) and to memorise the shapes associated with these target items. After a delay phase a probe was presented and participants decided whether it did or did not match one of the memorised shapes. Attentional demand was manipulated by changing the search efficiency in the visual search component of the task (easy vs. difficult search) and WM load was manipulated by the number of targets (1 to 5). A behavioural study was conducted to isolate the processes that allowed participants to successfully encode complex shapes into WM while engaging spatial attention for a visual search task. The data provided evidence for a two-step encoding strategy. In the first step participants selected and memorised only the locations of all target items and only then they encoded the associated shapes at a later step. This strategy allowed them to cope with the interference between WM and attention that would otherwise take place. In the second part of this dissertation interference between visual attention and the encoding into visual WM was investigated on the level of neural activation using functional magnetic resonance imaging (fMRI). Specifically, the hypothesis was tested that the capacity limitation of visual WM is due to common limited-capacity neural resources shared by visual WM and attention. Two separate fMRI experiments were conducted that combined visual search and delayed visual discrimination for either objects (experiment 1) or locations (experiment 2). The results revealed overlapping activation for attention-demanding visual search and object WM encoding in distributed posterior and frontal regions. In the right prefrontal cortex and bilateral insula BOLD activation additively increased with increased WM load and attentional demand. Conversely, the analysis revealed an interaction effect in several visual, parietal, and premotor areas. These regions showed overlapping activation for the two task components and were severely reduced in their WM load response under the condition with high attentional demand. This interaction effect was found in similar frontal and posterior regions when combining visual search and spatial WM encoding in experiment 2. In contrast, regions in the prefrontal cortex were selectively responsive to WM load and differed to some degree depending on the WM domain. Here, activation associated with increased WM load was delayed rather than reduced under high attentional demand. The fMRI results provide convergent evidence that visual selective attention and the encoding of information into WM share, to a high degree, common neural resources. The findings indicate that competition for resources shared by visual attention and WM encoding can limit processing capabilities in distributed posterior brain regions but not the prefrontal cortex. The findings support the view that WM evolves from the recruitement of attentional mechanisms (Cowan, 2001; Wheeler und Treisman, 2002) the very same that act upon perceptual representations as well (Slotnick, 2004; Jonides et al., 2005; Pasternak and Greenlee, 2005; Postle, 2006; Ranganath, 2006). The similarity in the effects of interference between attention and the encoding of objects or locations into WM indicates that the attention-based model of WM encoding is valid across different WM domains. The capacity of visual WM can be limited at various stages of processing. The behavioural and fMRI data presented in this dissertation illustrate that one major bottleneck of information processing arises from the common demands on neural and cognitive resources shared between visual WM and selective attention during the encoding stage.
In response to rising anti-Semitism worldwide, including in some of the strongest democracies, the U.S. Congress passed the Global Anti-Semitism Review Act of 2004. On October 16, 2004, President George W. Bush signed the legislation into law (Public Law 108-332). The Act requires the U.S. Department of State to document and combat acts of anti-Semitism globally. To advance these goals, the Act mandated a one-time report on anti-Semitic acts, which the U.S. Department of State submitted to the U.S. Congress in January 2005. The Act also established within the U.S. Department of State an Office of the Special Envoy to Monitor and Combat Anti-Semitism. On May 22, 2006, Gregg Rickman was sworn in by U.S. Secretary of State Condoleezza Rice as the first Special Envoy.The U.S. Department of State’s January 2005 Report on Global Anti-Semitism surveyed anti-Semitic incidents throughout the world. The annual Country Reports on Human Rights Practices and the annual Report on International Religious Freedom include country-by-country assessments of the nature and extent of acts of anti-Semitism and anti-Semitic incitement. The Office of the Special Envoy to Monitor and Combat Anti-Semitism contributes to the anti-Semitism sections of these annual surveys, pursuant to the Global Anti-Semitism Review Act. Both reports have revealed that incidents of anti-Semitism have become more frequent in recent years. Consistent with the U.S. Department of State’s commitment to assess and counter anti-Semitism, this report is provided to the U.S. Congress to further assess contemporary anti-Semitism by exploring anti-Semitic themes and practices. This report is meant to be used as a resource for increasing understanding of and informing public discourse about contemporary forms of anti-Semitism and for shaping policies to combat anti-Semitism worldwide.
The emperor's new colonies
(2008)
The Colonial Picture Archive in Frankfurt offers a unique pictorial record of German colonial history. For many years the collection was virtually forgotten. However, following painstaking description and digitalisation, the photo documents are now available on the Internet to researchers in Germany and abroad.
This dissertation is concerned with the phenomenon of intervention effects, observed in three different domains: wh-questions, alternative questions (AltQ) and Negative Polarity Item (NPI) licensing. I propose that these three domains share some common properties, namely, they all involve focus-sensitive licensing, and are thus sensitive to an intervening focus phrase. The overview of the dissertation is as follows. In chapter 2, I discuss the phenomenon of intervention effects in wh-questions, brought to light in the discussion of German in Beck (1996), and Korean in Beck and Kim (1997). The basic idea of their analysis is that quantifiers block LF wh-movement. I show that intervention effects are observed in many other languages, too, suggesting that the intervention effect has a universal character. I then point out some problems with the analysis proposed by Beck (1996) and Beck and Kim (1997). In chapter 3, I propose a new generalization of the wh-intervention effects, namely that the core set of interveners, which is crosslinguistically stable, consists of focus phrases (and not quantifiers in general). Furthermore, I argue that the wh-intervention effect is actually an instance of the more general intervention effect, the "Focus Intervention Effect", which says that in a focus-sensitive licensing construction, no independent focus phrase may intervene between the licensor Op and the licensee XP. The underlying idea is that the Q operator is a focus-sensitive operator and that wh-phrases in-situ are dependent (i.e., semantically deficient) focus elements, which must be associated with the Q operator in order to be interpreted. An intervening independent focus operator precisely blocks that association. I further propose that the domain of focus-sensitive licensing includes not only wh-licensing, but also AltQ-licensing and NPI-licensing. In chapter 4, I show that alternative questions are also subject to the focus intervention effect, just like wh-questions. I provide evidence that the intervention effect in wh-questions and in alternative questions should receive a parallel analysis, in terms of focus-sensitivity. In chapter 5, I discuss a third construction which is sensitive to the focus intervention effect: the licensing of Negative Polarity Items (NPIs). I show that focus consistently blocks NPI licensing, with data from German and Korean. I propose that NPIs are also semantically deficient focus elements, which need to be associated with a NEG operator. Finally, chapter 6 summarizes the intervention effects and suggests some topics for future research into the precise nature of the intervention effect.
Electron tomography was used to investigate membrane proteins in a variety of contexts. A high-angle tilt holder, suitable for electron tomography was designed, constructed and characterised. 2D crystals of membrane proteins, NhaA and YidC, were examined as a resolution test, and a method established for determining planarity of crystals. A model for specific gold binding to NhaA crystals was also presented. ATP synthase, a membrane protein complex in mitochondria, were imaged in a frozen hydrated state. They were found to form ribbons of dimers at highly curved regions of the membrane. Dimers from bovine heart and rat liver were excised from the tomographic volumes and averaged. Based on the location of the dimers in the mitochondrion, a model was established whereby ATP synthase, a molecular motor driven by the proton motive force, benefits from the high curvature that it induces in the membrane. Whole yeast mitochondria, imaged by electron cryo-tomography, also contained long ribbons of dimeric ATP synthase. Multiple copies of an unknown membrane protein complex were visualised by electron cryo-tomography, excised and averaged. A general method for the identification of unknown proteins was presented to deal with this inevitable issue, as native tissues and organelles are imaged, and the structures of complexes determined in situ.
Die Schizophrenie ist eine der wesentlichen psychiatrischen Erkrankungen. Obschon seit langem bekannt, bleibt insbesondere die Schizophrenie trotz zahlreicher und aufwändiger Forschungsansätze hinsichtlich ihrer vielfältigen Erscheinungsmöglichkeiten bislang in ihrem Grunde unverstanden und rätselhaft. Neuere Studien der letzten Jahre lenkten das Interesse u.a. auf die Region des präfrontalen Cortex, dessen Grundfunktionen durch die Schizophrenie besonders alteriert zu sein scheinen. Morphometrische Arbeiten ergaben Hinweise für eine Reduktion des Neuropils in diesem Gebiet. Diesem zugrunde liegend wird eine Reduktion der dendritischen Substanz diskutiert. Diesen Hinweisen für eine Konnektivitätsalteration ist die vorliegende Studie nachgegangen. Es wurde die bislang kaum derartig untersuchte Area 9, als bedeutende und zentrale Region des präfrontalen Cortex, aus einem Kollektiv von 10 Schizophrenen und 8 Kontrollen für jeweils beide Hemisphären präpariert und mittels der Golgi-Methode dargestellt. Der Fokus lag hierbei auf dem basalen Dendritenbaum pyramidaler Neurone der Lamina III und V. Pro Lamina wurden 10 Zellen erfasst und damit pro Fall 40 Zellen (2 Laminae pro Hemisphäre) dargestellt. Insgesamt konnten so 720 Zellen graphisch dargestellt werden (400 Zellen bei Schizophrenen und 320 bei Kontrollen). Der basale Dendritenbaum dieser Zellen wurde morphometrisch mittels der Analyse nach Sholl, der Analyse der Dendritengenerationen und mittels eines Spannbreitenvergleichs ausgewertet. Die Ergebnisse der Sholl-Analyse und der Analyse der Dendritengenerationen bezogen auf die Lamina III beider Hemisphären ergeben eine in den mittleren und späteren Verzweigungsabständen bzw. Generationen nahezu durchgängige Tendenz erhöhter dendritischer Parameter des schizophrenen Kollektivs im Vergleich zu dem der Kontrollen. Statistische Signifikanz erlangt diese Tendenz in Bezug auf die Lamina III der rechten Hemisphäre sowohl in der IV. Generation (p = 0,03) als auch in einem Verzweigungsabstand von 100 μm (p = 0,01). Zudem ergibt sich in dem zusätzlich durchgeführten Spannbreitenvergleich erneut für die Lamina III eine fast durchgehend erhöhte Spannbreite des schizophrenen Kollektivs. In Lamina V dagegen ergibt sich ein weitgehend homogenes Bild beider Kollektive in allen verwandten Analysen. Die Annahme einer Reduktion des Neuropils basierend auf einer Verminderung der dendritischen Substanz im präfrontalen Cortex Schizophrener wird daher durch diese Studie der Lamina III und V der Area 9 und die hierbei angewandten Analysen nicht bestätigt. Dagegen finden sich bezogen auf die Lamina III der Area 9 morphometrisch Hinweise für eine vermehrte dendritische Substanz und eine heterogenere dendritische Architektur im schizophrenen Kollektiv. Diese Beobachtungen können einen wichtigen zusätzlichen Beitrag zu der bei dieser Erkrankung pathogenetisch diskutierten Konnektivitätsalteration darstellen. Als Erklärungsansätze dieser Ergebnisse bieten sich eine Rückbildungsstörung der embryonalen Dendritogenese, ein alterierter Subtyp pyramidaler Neurone der Lamina III oder eine unterschiedliche Ausprägung dieser Befunde bei den verschiedenen Subtypen der Schizophrenie an. Eine definitive Zuordnung der Ergebnisse zu einer der genannten Möglichkeiten ist anhand der Daten dieser Arbeit und des gegenwärtigen Standes der wissenschaftlichen Literatur nicht abschließend möglich. Diese Beobachtungen und die hiermit aufgeworfenen Fragen sind daher im Rahmen zukünftiger Studien zu validieren.
Das Ziel der vorliegenden Studie war es, die objektive Untersuchungsmöglichkeit eines Einflusses der Zahnstellung auf die Sprache mittels computergestützter Spektralanalyse und spezieller Auswertungs-Softwareprogramme zu bewerten. Des weiteren sollte mit dieser Sprachanalysemethode erfasst werden, wie viele Sprachauffälligkeiten sich bei einer Gruppe kieferorthopädischer Beratungsfälle finden lassen und welche dentalen Auffälligkeiten diese zeigen. Zur Durchführung der Arbeit wurden aus dem Patientengut der Poliklinik für Kieferorthopädie Frankfurt am Main 120 deutschsprachige Kinder (57 weibliche und 63 männliche) im Rahmen eines kieferorthopädischen Beratungsgespräches herangezogen. Aus den audiodigital registrierten Testsätzen wurden die zu untersuchenden Frikativlaute CH, S, SCH, X und Z sowie zur Kontrolle der Vokal A herausgeschnitten und nach der Linear-Prediction-Coding Methode aus dem Zeit- in den Frequenzbereich übertragen. Die Auswertung der so gewonnenen Daten erfolgte mit den Software-Programmen "TFR" und "SPC". Zusätzlich wurden von 102 der Patienten Kieferabformungen von Oberkiefer und Unterkiefer angefertigt. Diese wurden nach vier morphologischen Parametern ausgewertet, und zwar Angle-Klasse, horizontale Frontzahnstufe (Overjet), vertikale Frontzahnstufe (Overbite) sowie die Transversale Breite des Oberkiefers. Die angewandte Sprachanalysemethode zeigte, dass zwar tendenziell ein Zusammenhang zwischen den ausgewählten Frikativen und den analysierten morphologischen Parametern besteht, dieser aber nicht statistisch signifikant erfassbar war. Als Parameter mit der größten Aussagekraft erweist sich die transversale Breite des Oberkiefers. Bei transversaler Enge des Oberkiefers, insbesondere bei einem Kreuzbiss ergibt sich eine Verringerung der gemessenen Frequenzspektren. Eine Verringerung des Frequenzspektrums ist auditiv daran zu erkennen, dass bei der Bildung der “S”- und “SCH”-Laute ein “Pfeifen” zu vernehmen ist. Die Seitenzähne stehen zu weit palatinal und der bei der “S”-Lautbildung benötigte “S-Kanal” ist zu schmal. Eine geringere Breite des Frequenzspektrums ergab sich auch bei Probanden, bei denen ein zu breiter Oberkiefer vorlag, allerdings lagen auch hierbei die Messwerte unterhalb des Signifikanzniveaus. In diesem Fall stehen die oberen Seitenzähne zu weit bukkal und bei auditiver Beurteilung klingen “S”- Laute wie “SCH”-Laute. Darüber hinaus beeinflusst die vertikale Frontzahnstufe (Overbite), wenn auch in geringerem Ausmaß , die Aussprache. Auf Grund der Berechnungen war zu erkennen , dass beim offenen Biss der Anteil der Patienten mit ausgeprägten Artikulationsstörungen erhöht ist. Betroffen sind hierbei vor allem labiodental gebildete Laute und Patienten, bei denen die S-Lautbildung an der Unterkieferoder Oberkieferfront erfolgt. Beim tiefen Biss ließ sich keine signifikante Veränderung des Frequenzspektrums feststellen. Geringfügig beeinflusst auch die horizontale Frontzahnstufe (Overjet) die Aussprache. Bei Frikativen ergibt sich in diesem Zusammenhang eine minimale Absenkung der Frequenzen, vor allem in der Lautbreite. Die untersuchten Peaks liegen näher beieinander und der Laut klingt dumpfer. Die gemessenen Veränderungen liegen jedoch unterhalb des Signifikanzniveaus. Daneben konnte kein Zusammenhang zwischen der Angle-Klasse und der Artikulation festgestellt werden. Die sagittale Kieferrelation spielt demnach bei der Sprachlautbildung keine Rolle. Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass sich durch die Anwendung von Computern mit immer größer werdenden Speicherkapazitäten und die auf ihnen mögliche digitale Signalverarbeitung zahlreiche neue Möglichkeiten der Forschung auf dem Gebiet der Sprachanalyse eröffnen. Als Beispiel hierfür kann die Entwicklung der Softwareprogramme "TFR" und "SPC" genannt werden. Ein Vorteil der digitalen Sprachverarbeitung ist, dass diese so oft und solange wie erforderlich analysiert und ggf. weiterverarbeitet werden kann. Außerdem ist mit ihrer Hilfe und der weiteren Datenauswertung mittels adäquater Softwareprogramme ein größtmögliches Maß an Objektivität gewährleistet. Da zum jetzigen Zeitpunkt sowohl der technische Aufwand als auch der Aufwand der Auswertung noch sehr hoch ist, wird das vorgestellte Sprachanalyseverfahren sicherlich bis auf Weiteres vor allem im klinisch-wissenschaftlichen Bereich und weniger in der alltäglichen Praxis zur Anwendung kommen. Die beiden grundlegenden Fragestellungen dieser Untersuchung a.) Welche der untersuchten Dsygnathien übt den größten Einfluss auf die Sprachlautbildung aus ? und b.) Handelt es sich bei der vorgestellten Methode um eine objektive Untersuchungsmöglichkeit, um Sprache mittels computergestützter Spektralanalyse sowie eines speziellen Auswertungsprogrammes zu analysieren? lassen sich demnach folgendermaßen beantworten: Als Parameter mit der größten Aussagekraft erweist sich die transversale Breite des Oberkiefers. Bei transversaler Enge des Oberkiefers, insbesondere bei einem Kreuzbiss, ergibt sich eine Verringerung der gemessenen Frequenzspektren. Die gemessenen Veränderungen waren statistisch aber nicht signifikant zu erfassen. Die vorgestellte Methode stellt eine objektive und reproduzierbare Untersuchungsmöglichkeit dar, um Sprache mittels computergestützter Spektralanalyse sowie eines speziellen Auswertungsprogrammes zu analysieren. Subjektive Einflüsse des Untersuchers lassen sich mit der vorgestellten Methode weitestgehend vermeiden, was objektive und reproduzierbare Ergebnisse ermöglicht.
Mit den in dieser Arbeit entwickelten und getesteten Nachweismethoden konnte in verschiedenen Marktstudien gezeigt werden, dass sowohl molekularbiologische als auch immunologische Verfahren für den Nachweis von versteckten Allergenen in Lebensmitteln geeignet und auch miteinander vergleichbar sind. Dies wurde in zwei Studien deutlich, in denen beide Methoden sowohl für den Haselnuss- bzw. Erdnussnachweis miteinander verglichen wurden. In beiden Studien wurde eine sehr gute Übereinstimmung der beiden Verfahren gefunden. Nur in Einzelfällen gab zwischen beiden Methoden Abweichungen im Resultat, was aber fast ausschließlich Proben betraf, die einen sehr geringen Anteil (ca. 10 ppm Protein) Haselnuss bzw. Erdnuss enthielten. Damit konnte erstmals im direkten Vergleich gezeigt werden, dass PCR-basierte Methoden für den Allergennachweis in prozessierten Lebensmitteln genauso gut geeignet sind, wie antikörperbasierte Methoden. Allerdings besteht bis zum heutigen Zeitpunkt das Problem solche Anteile korrekt zu quantifizieren, da es an Referenzmaterialien mangelt, die es ermöglichen würden einen Mengenstandard für ein quantitatives Verfahren herzustellen. Momentan sind quantitative Messungen nur exakt möglich, wenn die zu untersuchende Lebensmittelmatrix genau bekannt ist und ein entsprechender Standard generiert werden kann. Trotzdem bieten beide Verfahren die Möglichkeit prozessierte Lebensmittel sehr empfindlich auf allergene Bestandteile zu untersuchen, um somit sicherzustellen dass die aktuellen gesetzlichen Regelungen und Richtlinien für die Etikettierung von Lebensmitteln, wie die EU-Richtlinie 2006/146/EU bzw. die Lebensmittelkennzeichnungsverordnung (LMKV), von den Lebensmittelherstellern eingehalten werden. Weiterhin bieten die etablierten Nachweismethoden den Herstellern die Möglichkeit, ihre Produktion im Hinblick auf potenzielle Kontaminationsrisiken mit allergenen Zutaten zu überprüfen bzw. die Effizienz der verwendeten Reinigungsmethoden einzuschätzen. Dies wurde erstmals im Rahmen an einer Modellstudie in Zusammenarbeit mit einem Aromenhersteller durchgeführt. In dieser Studie sollte die Effizienz von verschiedenen Reinigungsprozeduren hinsichtlich der Kontaminationsgefahr von allergenfreien Nachfolgeprodukten überprüft werden. Es konnte gezeigt werden, dass der verwendete Reinigungsprozess sehr effektiv abläuft und nicht mit Kontaminationen gerechnet werden muss. Diese Studie hat exemplarisch gezeigt, dass es möglich ist, allergenspezifische Nachweismethoden in einem Betrieb einzusetzen, um die Belastung der Produktionsanlage und der hergestellten Produkte mit potenziellen Allergenen zu überwachen. Prinzipiell sollte es also möglich sein allergenspezifische HAACCP Konzepte innerhalb eines Betriebes zu etablieren, um so die Produktsicherheit noch weiter zu verbessern. Abschließend kann man sagen, dass die Entwicklung von allergenspezifischen Nachweismethoden einen wichtigen Beitrag zur Gewährleistung der Lebensmittelsicherheit darstellt. Nicht nur dass diese Methoden wichtig sind, um bestehendes Recht zu überwachen, sie sind auch für die Lebensmittelproduzenten ein wichtiges Werkzeug die Qualität ihrer Produkte zu erhöhen.
Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit den Störungen der Atem-, Sprech-, Stimm- und Schluckfunktion bei Patienten mit diagnostiziertem Morbus Parkinson. Diese Störungen zeigen sich in einem komplexen Erscheinungsbild, welches durch die charakteristische Körperfehlhaltung geprägt ist und sich in besonderer Weise über die Muskulatur der Schulter-, Hals-, und Kopfregion auf die funktionellen Abläufe der Atmung, des Sprechens und der Stimme auswirkt. Mit dieser Untersuchung sollte gezeigt werden, wie mit einem strukturierten und körperorientierten Therapieansatz, bei dem verschiedene Therapiemethoden kombiniert zum Einsatz kamen, auf dieses multikausale Erscheinungsbild eingewirkt werden kann. Während des Beobachtungszeitraums vom Februar 1997 bis August 1997 wurden im Rahmen einer Rehabilitationsmaßnahme 60 Patienten, mit einem Altersschnittvon 67;3 Jahren, zum Therapiebeginn untersucht und ausführlich zu den Störungen der Atmung, des Sprechens, der Stimme und des Schluckens befragt. Für die Auswertung wurde das Störungsbild in zwei funktionelle Gruppen unterteilt. In Gruppe eins wurden die orofazialen Störungen, also die Schluckstörungen, die Hypersalivation, die Sensibilität und die Mundmotorik dargestellt. In Gruppe zwei wurden die Störungen der Atmung, des Sprechens und der Stimme nach Schweregraden dargestellt. Die Patienten wurden mit dem beschriebenen Therapieansatz therapeutisch versorgt und die so gewonnen Ergebnisse aus zwei Messzeitpunkten retrospektiv evaluiert. Dabei ging es erstens um die Frage, inwieweit über einen körperorientierten Ansatz die Störungen der Atmung, des Sprechens, der Stimme und des Schluckens therapeutisch zu beeinflussen sind. Zweitens ob es möglich ist, über die Arbeit am Körpertonus und der Körperhaltung die Voraussetzungen für funktionelle Bewegungsabläufe zu schaffen, um diese für die Patienten auch spürbar und "übbar" zu machen. Drittens sollte geklärt werden, ob sich verschiedene Funktionskreise mit anderen Bewegungsabläufen trainieren lassen um so die Patienten über basale Übungen in die komplexen motorischen Abläufe der Atmung, des Sprechens, der Stimme und des Schluckens zu führen. Erste Ergebnisse dieser Untersuchung werden dargestellt und diskutiert.
3.11.2008 - 4.11.2008 fand in Frankfurt am Main folgende Tagung statt: 21st Century Libraries: Changing Forms, Changing Challenges, Changing Objectives = 8th Frankfurt Scientific Symposium: 3.11.2008 - 4.11.2008. Sie wurde von der Universitätsbiblithek Johann Christian Senckenberg in Zusammanarbeit mit dem Deutschem Architektur Museum (Frankfurt am Main) und der Akademie der Architekten- und Stadtplanerkammer Hessen (Wiesbaden) organisiert Das 8. Frankfurt Symposium stellt den zeitgenössischen Bibliotheksbau, die Entwicklungen und die Probleme des gegenwärtigen Bibliotheksbaus zur Diskussion. Einige theoretische und technische Beiträge runden das Programm ab. Zwei zentrale Schwerpunkte des Symposiums werden die Einbindung von Bibliotheksbauten in das Stadtumfeld und die Auswirkungen gesellschaftspolitischer und technischer Entwicklungen auf die Architektur von Bibliotheken sein.
Die chirurgische Resektion ist eine kurative Behandlungsmöglichkeit für das hepatozelluläre Karzinom (HCC). Neben dem Tumorstadium sind das Ausmaß der zugrunde liegenden Leberzirrhose und die Leberfunktion von außergewöhnlicher Bedeutung für die Prognose des HCCs. Wegen neuer Entwicklungen in der Leberchirurgie konnten die Ergebnisse der Leberresektionen in Zirrhose bezüglich der Mortalitäts-, Morbiditäts- und Langzeitüberlebensraten verbessert und mehr und mehr an die Resultate der Resektionen in zirrhosefreier Leber angeglichen werden. Trotzdem bleibt die Leberzirrhose ein Risikofaktor für HCC-Patienten. Es wurden neue multimodale Therapiekonzepte entwickelt, weil das Langzeitüberleben der HCC-Patienten, unabhängig vom Zirrhosestatus, weiterhin unbefriedigend ist. Ein solches Konzept ist die präoperative transarterielle Chemoembolisation (TACE) kombiniert mit einer anschließenden chirurgischen Leberresektion. Das Ziel der präoperativen TACE ist eine Verbesserung des tumorfreien Überlebens (DFS) und somit auch des Gesamtüberlebens nach einer Leberresektion. Methode: Zwischen dem August 2002 und dem Dezember 2005 wurden in der Klinik für Allgemein- und Gefäßchirurgie, Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main, 49 Patienten mit einem HCC reseziert. In einer retrospektiven Analyse wurden die Ergebnisse der Patienten mit Resektionen von HCCs in Zirrhose (zirrHCC, n=26) mit den Resektionen von HCCs ohne Zirrhose (oHCC, n=23) in Hinblick auf Überlebensraten, Mortalität, Morbidität und Leberfunktionseinschränkung verglichen. Bei 15 Patienten, die reseziert wurden, erfolgte eine präoperative TACE. Es wurde untersucht, ob HCC-Patienten, die sich sowohl einer Resektion als auch einer präoperativen TACE (Res+TACE-Gruppe, n=15) unterzogen haben, ein besseres Outcome haben als ausschließlich resezierte Patienten (Res-Gruppe, n=27). Ergebnisse: Vergleicht man das frühpostoperativ bestimmte maximale Bilirubin (p=0.137), den minimale Quick-Wert (p=0.481), das maximale GOT (p=0.847) und das maximalen GPT (p=0.156), so war der Unterschied zwischen der zirrHCC-Gruppe und der oHCC-Gruppe bezüglich der postoperativen Leberfunktionseinschränkung unter dem statistisch signifikanten Niveau. Die Komplikationsrate war in der zirrHCC-Gruppe (57.7%) nicht statistisch signifikant höher als in der oHCC-Gruppe (43.5%) (p=0.157). Innerhalb der ersten 30 postoperativen Tage verstarb kein Patient. Somit hatten wir eine Mortalitätsrate von 0% sowohl in der zirrHCC-Gruppe als auch in der oHCC-Gruppe. Für die zirrHCC-Gruppe errechnete sich ein medianes Überleben von 62.8 Monaten (SD: 14.2; Konfidenzintervall: 35.0 – 90.7 Monate). In der oHCC-Gruppe betrug die durchschnittliche Überlebensdauer 84.0 Monate (SD: 17.0; Konfidenzintervall: 50.7-117.3 Monate). Im Log-Rank-Test war dieser Unterschied statistisch nicht signifikant (p=0.132). In der Res+TACE-Gruppe (66.7%) war die postoperative Komplikationsrate höher im Vergleich zu der Res-Gruppe (44.4%). Hier wurde im Chi-Quadrat-Test ein statistischer Trend nachgewiesen (p=0.091). Patienten, die neben der Resektion zusätzlich präoperativ mit einer TACE therapiert wurden, lebten nicht signifikant länger als die Patienten, die ausschließlich reseziert wurden (Res vs. Res+TACE: mittlere Überlebensdauer: 90.7 Monate vs. 60.6 Monate; SD: 14.0 vs. 15.4; Konfidenzintervall: 53.2-108.1 vs. 38.9- 99.4 Monate) (p=0.275). Patienten mit präoperativer TACE waren im Durchschnitt 45.9 Monate nach der Operation tumorfrei. Bei den ausschließlich resezierten Patienten betrug das DFS 52.7 Monate (p=0.605). Schlussfolgerung: In unserer Studie war die postoperative Leberfunktionseinschränkung und die Komplikationsrate bei den resezierten Patienten mit Leberzirrhose (zirrHCC) nicht höher als bei Patienten mit zirrhosefreier Leber (oHCC). Auch bezüglich der Mortalitäts- und Langzeitüberlebensraten gab es keine Unterschiede zwischen diesen beiden Patientengruppen. Die HCC-Patienten in unserer Studie haben nicht von einer präoperativen TACE profitiert. Die präoperative TACE hat zu mehr Komplikationen in der Res+TACE-Gruppe geführt. Die Patientenkollektive (Res vs. Res+TACE) unterscheiden sich weder bezüglich klinisch-pathologischer Faktoren noch bezüglich tumorbedingter Faktoren. Die genaue Ursache für das häufigere Vorkommen von postoperativen Komplikationen bei den präoperativ transarteriell chemoembolisierten HCC-Patienten konnten den uns vorliegenden Daten nicht entnehmen. Durch die präoperative TACE konnten weder die Überlebensrate noch das DFS verbessert werden.
Auf dem Hintergrund arbeitspsychologischer Konzepte wurde in der vorliegenden Studie untersucht, inwieweit die seit Beginn der 90er Jahre tiefgreifenden Interventionen der Verwaltungsreform aus Sicht der Beschäftigten eine Wirkung auf ihre Arbeitsbedingungen und die sozialen Beziehungen in der Organisation haben. Erhoben wurde die Einschätzung und Arbeitssituation der Beschäftigten in einer öffentlichen Verwaltung in Hessen im Jahre 2000 und vier Jahre später im Jahr 2004. Die Datenerhebung und -auswertung orientiert sich an einem ganzheitlichen Bild der Organisation, das aus drei vernetzten Subsystemen besteht: dem kulturellen, dem sozialen und dem technisch-instrumentellen Subsystem. Die Veränderungsmessung erfolgte mit qualitativen Interviews (Experten der Verwaltungsreform) zu Beginn der Studie sowie mit einem umfassenden Erhebungsinstrument zu zwei Messzeitpunkten. Das Erhebungsinstrument wurde im Rahmen von Mitarbeiterbefragungen zu beiden Messzeitpunkten eingesetzt. Die Dauer der Einzelinterviews betrug durchschnittlich 1,5 Stunden, die Beantwortung des Fragebogens benötigte ca. 45 Minuten. An der Erstbefragung nahmen 185 Personen, an der Zweitbefragung 139 Personen teil. Für die Analyse der Ergebnisse wurde eine Wiederholergruppe mit denjenigen Teilnehmern gebildet, die sowohl an der Erst- als auch an der Zweitbefragung teilgenommen hatten (N = 62) sowie eine Nichtwiederholergruppe mit denjenigen, die entweder an der Erst- oder Zweitbefragung teilgenommen hatten (N = 200) Für das kulturelle Subsystem wurde erwartet, dass zum zweiten Erhebungszeitraum der Umsetzungsstand des Leitbildes und die Einschätzung der Organisation insgesamt positiver bewertet würden. Aufgrund der strategischen Neuorientierung im Veränderungsprozess sollte die Beteiligung der Arbeitnehmer an Reformarbeitsgruppen im Verlauf der Umstrukturierung abnehmen. Für das soziale Subsystem wurden eine Erhöhung der Anforderungen und Belastungen und eine Erhöhung der Ressourcen in der Arbeitssituation erwartet. Eine gelungene Reform der Verwaltung sollte sich in einer positiveren Einschätzung des Führungsverhaltens zum zweiten Erhebungszeitpunkt widerspiegeln und das Konfliktmanagementverhalten sollte konstruktiver eingeschätzt werden. Im technisch-instrumentellen System wurde die Weiterentwicklung der technischen Gestaltung der Arbeitsprozesse erwartet. Insgesamt wurden von zwölf Hypothesen acht Hypothesen bestätigt oder teilweise bestätigt. Die Effekte zeigten sich deutlicher in der Nichtwiederholergruppe. Vermutlich liegt der Grund für die diskrepanten Ergebnisse in der geringen Stichprobengröße der Wiederholergruppe bzw. in einer moderaten Effektstärke. Auf der deskriptiven Ebene zeigen beide Gruppen ähnliche Tendenzen. Hypothesenkonform zeigte sich für das kulturelle Subsystem eine Weiterentwicklung des Umsetzungsstandes des Leitbildes im Faktor Mitarbeiterorientierung (offener Umgang, flexibles und transparentes Handeln, Aufgaben- und Ergebniskritik und kooperativer Führungsstil) und ein Rückgang in der aktiven Beteiligung der Beschäftigten an den Reformprozessen. Im sozialen System zeigten sich eine positivere Bewertung der Managementpraktiken (Weitergabe von Informationen, Delegation, Vernetzung, Unterstützung, Beratung, Mentoring, Anerkennung und Belohnungsverhalten) in der und ein konstruktiveres Bewältigungsverhalten (problemlösungsorientieres, integratives Bewältigungsverhalten) in beiden Gruppen. Wie erwartet, wurde zum zweiten Erhebungszeitpunkt ein Anstieg der Arbeitskomplexität und des Zeitdrucks berichtet, aber auch eine Erhöhung der Ressourcen. Die Belastungswirkung stieg entgegen der Erwartungen nicht an. Im Bereich des technisch-instrumentellen Subsytems erfolgte eine ständige technische und organisatorische (Prozesse) Weiterentwicklung. Im Rahmen der Begleitforschung wurde ein Prozess des geplanten Wandels aufgezeigt, der in allen Subsystemen der Organisation in zu Veränderung führte. Gemessen an den Zieldefinitionen des Reformprozesses konnte in den sozialen Beziehungen, dem neuen Führungssystem und den Arbeitsbedingungen eine Annäherung an die Ziele der Reform aufgezeigt werden. Die Annahme, dass organisationale Schlüsselfaktoren das Verhalten der Beschäftigten formen und leiten konnte unterstützt werden.
Die Maus hat wie die meisten Säugetiere zwei Zapfenopsine, das S-Opsin (UV-empfindlich) und das M-Opsin (grün-empfindlich). Die Zapfen werden nach dem jeweils exprimierten Opsin S-Zapfen oder M-Zapfen genannt. Bei der Maus wird die Zapfenzahl embryonal festgelegt, aber das Opsin-Expressionsmuster entwickelt sich erst postnatal (Szel et al. 1998). In der ersten Postnatalwoche (PWo 1) exprimieren alle Zapfen über die gesamte Retina das S-Opsin. Ab PWo 2 kann das M-Opsin immunzytochemisch nachgewiesen werden. Eine Besonderheit der adulten Maus ist die Koexpression beider Opsine in vielen Zapfen (Dualpigmentzapfen; Lukats et al. 2005). Außer einer geringen Zahl "echter" S-Zapfen exprimieren alle Zapfen das M-Opsin entweder allein oder zusammen mit dem S-Opsin (Szel 1993, Applebury 2000, Haverkamp et al. 2005). Das adulte wildtypische Zapfenmuster besteht aus gegenläufigen dorso-ventralen Gradienten der S- und M-Zapfen (Szel 1993, Applebury 2000). Das M-Opsin wird stärker in der dorsalen Retina exprimiert und die Expression nimmt zur ventralen Retina ab. In der ventralen Retina exprimieren alle Zapfen das S-Opsin, in der dorsalen Retina ist die Zahl der S-Zapfen sehr gering. Das adulte Zapfenmuster entsteht durch einen Wechsel von S- zu M-Opsinexpression in vielen Zapfen. Die Expression der Opsine wird während der postnatalen Entwicklung durch den Schilddrüsenhormonrezeptor beta 2 (TRbeta2) reguliert. Ein Fehlen des TRbeta2 (TRbeta2 -/-) führt zum Verlust des M-Opsins und zur Expression des S-Opsins in allen Zapfen (Ng et al. 2001). Auch das Schilddrüsenhormon und der Retinsäurerezeptor gamma (RXRgamma) sind Regulatoren in der postnatalen Entwicklung der Opsinexpression (Roberts et al. 2005, 2006). Die Pax8 -/- Maus hat durch den Verlust des Pax8-Gens eine mißgebildete Schilddrüse, die kein Schilddrüsenhormon produzieren kann (Mansouri et al. 1998). In der vorliegenden Studie wurde die Auswirkung der postnatalen Hypothyreose von Pax8 -/- auf die Entwicklung des Auges und der Retina im Alter von PWo 3 untersucht. Die Ergebnisse von Pax8 -/- wurden mit Pax8 +/- und +/+ Wurfgeschwistern verglichen. Die Hypothyreose von Pax8 -/- wurde durch Messung der Schilddrüsenhormonwerte im Blut bestätigt. Die Augenparameter unterscheiden sich nicht zwischen Pax8 -/- und den Kontrolltieren. Auch die Entwicklung der Retina ist bei allen drei Pax8-Genotypen gleich. Pax8 -/- zeigt keine Veränderungen in der Schichtung der Retina sowie der Morphologie untersuchter Zelltypen. In allen drei Pax8-Genotypen konnten die Transkripte der S- und M-Opsine und des Stäbchenopsins nachgewiesen werden. Auch die Transkripte des TRbeta2, der Deiodinase 2 und der Deiodinase 3 wurden ermittelt. Anhand dieser Ergebnisse kann die Aussage gemacht werden, daß die Hypothyreose von Pax8 -/- keinen Einfluß auf die generelle postnatale Entwicklung des Auges und der Retina zeigt. Im Gegensatz dazu ist die Auswirkung der Hypothyreose auf die Ausprägung des S- und M-Zapfenmusters gravierend. Sie wurde durch Dichtezählungen der S- und M-Zapfen analysiert. Zunächst wurde das Zapfenmuster der wildtypischen Maus-Stämme C57, Sv129 und Pax8 +/+ untersucht. Alle drei Wildtypen zeigen im Alter von PWo 3 und PWo 22 (adult) ein vergleichbares Zapfenmuster mit gegenläufigem dorso-ventralem Gradienten der S- und M- Zapfen. Auch die heterozygote Pax8 +/- Maus zeigt das wildtypische Zapfenmuster. Pax8 -/- hingegen hat ein verändertes Zapfenmuster. Die S-Zapfendichten sind bei PWo 3 und PWo 22 über die gesamte Retina gleich, so daß kein Gradient ausgebildet ist. Die Veränderung im M-Zapfenmuster von Pax8 -/- ist bei PWo 3 deutlich zu sehen, während das adulte M-Zapfenmuster wieder wildtypisch erscheint, hier scheint also eine verzögerte normale Entwicklung vorzuliegen. Durch eine Substitution mit Thyroxin (T4) ab P2 kann bei Pax8 -/- das wildtypische Zapfenmuster erzeugt werden, somit ist das Schilddrüsenhormon für die Ausprägung des Zapfenmusters während der postnatalen Entwicklung verantwortlich. Weitere Versuche zeigen, daß die Opsinexpression während des ganzen Lebens plastisch und Schilddrüsenhormon-abhängig ist. Eine Unterbrechung der T4-Substitution ab PWo 4 führt bei Pax8 -/- zum Rückgang auf das hypothyreote Zapfenmuster. Auch wenn Pax8 -/- erst im adultem Alter mit T4 substituiert wird, ist eine Veränderung des Zapfenmusters sichtbar. Eine künstlich durch Methimazol erzeugte Hypothyreose in adulten C57-Mäuse führt ebenfalls zu einer Veränderung des Zapfenmusters, das dann mit dem Zapfenmuster von Pax8 -/- identisch ist. Zusammenfassend erlauben die Ergebnisse den Schluß, daß das Schilddrüsenhormon über die Expression der Opsine die Ausprägung des Zapfenmusters sowohl während der Entwicklung reguliert, als auch für eine Aufrechterhaltung des Zapfenmusters während des ganzen Lebens benötigt wird. Dieser Befund hat auch klinische Relevanz. Die nicht seltene Neugeborenen-Hypothyreose beim Menschen wird heute durch eine direkt nach der Geburt beginnende lebenslange Thyroxin-Substitution therapiert. Nach unseren Befunden bei der Maus könnte dies auch für die Aufrechterhaltung einer normalen Zapfenopsin-Expression und damit eines normalen Sehvermögens notwendig sein.
Hintergrund: Leitlinien können potentiell die gesundheitliche Versorgung verbessern. Ihre evidenzbasierte Entwicklung ist aufwendig, insbesondere bei komplexen Krankheitsbildern, wie chronischer Herzinsuffizienz. Transkontextuelle Leitlinienadaptationen sind problematisch, da kontextuell beeinflusste Empfehlungen der Quellleitlinie die Zielleitlinie verzerren können. Forschungsgegenstand ist eine Verfahrensentwicklung zur systematischen Evaluation von Leitlinien (systematischer Leitlinienreview, SLR) und deren Erprobung am Gegenstand, der Entwicklung einer evidenzbasierten Leitlinie zur hausärztlichen Versorgung der chronischen Herzinsuffizienz. Methode: Der SLR umfasst folgende Verfahrensschritte: 1) Systematische Recherche nach evidenzbasierten Leitlinien, 2) Auswahl von Quellleitlinien nach prädefinierten Kriterien, 3) Bewertung der methodischen Qualität (AGREE-Instrument), 4) Systematische Framework-Entwicklung (klinische Fragen als strukturbildendes Raster der Zielleitlinie), 5) Datenextraktion aus den Quellleitlinien, 6) Systematisch-vergleichende Konsistenzanalyse der Empfehlungen, 7) Informationssynthese im Leitlinien-Erstentwurf, 8) Validierung der Evidenzbezüge und Prüfung der Konkordanz zu Empfehlungen, 9) Überarbeitung des Leitlinien-Erstentwurfs und Formulierung weiteren Forschungsbedarfs. Ergebnisse: N=16 Quellleitlinien erfüllten die Einschlusskriterien (zwei Reviewer, Übereinstimmung K=0,95), davon zeigten fünf eine hohe methodische Qualität. Zum Framework (27 Fragen) wurden N=35 komplexe Empfehlungen identifiziert, darunter waren n=25 konsistent, n=9 inkonsistent, n=1 nicht vergleichbar (einzelne Leitlinienempfehlung). 14/25 konsistenten Empfehlungen waren konsensbasiert (Diagnostik, nicht-pharmakologische Therapie, diastolische Herzinsuffizienz), 7/25 basierten auf belastbarer Evidenz, 4/25 hatten differierende Evidenzlevel. 3/9 Inkonsistenzen waren bedeutsam (BNP-Tests, AT1-Blocker). Für n=16 Empfehlungen wurden Evidenzbelege reevaluiert: die Mehrzahl war kongruent. Einzelne Inkongruenzen (fehlende Evidenzbelege, überoptimistische Trends, inadäquate Risikobewertung), Inkonsistenzen und konsensbasierte Empfehlungen indizierten Forschungsbedarf. Der Erstentwurf wurde nach sechs Monaten fertiggestellt. Diskussion: Die Hauptlimitation der vorgelegten Studie ist die fehlende Zweit-begutachtung, die nur in der Auswahl der Quellleitlinien erfolgte. Schlussfolgerung: Der systematische Leitlinienreview ist ein systematischer, valider, transparenter und effektiver Ansatz zur Entwicklung evidenzbasierter Leitlinien.
In vorliegender Studie wurde lebend und tot gesammeltes Schalenmaterial der Europäischen Flussperlmuschel Margaritifera margaritifera verschiedener Lokalitäten in Schweden, Finnland und Deutschland (bzw. Frankreich) sklerochronologisch und isotopengeochemisch untersucht. Sauerstoffisotopen-Zeitreihen, trendbereinigte und standardisierte stabile Kohlenstoffisotopen-Zeitreihen (SSCI) sowie jährliche Zuwachsraten (SGI-Zeitreihen) jeder der acht Populationen sind zu Compound-Chronologien zusammengefasst und auf Zusammenhänge mit Temperatur, Sonnenflecken-Zyklen und Niederschlag untersucht sowie auf Korrelationen mit verschiedenen Klimaindizes (z.B. dem Dipol der Meeres-Oberflächenwasser Temperatur-Anomalien im Nordatlantik, NADP-SST, und der Nordatlantischen Oszillation, NAO) getestet worden. Im Vergleich ergaben sich für die geglätteten Zeitreihen (25-Jahresfilter) Korrelationskoeffizienten von r = 0,57 (SGI Master-Chronologie und NAO) bzw. r = 0,59 (Master-Chronologie) und NADP-SST. Obwohl weder Isotopendaten noch Zuwachschronologien der Muscheln auf hochfrequenten Signalen hohe Korrelationen mit instrumentellen Messdaten aufweisen, sind dekadische Klimaoszillationen deutlich repräsentiert. Mit zunehmendem Lebensalter nimmt der Schalenzuwachs exponentiell ab. Gleichzeitig nähern sich die d13C-Werte der Schale dem d13CDIC-Wert des Wassers, der bei den hier untersuchten Lokalitäten zwischen -9,3 ‰ und -12,7 ‰ lag. Erst im hohen Lebensalter findet also die Schalenbildung nahezu im kohlenstoffisotopischen Gleichgewicht mit dem umgebenden Medium statt. In der Jugend der Tiere hingegen wirken sich lokalitätsspezifische Trends aus. Extrinsische Faktoren führen zu drei Mustern: 1) Trends hin zu stärker negativen d13C-Werten (um etwa -4,5 ‰) in den Bächen Nuortejaurbäcken (NJB) und Grundträsktjärnbäcken (GTB), 2) Trends hin zu weniger stark negativen d13C-Werten (um etwa +4,5 ‰) in den großen Flüssen (GJ: Görjeån, NWS: Tarn/Frankreich) und 3) Schwankungen um etwa ±1,5 ‰ um einen Mittelwert (RG: Regnitz). Der Einfluss auf die d13C-Trends könnte möglicherweise in Veränderungen der Bioproduktivität begründet sein, da sich diese unmittelbar auf den DIC-Pool des umgebenden Milieus und des Habitats auswirkt. In den Sauerstoffisotopen spiegelte sich die geographische Herkunft des untersuchten Materials wider. Die Chronologien der am nördlichsten gelegenen Populationen wiesen d18OMittelwerte von -11,5 ‰ (GJ), bzw. -9,5 ‰ (NJB, GTB) auf, die RG-Chronologie von -7,9 ‰ und die Zeitreihe der NWS von -5,3 ‰. Im Gegensatz zu anderen Arbeiten zeigten die untersuchten Individuen jedoch keinen statistischen Zusammenhang mit annuellen Temperaturdaten. Als beeinflussende Faktoren kommen die Schneeschmelze und die isotopengeochemische Ausprägung des Habitats (See, Fluss, Bach) in Frage. Eine sehr hohe Korrelation von r = -0,74 (25-Jahresfilter) wurde zwischen der Görjeån-Chronologie (d18OAragonit) und Niederschlagsraten für das in der Nähe des Flusses gelegene Jokkmokk festgestellt.
In this paper, we examine the impact of mergers among German savings banks on the extent to which these savings banks engage in small business lending. The ongoing consolidation in the banking industry has sparked concerns about the continuous availability of credit to small businesses which has been further fueled by empirical studies that partly confirm a reduction in small business lending in the aftermath of mergers. However, using a proprietary data set of German savings banks we find strong evidence that in Germany merging savings banks do not significantly change the extent to which they lend to small businesses compared to prior to the merger or compared to the contemporaneous lending by non-merging banks. We investigate the merger related effects on small business lending in Germany from a bank-level perspective. Furthermore, we estimate small business lending and its continuous adjustment process simultaneously using recent General Method of Moments (GMM) techniques for panel data as proposed by Arellano and Bond (1991).
This paper discusses the so-called commercial approach to microfinance under economic and ethical aspects. It first shows how microfinance has developed from a purely welfare-oriented activity to a commercially relevant line of banking business. The background of this stunning success is the – almost universal – adoption of the so-called commercial approach to microfinance in the course of the last decade. As the author argues, this commercial approach is the only sound approach to adopt if one wanted microfinance to have any social and developmental impact, and therefore the wide-spread “moralistic” criticism of the commercial approach, which has again and again been expressed in the 1990s, is ill-placed from an economic and an ethical perspective. However, some recent events in microfinance raise doubts as to whether the commercial approach has not, in a number of cases, gone too far. The evident example for such a development is the Mexican microfinance institution Compartamos, which recently undertook a financially extremely successful IPO. As it seems, some microfinance institutions have by now become so radically commercial that all of those social and development considerations, which have traditionally motivated work in the field of microfinance, seem to have lost their importance. Thus there is a conflict between commercial and developmental aspirations. However, this conflict is not inevitable. The paper concludes by showing that, and how, a microfinance institution can try to combine using the strengths of the capital market and at the same time maintaining its developmental focus and importance.
Ein Ziel dieser prospektiven, randomisierten Arbeit war es, das etablierte Verfahren der Kernspintomographie hinsichtlich ihrer Möglichkeiten in der Diagnostik von möglichen retrosternalen und perikardialen Adhäsionen nach medialen Sternotomien und Re-Operationen zu vergleichen. Bei 10 Patienten benutzten wir eine bioresorbierbare mit Sodium - hyaluronat modifizierte, Carboxymethylcellulose und nicht mondifizierte USP glycerol – Membran (CV seprafilm ®) von Genzyme, Cambridge, MA, USA als perikardialen Ersatz. Die anderen 10 Patienten erhielten eine nichtresorbierbare Polytetrafluoroäthylen (PTFE) - Membran (Preclude ®) der Firma Gore, Flagstaff, AZ, USA. In der Kontrollgruppe waren weitere 10 Patienten, die keine Membranen erhielten. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden 34 Patienten zwischen Januar 2000 und Oktober 2002 nach dem Zufall für das MRI postoperativ innerhalb eines Jahres zugewiesen, um mögliche retrosternale und perikardiale Adhäsionen postoperativ zu beurteilen. Weiterhin sah das Protokoll vor, dass bei 20 Patienten vor dem operativen Eingriff ein MRT durchgeführt wurde, während alle Patienten ein Jahr postoperativ eine MR – Untersuchung bekommen sollten. Da vier Patientenn verstorben waren wurde die MR Untersuchung bei 30 Patienten. Durchgeführt. Die prä- und postoperative MR- Auswertung wurde ohne das Wissen von intraoperativen Resultaten durchgeführt. Die präoperative MR- Auswertung wurde mit dem intraoperativen Befund sowie postoperativ im MRT verglichen. Die Untersuchung wurde mit einem Siemens Magnetom Symphony mit einer Feldstärke von 1,5 Tesla durchgeführt. Das Protokoll sah vor, dass transversale- und sagittale T1- gewichtete und EKG- getriggerte Spin- Echo- Sequenzen, sowie transversale- und sagittale retrospektive Gradienten- Echo- Sequenzen durchgeführt wurden. Wir klassifizierten den Grad der perikardialen Adhäsionen in 5 Gruppen: nicht vorhanden (0), minimale (1), mäßig (2), schwere (3), extrem schwer (4). Die perikardialen Adhäsionen wurden an fünf Positionen gemessen und ausgewertet: entlang der großen Gefäße (Aorta ascendens und A. pulmonalis), am rechten Atrium, an ventralen Wand des rechten Ventrikels, an der Herzspitze und an der diaphragmalen Oberfläche (posterolateral). Zum Zeitpunkt vor der Re- Operation war keiner der 30 Patienten frei von retrosternalen und intrapericardialen Adhäsionen. Die präoperative MR- Auswertung der retrosternalen Adhäsionen korrelierte mit dem intraoperativen Befund, während die prognostizierte Dichte der Adhäsionen ebenfalls visuell gemessen und im MRT bewertet weniger zuverlässig im Vergleich zu den intraoperativen Befunden war. Die post-operativen MR- Ergebnisse der Patienten mit der biologisch resorbierbaren Membran (Seprafilm ®) und der nichtresorbierbaren (Preclude ®) Membran zeigte keinen signifikanten Unterschied zur Kontrollgruppe. Aufgrund der Ergebnisse der prä- und postoperativen MR- Bildgebung sowie der intraoperativen Befunde gehen wir davon aus, dass die Kernspintomographie eine angemessene diagnostische Methode zur Erkennung und zur Lokalisation von retrosternalen perikardialen Adhäsionen darstellt. Basierend auf unseren Ergebnissen kommen wir jedoch zu dem Schluss, dass perikardiale Ersatzstoffe wie biologisch resorbierbare oder nichtresorbierbare Membranen nicht in der Lage sind, Adhäsionsformationen für einen Zeitraum von über einem Jahr zu verringern oder zu vermeiden. Unser Studienergebnis erlaubt es nicht ein abschließendes Urteil über die Effizienz der Membranen zu geben, da wir der Auffassung sind, dass die Adhäsionsformationen möglicherweise nach dem Beobachtungszeitraum von einem Jahr nicht vollständig entwickelt sind. Die sehr viel versprechenden Ergebnisse bei der Verhütung von Adhäsionen mit biologisch resorbierbaren oder nichtresorbierbaren Membranen (PTFE) wurden alle nach einem Beobachtungszeitraum von wenigen Wochen bis zu einem Monat erbracht. Innerhalb dieser kurzen Zeit eignet sich der Stellvertreter vor allem der biologisch resorbierbaren Membran mit Natriumhyaluronat und Carboxymethylcellulose zur Verhinderung von Adhäsionen. Diese Tatsache ist von Vorteil für Operationen mit der Notwendigkeit des kurzfristigen reoperativen Eingriffes z.B. im Bauch- oder sogar Perikardraum, die jedoch innerhalb einer berechenbaren gewissen Zeit entfernt werden können. Die PTFE Membranen zeigt jedoch einen festen Aufbau einer Schicht zwischen dem Brustbein und dem Herz. Auf diese Weise bildet sie eine Art Schutzschild auf der Oberfläche des Myokards. Im Bezug auf unsere Erfahrung stellt dies einen deutlichen Vorteil im Falle von Resternotomie dar. Andererseits zeigen die nichtresorbierbaren Membranen wie als auch die biologisch resorbierbaren Membranen keine Verringerung und Vermeidung von Adhäsionen für einen längeren Zeitraum. Deshalb sehen wir eine klare Notwendigkeit von Langzeitstudien mit größeren Studienkollektiven, um die bisher angenommenen Vorteile dieser Art von Membranen im Hinblick auf ihre Fähigkeit zur langfristigen Adhäsionsprophylaxe zu untersuchen. Dies gilt besonders in der Herzchirurgie, wo retrosternale und perikardiale Adhäsionen für ein hohes Risiko für Re-Operationen maßgeblich sind. Weiterhin erwiesen sich die MRT – Untersuchungen in unserer Studie als klinisch gut einsetzbares Verfahren zur Beurteilung von Adhäsionen, des Retrosternalraums und der Morphologie des Herzen, während sich als Nachteil der deutlich höhere Kostenfaktor im Vergleich zur konventionellen Röntgenuntersuchung anführen lässt.
Zahnfarbene, ästhetisch unauffällige Brackets bestehen meist aus Keramik oder Kunststoff. Besonders Keramikbrackets weisen durch den starken Haftverbund zum Zahn ein gewisses Risiko der Gefährdung von Zahnhartsubstanz beim Debonding auf. Klinisch sollte eine Haftkraft von 5-10 MPa erreicht werden, damit die einwirkenden therapeutischen Kräfte nicht zum Verlust des Brackets führen. Ziel der Studie war es, ein neuartiges selbstligierendes Bracket (Opal/Ultradent) aus glasfaserverstärktem Kunststoff auf die Haftfestigkeit und das Risikopotenzial beim Debonding zu testen und mit Keramik-Brackets und einem weit verbreiteten Standard-Metall-Bracket zu vergleichen. Es wurden neben dem Opal-Bracket (Ultradent) vier Keramik-Brackets (Clarity/ 3M, Fascination2/ Dentaurum, Aspire/ Forestadent, Inspire Ice/ Ormco) und ein Metall-Bracket (Victory/ 3M) mit dem vom Hersteller empfohlenen Adhäsivsystem getestet. Die zur Untersuchung der Haftfestigkeit verwendeten 120 humanen Weisheitszähne wurden für 7 Tage in einer 0.5 % Chloramin T-Lösung und anschließend in Wasser gelagert und danach nochmals mikroskopisch auf Unversehrtheit des Zahnschmelzes überprüft. Mit einer Messschablone wurde der Krümmungsradius der bukkalen Flächen überprüft. Der Krümmungsradius der Zahnoberfläche durfte nicht kleiner als 12,5mm sein. Nach gründlicher Reinigung mit Bimsmehl wurden die Weisheitszähne auf sechs Gruppen mit jeweils 20 Brackets aufgeteilt. Die Brackets wurden mit dem vom Hersteller empfohlenem Adhäsiv- Primer-System nach Herstellerangaben auf die Schmelzoberfläche geklebt. Alle Prüfkörper wurden mit einer Einbetthilfe in Palapress Vario (Heraeus Kulzer) eingebettet und anschließend in einer selbst hergestellten Justierhilfe einheitlich ausgerichtet. Nach einer Lagerungszeit von 24 Stunden in Wasser bei 37° C erfolgte die Abscherung der Prüfkörper nacheinander im rechten Winkel zur Bracketbasis mit der Zwick-Universalprüfmaschine (Ulm, Germany). Die Vorschubgeschwindigkeit betrug 1mm/min. Der Weg bis zum Abscheren und die dazu benötigte Kraft eines jeden Prüfkörpers wurden digital aufgezeichnet. Anhand der Fläche der Bracketbasis, der Abscherkraft und dem dazu benötigten Weg konnten die Haftfestigkeiten in MPa umgerechnet und miteinander verglichen werden. Der Gruppenvergleich erfolgte mit dem ANOVA und Scheffe-Test. Die Zahnoberflächen wurden zusätzlich mikroskopisch auf Schmelzdefekte überprüft. Das Metall-Bracket, das als Vergleichs- und Normierungsgröße diente, zeigte eine mittlere Haftfestigkeit von 10,2 MPa. Das Opal-Bracket wies mit 4,17 MPa die signifikant niedrigste durchschnittliche Haftkraft auf. Es erreichte nicht die klinisch ausreichende Haftkraft von 6 MPa. Die Keramik-Brackets erzielten mit 14.7 MPa (Clarity), 15,3 MPa (Aspire) und 14.7 MPa (Inspire Ice) ähnliche Haftwerte, ohne zu Hartsubstanzdefekten zu führen. Bei Fascination2 mit einer durchschnittlichen Haftkraft von 19,7 MPa konnten nach dem Debonding bei ca. 1/3 der Proben Schmelzausrisse nachgewiesen werden. Fascination2 zeigte im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant höhere Haftwerte (19,7 MPa). Die Haftfestigkeit des Opal-Brackets scheint im Vergleich zu den in der Literatur geforderten Angaben für die sichere klinische Anwendung zu gering. Die Haftkraft von Fascination2 (Dentaurum) ist durch die zeitweise auftretenden Schmelzausrisse für ein sicheres Debonding als zu hoch zu bewerten. Die anderen Keramik-Brackets zeigen ein gutes Verhältnis zwischen sicherer Entfernbarkeit und ausreichendem Haftverbund und bieten eine Alternative zu den Metallbrackets.
Für den Erfolg einer Wurzelkanalbehandlung ist die korrekte Bestimmung der Arbeitslänge essentiell. Die Möglichkeiten zur Arbeitslängenbestimmung reichen dabei von taktilen Methoden über verschiedene röntgenologische Methoden bis hin zur elektrischen Bestimmung der Arbeitslänge. Bislang war die Röntgenmesstechnik die gebräuchlichste Art der Wurzelkanallängenbestimmung. Der nachteilige Effekt von Strahlung auf das sich im Strahlengang befindende Gewebe ist hinlänglich bekannt. Der Wunsch der Patienten nach einer Reduktion von Strahlung auf das unbedingt notwendige Maß ist deshalb nachvollziehbar. Schon seit den sechziger Jahren sind daher elektrische Apex-Lokalisatoren (Endometriegeräte) als mögliche Alternative für die Wurzelkanallängenbestimmung im Gespräch. Ziel der vorliegenden Untersuchung war, durch die Gegenüberstellung der durch optische Bestimmung der apikalen Konstriktion ermittelten Arbeitslänge als Referenzwert einen objektiven Vergleich der Röntgenmesstechnik mit den Endometiegeräten der dritten und vierten Generation zu ermöglichen. Es sollte überprüft werden, ob die neuen Geräte-Generationen als gleichberechtigte Alternative zur bewährten Röntgenmesstechnik in Betracht kommen und die Entwicklung der vierten Geräte-Generation durch ein verändertes Funktionsprinzip tatsächlich eine weitere Verbesserung der Messgenauigkeit mit sich bringt. Hierzu wurden für die In-vitro-Studie einhundert extrahierte Zähne so vorbereitet, dass sowohl eine röntgenologische als auch eine endometrische Längenbestimmung möglich war. Die Studie setzte sich aus drei großen Arbeitsblöcken zusammen. Erstens die Bestimmung der optisch ermittelten tatsächlichen Zahnlängen, zweitens die röntgenologische Bestimmung der Zahnlängen und drittens die endometrische Längenbestimmung der Zahnproben. Die tatsächliche Zahnlängenbestimmung bis zur apikalen Konstriktion erfolgte hierbei mikroskopisch unterstützt. Für die röntgenologische Zahnlängenbestimmung wurde eine spezielle Röntgenvorrichtung konstruiert, die eine Reproduzierbarkeit aller Aufnahmen ermöglichte. Die Gesamtzahnlängenbestimmung erfolgte mittels Rechenformel. Im letzten Arbeitsblock wurde die endometrische Zahnlängenbestimmung vorgenommen. Mit Hilfe eingebetteter Zahnproben (Donnelly-Modell) konnte ein Stromkreis konstruiert werden, der endometrische Messungen in der Mundhöhle simuliert. Da bei allen drei Arbeitsblöcken die Gesamtzahnlängen bestimmt wurden, wurden durch die Subtraktion von pauschal einem Millimeter die ermittelten Werte in Arbeitslängen umgewandelt, um die letztlich interessante Gegenüberstellung mit den Referenzwerten vornehmen zu können. Die erhaltenen Messwerte zeigten im Vergleich zu den optisch ermittelten Referenzwerten der apikalen Konstriktion sowohl für die Röntgenmesstechnik als auch für alle drei Endometrie-Geräte hochsignifikante Unterschiede. Die Geräte der dritten Generation bewiesen sich hierbei jedoch als deutlich messgenauer als die Röntgenmesstechnik und das Endometriegerät der vierten Gerätegeneration. Das die vierte Generation vertretende Gerät, der Raypex der Firma VDW, schnitt in dieser Studie mit einer gemeinsamen Varianz von 96,6% am schlechtesten ab. Eine Analyse der Fehlmessungen lässt zudem auf eine Tendenz des Gerätes zur Überinstrumentierung schließen. Auch die Röntgenmesstechnik bestimmte in der vorliegenden Studie tendenziell eher Arbeitslängen, die über die apikale Konstriktion hinaus gingen. Dies bestätigte die Ergebnisse anderer unabhängiger Studien. Die Geräte der dritten Geräte-Generation, nämlich das Root ZX der Firma Morita und das Justy II der Firma Hager und Werken kamen trotz minimaler Tendenz zur Unterinstrumentierung den Werten der tatsächlichen Arbeitslänge mit einer gemeinsamen Varianz von 99,25 und 98,8% am nächsten. Klinisch relevant sind die ermittelten signifikanten Differenzen der Röntgenmesstechnik und dem Gerät der vierten Endometriegerätegeneration, dem Raypex, da diese Differenzen eine Tendenz der Technik, bzw. des Gerätes zur Überinstrumentierung beinhalten (+0,5mm bis +2,5mm), und damit der Erfolg einer Wurzelkanalbehandlung gefährdet ist. Die ermittelten Differenzen für das Root ZX und das Justy besitzen hinsichtlich ihrer nachgewiesenen Tendenz zur geringfügigen Unterinstrumentierung keine klinische Relevanz, da diese erstens absolut betrachtet seltener vorkommen und zweitens im Einzelfall geringfügiger (-0,5mm bis –1mm) vom Referenzwert abweichen. Als strahlenfreie Alternative zur Röntgenmesstechnik sind diese Geräte jedoch trotzdem nur bedingt zu sehen, da durch den Verzicht auf ein Röntgenbild, wichtige Zusatzinformation, wie Kanalanzahl und Kanalverlauf vorenthalten werden. Eine Kombination aus strahlenreduzierter Röntgenmesstechnik, mittels digitaler Röntgensysteme, und Endometrie scheint daher ein nützlicher Kompromiss auf der Suche nach einer strahlenreduzierten Alternativmethode zur Bestimmung der Wurzelkanallänge zu sein. Eine Reduktion auf nur zwei digitale Röntgenbilder während einer endodontischen Behandlung, nämlich einer endometrisch vorbereiteten Messaufnahme und einer aus forensischen Gründen unverzichtbaren digitalen Kontrollaufnahme wäre aufgrund der vorliegenden Ergebnisse denkbar.
The research presented in this thesis characterizes U2AF homology motifs (UHM) and their interactions with UHM ligand motifs (ULM) in the context of splicing regulation. UHM domains are a subgroup of RNA recognition motifs (RRM) originally discovered in the proteins U2AF65 and U2AF35. Whereas canonical RRMs are usually involved in binding of RNA, UHM domains bind tryptophan containing linear protein motifs (ULM) instead. In the first article, we analyze the complex network of interactions between splicing factors and RNA that initiate the assembly of the spliceosome at the 3´ splice site of an intron. The protein U2AF65 binds a pyrimidine-rich element in introns and recruits U2snRNP by binding its protein component SF3b155. My contribution was to define the binding site of the protein U2AF65 to the intrinsically unstructured N-terminus of the scaffolding protein SF3b155. I could show that the UHM domain of U2AF65 recognizes a ULM in SF3b155, and that this binding site is not overlapping with the binding sites of other splicing factors, like p14, to SF3b155. As the U2AF65-UHM:SF3b155-ULM interaction is mutually exclusive with an interaction between U2AF65-UHM and a ULM in the splicing factor SF1, which was reported to initially recognize the branch point sequence, my results provide the molecular details on how SF3b155 replaces SF1 during spliceosomal reorganizations. In the second article, we show that overexpression of the UHM domain of the splicing factor SPF45 induces exon 6 skipping in the pre-mRNA of Fas (CD95/APO-1). I provide evidence for in vitro binding of SPF45-UHM to ULM sequences in the splicing factors U2AF65, SF1, and SF3b155. I crystallized free and SF3b155-bound SPF45 UHM and solved both structures by X-ray crystallography. The analysis of the complex interface and sequence differences in the ULMs allowed me to design mutations of SPF45-UHM, which selectively inhibit binding to distinct ULMs. After assessing the ULM binding properties in vitro, we could show that the activity of SPF45-UHM in influencing the splicing pattern of Fas relies on interactions with SF3b155 and/or SF1, but that an interaction with U2AF65 is dispensable. A mechanism for the activity of SPF45-UHM could thus be engaging in ULM interactions and thus interfering with the network of interactions that initiate the assembly of the spliceosome at the 3´splice site, as described above. In the third article, we describe an unusual flexible homodimerization mode of the UHM in the splicing factor Puf60, which enables simultaneous interactions with ULM sequences on other splicing factors. I could show that the NMR relaxation properties of Puf60-UHM are inconsistent with a model of a rigid dimer, but rather indicate a dimerization via a flexible linker. I identified a flexible loop in the peptide backbone of Puf60-UHM, and showed that mutiation of acidic residues in this loop impairs the dimerization. To analyze the dimerization interface in further detail, I solved the structure of Puf60-UHM by X-ray crystallography. The acidic residues in the flexible loop of one UHM dimer subunit mediate the dimerization by contacting basic residues on the β-sheet surface of the other dimer subunit. Differences in the four dimer interfaces observed for the eight molecules in the asymmetric unit of the crystal support the model of an undescribed, flexible mode of dimerization, and thus complement the NMR relaxation data. Furthermore, I could show that the Puf60-UHM dimer and U2AF65-UHM contact different ULM sequences on the SF3b155 N-terminus in vitro, thus providing a possible explanation for the mutual cooperative activation of Puf60 and U2AF65 in splicing assays described in the literature. The fourth article is a review about recent research on the recognition of DNA double strand breaks (DSB) by covalent histone modifications. The p53 binding protein 1 (53BP1) is a DSB sensor and a checkpoint protein for mitosis. Recent crystallographic evidence indicates that 53BP1 recognizes DSB sites by binding histone H4 dimetylated at lysine 20 (H4-K20). We provide a comprehensive overview of the atomic resolution structures that revealed how proteins can specifically recognize histone tail modifications, especially methylated lysines, to read the information stored in what is called the histone code.
Anhand der Daten von 2394 Ureterorenoskopien, die innerhalb von 12 Jahren zur Diagnostik und Therapie von Erkrankungen des Harnleiters und des Nierenhohlsystems in der urologischen Klinik des Klinikums Fulda und der urologischen Klinik des St. Elisabethen-Krankenhauses in Frankfurt durchgeführt wurden, wurden in unserer Studie retrospektiv die Effektivität und die Risiken dieses Verfahrens untersucht. Aus den Ergebnisse und der zur Verfügung stehenden Literatur wurden die Gefahren im Detail identifiziert und zur Prävention von Komplikationen jeweils Strategien angeboten. Die Effektivität belief sich auf insgesamt 74% bei der Entfernung von Harnleitersteinen unabhängig von Lage und Größe des Steines und 69% bei der Diagnostik von Neoplasien im Harnleiter. Die größten Erfolge bei niedrigstem Risiko ließen sich bei Steinen im distalen Harnleiterdrittel erreichen (89%), während bei Steinen im mittleren und proximalen Harnleiterdrittel bei höherem operativen Risiko die Erfolgraten bei (80%) lagen. Die Risiken wurden anhand der aufgetretenen Komplikationen beurteilt. Die Gesamtkomplikationsrate unserer Untersuchung beläuft sich auf 18,5% und entspricht der in der zur Verfügung stehenden Literatur. Sie umfasst intraoperative sowie frühe und späte postoperative Komplikationen. Wir haben in der vorliegenden Studie die Ergebnisse und die entstandenen Komplikationen genau analysiert und die Gefahren aufgezeigt und kommen zur Schlussfolgerung: Die Ureterorenoskopie hat sich als effektives und kostengünstiges Verfahren zur Diagnostik und Therapie von Erkrankungen des Harnleiters und des Nierenhohlsystems etabliert. Eine noch kritischere Indikationsstellung, eine sorgfältige Vorbereitung des Patienten und des Operateurs samt OP- Personals, den ausschließlichen Einsatz von Miniscopen und ein bis ins Detail standardisiertes Vorgehen sind geeignet die Komplikationsrate der Ureterorenoskopie in Zukunft deutlich zu senken und die Sicherheit weiter zu erhöhen.
In dieser prospektiven, randomisierten, doppelblinden und plazebo-kontrollierten Studie wurde an einem Kollektiv von 23 Hausstaubmilben-Allergikern (Grad 1° - max. 2° nach WHO/GINA) die entzündungshemmende Wirkung einer 5-wöchigen n-3 PUFA Supplementierung (0,69 g/ Tag) nach niedrig dosierten Allergeninhalationen untersucht. Die Probanden wurden durch Randomisierung entweder auf die Gruppe A (n=12) oder auf die Gruppe B (n=11) verteilt. Gruppe A nahm über einen Zeitraum von 5 Wochen eine Fettsäuremischung aus EPA 450 mg/Tag, DHA 180 mg/Tag, GLA 60 mg/Tag und STA 60 mg/Tag ein. Gruppe B wurde über den gleichen Zeitraum mit einer Kontroll-Fettsäuremischung aus ungesättigten und einfach gesättigten Fettsäuren supplementiert. Nach 3 Wochen wurden die Probanden täglich an 5 aufeinander folgenden Tagen in 2 zusammenhängenden Wochen mit niedrig dosierten Milbenallergenen provoziert. Die Sputuminduktion erfolgte bei den Visiten 1 (V1), 2 (V2) und 12 (V12) jeweils eine Stunde nach den Provokationen, gemäß einer standardisierten, bereits vorbeschriebenen Technik. Blutproben wurden vor der Supplementierung, nach 3 Wochen und nach ein- und zweiwöchiger Allergenprovokation entnommen. Das Sputum wurde nach der Induktion sofort aufbereitet und die ECP-Konzentrationen im Sputumüberstand und in den Serumproben mit Hilfe eines Chemiluminescence-Immunoassay (Biermann, Bad Nauheim, Deutschland) bestimmt. Es konnte gezeigt werden, dass die EPA-Konzentrationen im Plasma und in den Erythrozytenmembranen während der Supplementierung signifikant höhere Werte in der n-3 PUFA-Gruppe aufwiesen, was für eine gute Compliance der Probanden über den gesamten Supplementierungszeitraum spricht. Außerdem war der Prozentsatz an eosinophilen Granulozyten im Sputum nach täglicher Allergenprovokation in der Plazebogruppe tendenziell größer als in der n-3 PUFA Gruppe, die Anstiege der ΔECP-Konzentrationen im Sputum beider Gruppen verfehlten nur knapp die Signifikanzgrenze (p < 0,06 und p < 0,09). Der prozentuale Anteil der Eosinophilen im Serum unter n-3 PUFA Supplementierung war deutlich geringer verglichen mit der Plazebogruppe. Innerhalb der Plazebogruppe kam es bei dem prozentualen Anteil eosinophiler Granulozyten im Serum zu einem signifikanten Anstieg zwischen Visite 2 und Visite 7 (p = 0,002), bzw. zwischen Visite 2 und Visite 12 (p = 0,01). Ebenso kam es innerhalb der n-3 PUFA Gruppe bei dem prozentualen Anteil eosinophiler Granulozyten im Serum zu einem signifikanten Anstieg zwischen Visite 2 und Visite 7 (p = 0,003), bzw. zwischen Visite 2 und Visite 12 (p = 0,02). Beim Vergleich zwischen der Plazebo- und der n-3 PUFA Gruppe fällt ein signifikanter Unterschied bezüglich des prozentualen Anteils der eosinophilen Granulozyten im Serum bei Visite 7 (p = 0,02) und bei Visite 12 (p = 0,04) mit niedrigeren Werten in der n-3 PUFA-Gruppe auf. Verglichen mit der Plazebogruppe waren die ΔECP-Serum-Konzentrationen in der n-3 PUFA Gruppe nach einer Woche Allergeninhalation bei Visite 7 signifikant niedriger (Plazebo: 20,52 ng/ml ± 9,93; n-3 PUFA: -1,68 ng/ml ± 4,36; p < 0,05). Dieser Unterschied war nach 2-wöchiger Allergeninhalation bei Visite 12 immer noch deutlich vorhanden, erreichte aber nicht mehr das Signifikanzniveau (Plazebo: 158,46 ng/ml ± 58,17, n-3 PUFA: 131,63 ng/ml ± 33,66; p >0,05). In beiden Gruppen war jedoch im Verlauf zwischen Visite 7 und Visite 12 ein signifikanter Anstieg der ΔECP-Serum-Konzentrationen im Serum zu verzeichnen. Zusammenfassend kann man sagen, dass die Supplementierung mit n-3 PUFA aufgrund dieser Ergebnisse als eine mögliche Methode zur entzündungshemmenden, nicht medikamentösen Therapie bei Patienten mit leichtgradigem Asthma bronchiale anzusehen ist. Unsere Untersuchung liefert Hinweise, dass eine Reduzierung der bronchialen Entzündungsreaktion mittels einer 5-wöchigen täglichen Nahrungsergänzung mit 0,69 g n-3 PUFA bei Probanden mit allergischem Asthma möglich ist.
Im Rahmen dieser Arbeit ist es gelungen, die über die 1,´-Position phenylenverbrückten Bis(silolyl)verbindungen 120, 123, 125, 156, 158, 160, 135, 137 und 139, sowie die entsprechenden Phenylsilole 126, 163 und 141 (siehe Schema 4.1) zu synthetisieren und NMR-spektroskopisch, massenspektroskopisch und zum Teil auch durch Kristallstrukturen zu charakterisieren. Weiterhin ist es gelungen eine über die 3,3´-Position verknüpfte phenylenverbrückte Bis(silolyl)verbindung 175, sowie auch die Vorstufe zu einer 2,2´-verknüpften Bis(silolyl)verbindung 177 zu synthetisieren und zweifelsfrei zu charakterisieren.
We examine insurance markets with two types of customers: those who regret suboptimal decisions and those who don.t. In this setting, we characterize the equilibria under hidden information about the type of customers and hidden action. We show that both pooling and separating equilibria can exist. Furthermore, there exist separating equilibria that predict a positive correlation between the amount of insurance coverage and risk type, as in the standard economic models of adverse selection, but there also exist separating equilibria that predict a negative correlation between the amount of insurance coverage and risk type, i.e. advantageous selection. Since optimal choice of regretful customers depends on foregone alternatives, any equilibrium includes a contract which is o¤ered but not purchased.
When a spot market monopolist participates in a derivatives market, she has an incentive to deviate from the spot market monopoly optimum to make her derivatives market position more profitable. When contracts can only be written contingent on the spot price, a risk-averse monopolist chooses to participate in the derivatives market to hedge her risk, and she reduces expected profits by doing so. However, eliminating all risk is impossible. These results are independent of the shape of the demand function, the distribution of demand shocks, the nature of preferences or the set of derivatives contracts.
Journal Juden in Sachsen
(2008)
The focus of this thesis has been to further advance and develop existing NMR techniques for the study of protein folding. In order to do so, experimental as well as theoretical approaches have been pursued. From the theoretical side, a successful attempt to the development of a general theory for the treatment of residual dipolar couplings in the case of unfolded proteins has been undertaken. Information contained in residual dipolar couplings is especially valuable due to its long-range nature. The dynamic character of unfolded states of proteins, which may be composed of distinct subsets of conformations, renders reliable interpretation of data a non-trivial task. Statistical-coil-based approaches have been shown to be powerful in data interpretation. A consistent theory based on fundamental polymer physics, however, had not been presented so far. The herein presented model addresses this problem building on the original work by Annila and co-workers. In this work, several shortcomings have been identified. These shortcomings have been corrected here leading to a general approach for the treatment of residual dipolar couplings of unfolded proteins. More specifically, it is shown that, in the case of fully unfolded proteins aligned by a steric mechanism, basic dependencies of dipolar couplings such as on chain length and location with in the chain can be analysed in simple analytical terms. The main predictions of the model are compared to experimental data showing reasonable agreement. The presented mathematical framework is principally suited for various improvements which could include the treatment of long-range interactions and of the actual geometry of the given aligment medium. From the experimental side, bovine alpha-lactalbumin has been chosen as a model system for the development of improved time-resolved 1D NMR methods aiming at the observation of conformational transitions by kinetic means. The presented results show that high-quality data can now be obtained at protein concentrations as low as 100uM. Rate constants characterising distinct conformational transitions of up to 8/s have been measured. These are the fastest rate constants which have been reported so far for protein folding events. The NMR data supplemented by complementary biophysical data furthermore demonstrate that the folding of bovine alpha-lactalbumin is more complex than has been anticipated. All data are consistent with a triangular folding mechanism involving parallel pathways of folding for formation of the native state of the protein. Interestingly, such a folding mechanism has also been found for the highly structurally homologous protein lysoyzme from hen egg white. Evidence is presented that the guiding role of long-range interactions in the unfolded state of lysoyzme for mediating intersubdomain interactions during folding is replaced in the case of bovine alpha-lactalbumin by the Ca2+ binding site.
Ziel der vorliegenden Arbeit war die Entwicklung von Nanopartikeln als Trägersysteme für nukleosidische Arzneistoffe. Ihr Einsatz verhindert z.B. die Degradierung der Nukleoside und verbessert ihre Aufnahme in Zellen. Die Partikel wurden aus humanem Serumalbumin (HSA) durch Desolvatation hergestellt und mittels Glutaraldehyd stabilisiert. Durch die Kopplung von Trastuzumab an die Partikeloberfläche können HER2-überexprimierende Brustkrebszellen spezifisch erreicht werden. Bindet der Antikörper an den HER2-Rezeptor, kommt es zu einer Internalisierung des Ligand-ezeptorkomplexes und an den Liganden gebundene Partikel werden zusammen mit dem Komplex in die Zellen aufgenommen. Die Kopplung von Trastuzumab an die Oberfläche der HSA-Nanopartikel über eine Thioetherbindung war sehr effizient und stabil.Die Stabilität von Partikelsystemen über lange Lagerzeiten kann durch Gefriertrocknung erhöht werden. Zur Gefriertrocknung trastuzumabmodifizierter Partikel wurden Trehalose, Sucrose und Mannitol in Konzentrationen bis 5% als Hilfsstoffe eingesetzt. Trehalose und Sucrose waren bereits in einer Konzentration von 3% in der Lage, die physikochemischen Eigenschaften der Partikel direkt nach der Gefriertrocknung zu erhalten, die Partikel waren aber nicht lagerfähig. Mit Mannitol war dies direkt nach der Gefriertrocknung auch bei einer Konzentration von 5% nicht in gleichem Umfang möglich, die Partikel konnten aber am besten gelagert werden. Als nukleosidische Wirkstoffe wurden In die Matrix von HSA-Nanopartikeln unter anderem Antisenseoligonukleotide (ASOs) eingebettet. Das inkorporierte ASO P12 gehört zur Gruppe der Phosphorothioate (PTOs) und bewirkt eine Reduktion der Polo-like Kinase 1 (Plk1) auf mRNA- und Proteinebene. Plk1 ist wesentlich an der Zellteilung beteiligt und wird in vielen Tumoren überexprimiert, eine Hemmung von Plk1 führt zur Apoptose der Zellen. Damit das PTO eine Wirkung zeigen kann, muss es intrazellulär aus den Partikeln freigesetzt werden. Deshalb wurden die Partikel enzymatisch abgebaut. Die Wiederfindung der PTOs aus der abgebauten Partikelmatrix betrug maximal 30% und war von der Menge des zur Partikelstabilisierung verwendeten Glutaraldehyds abhängig. Je mehr Glutaraldehyd verwendet worden war, desto schlechter war die Wiederfindung. Eventuell werden die PTOs durch Glutaraldehyd inaktiviert, indem es zu einer Quervernetzung untereinander oder mit Albuminmolekülen kommt. Dennoch konnte in Brustkrebszelllinien eine biologische Wirkung der PTO-beladenen Partikelsysteme gezeigt werden. P12-beladene, trastuzumabmodifizierte Partikel wurden zeitabhängig und rezeptorvermittelt HER2-überexprimierende Zellen aufgenommen. Die Partikel reduzierten die Menge der Plk1-mRNA signifikant. Dies ging mit einer ebenfalls signifikanten Reduktion der Plk1-Proteinmenge einher. Die Folge der Plk1-Reduktion war eine Aktivierung der Caspasen 3 und 7, die die Induktion der Apopotose zeigte. Plk1 kann nicht nur durch PTOs, sondern auch durch Plasmid-DNA, die small hairpin RNA (shRNA) gegen Plk1 exprimiert, gehemmt werden. Die Plasmide blieben bei der Einbettung in die Partikelmatrix intakt, allerdings trat eine Umformung von der supercoiled in die lineare und zirkuläre Form auf. Auch plasmidbeladene, trastuzumabmodifizierte Partikel wurden zeitabhängig und rezeptorvermittelt in HER2-überexprimierende Zelllinien aufgenommen und führten dort zu einer signifikanten Reduktion der Plk1-Proteinmenge. Als weiterer nukleosidischer Wirkstoff wurde noch eine siRNA gegen Plk1 in die HSA-Partikel inkorporiert. Mit siRNA-beladenen Nanopartikeln konnte ebenfalls eine signifikante Reduktion der Plk1-mRNA- und –Proteinmenge beobachtet werden. Partikel aus HSA können nicht nur durch den Einsatz von Glutaraldehyd stabilisiert werden, eine thermische Quervernetzung der Partikelmatrix ist ebenfalls möglich. Die besten physikochemischen Eigenschaften PTO-beladener Partikel wurden bei einer Quervernetzungstemperatur von 105°C über 10 min erzielt. Wurden diese Partikel enzymatisch abgebaut und das PTO aus der Partikelmatrix bestimmt, so konnten bis zu 80% des eingebetteten PTOs intakt detektiert werden. Allerdings waren die Partikel weniger stabil als chemisch quervernetzte Partikel. Bei einer Einlagerung über 6 Wochen stieg der Partikeldurchmesser an, 25% des eingebetteten P12s wurden aus der Matrix freigesetzt und bis zu 20% des Trastuzumabs wurden von der Oberfläche abgelöst. Dennoch war die Reduktion der Plk1-mRNA- und –Proteinmenge in der Zellkultur signifikant und mit der von chemisch stabilisierten Partikeln vergleichbar. Trastuzumabmodifizierte HSA-Nanopartikel stellen somit ein geeignetes Trägersystem für nukleosidische Arzneistoffe dar und führen zu einer spezifischen Wirkung in HER2-überexprimierenden Brustkrebszellen.
Reisen sind aus verschiedenen Gründen mit erhöhten gesundheitlichen Risiken verbunden, insbesondere dann, wenn damit lange Reisezeiten, beengte Reiseverhältnisse, klimatische und Ernährungsumstellungen sowie vermehrte physische und psychische Belastungen verbunden sind. Besonders gefährdet sind Reisende, deren Leistungsfähigkeit durch bedeutsame chronische Erkrankungen eingeschränkt sind, wozu die Erkrankungen des kardiovaskulären Formenkreises zählen. Häufig verzichten herzkranke Patienten deshalb auf Urlaubsreisen, weil sie das damit verbundene Gesundheitsrisiko scheuen. Die Deutsche Herzstiftung e. V. und die Deutsche Gesellschaft für Prävention und Rehabilitation von Herz-Kreislauferkrankungen (DGPR) empfehlen daher speziell für Herzkranke angebotene Reisen. Diese sogenannten „Herzreisen“ werden nach strengen Richtlinien durchgeführt und verstehen sich als ärztlich begleitete Gruppenreisen, die spezielle Angebote für Herzkranke enthalten. Hierzu zählen, ähnlich wie in den ambulanten Herzgruppen (AHG), ein tägliches Bewegungs- und Entspannungsprogramm, die Durchführung von Arzt-Patient-Seminaren, Arztsprechstunden sowie spezielle diätetische Angebote und cholesterinreduzierte Mahlzeiten. Diese Reisen und alle in diesem Zusammenhang organisierten Ausflüge werden von 2 bis 3 in der Notfallmedizin erfahrenen Ärzten begleitet, die immer eine Notfallausrüstung (Notfallkoffer, EKG-Gerät, Defibrillator) mit sich führen. Über das Auftreten von Erkrankungen, Komplikationen, Verletzungen und erforderliche ärztliche Kontrolluntersuchungen bei Herzkranken und nicht herzkranken Vergleichspersonen bei Urlaubs- bzw. Herzreisen lagen jedoch bisher keine wissenschaftlichen Daten vor. Ziel dieser prospektiven Untersuchung war es, Erkenntnisse über die Art und Häufigkeit kardiovaskulärer und anderer Komplikationen oder Erkrankungen zu gewinnen, die im Rahmen kommerzieller Urlaubsreisen bei Herz-Kreislaufpatienten auftreten und wie sie von den begleitenden Ärzten allein oder mit Hilfe der medizinischen Einrichtungen vor Ort gelöst werden können. Deshalb wurden die Daten aller Herzpatienten und Begleitpersonen analysiert (n = 588), die in den Jahren 2000 und 2001 an Urlaubsreisen der Firma Kalina, Köln, unter ärztlicher Betreuung teilgenommen haben. Die Datenerfassung der hauptsächlich als Flugreisen angebotenen Herzreisen war durch einen speziell entwickelten Anamnesebogen und ein Sprechstunden-/Betreuungsprotokoll möglich, die vor den Reisen an die begleitenden Ärzte ausgegeben wurden. 421 Herzpatienten (71,6 %) und 165 Begleitpersonen (28,1 %) nahmen an den untersuchten Herzreisen teil. Die Geschlechtsverteilung der Herzpatienten war sehr ausgeglichen ( 48,0 %, 51,8 %), unter den Begleitpersonen befanden sich jedoch deutlich mehr Frauen (82,4 %). Das mittlere Alter der Herzpatienten lag bei 66,5 Jahren, das der Begleitpersonen bei 60,9 Jahren. Die evaluierte Gruppe der Herzpatienten bestand aus teilweise schwer kardial erkrankten Personen, die häufig sogar an mehreren kardialen Erkrankungen gleichzeitig litten. Sie unterschieden sich von den Begleitpersonen vor allem im Bezug auf die Prävalenz von Begleiterkrankungen, (kardialen) Risikofaktoren und die Einnahme kardial wirksamer Medikamente. Wie zu erwarten war, kam es auf Herzreisen zu kardiovaskulären und auch anderen Zwischenfällen, die mit dem speziellen Patientenkollektiv und seinen Vorerkrankungen in Verbindung gebracht werden konnten. Alle Zwischenfälle wurden von den begleitenden Ärzten jedoch sicher gelöst, so dass die ständige Anwesenheit eines Arztes inklusive Notfallausrüstung zu Recht gefordert wird. Nur in Ausnahmefällen kam es zu schwereren Komplikationen, die die begleitenden Ärzten nicht selbst behandeln konnten und die eine ambulante Behandlung bei einem anderen Arzt oder eine stationäre Aufnahme im Krankenhaus notwendig machten. Die auf den Reisen aufgetretenen Komplikationen sind jedoch selten und unterscheiden sich zahlenmäßig nicht von denen, die im Rahmen anderer kardiologischer Rehabilitationen oder der ambulanten Herzgruppen auftreten. Auf Herzreisen muss allerdings aufgrund des speziellen Gefahrenpotentials von Herzpatienten schon aus statistischen Gründen immer mit Komplikationen gerechnet werden. Anders als in Berichten von Krasemann und Laubinger kam es während des 2-jährigen Untersuchungszeitraumes von Herzreisen zu keinem tödlichen Zwischenfall oder zum Auftreten eines Myokard- oder Reinfarktes. Im Vergleich zu den Begleitpersonen traten jedoch überdurchschnittlich mehr allgemeine und leichtere kardiale Probleme und auch medizinisch kritischere Komplikationen auf. Die Ergebnisse unserer Untersuchung bestätigen die Annahmen anderer Autoren, dass Herzreisen sicher durchführbar sind. Sie tragen dem Bedürfnis der Herzpatienten Rechnung, auch im Urlaub ein subjektives Gefühl der Sicherheit durch einen Arzt vermittelt zu bekommen und einen medizinischen Ansprechpartner zu haben, der im Notfall eingreifen kann. Die Herzreisen entsprechen damit wichtigen Zielen in der kardiologischen Rehabilitation und tragen zu einer weiteren Wiedereingliederung in den Alltag bei. Den Patienten wird es trotz Herzerkrankung ermöglicht, mit reduziertem Risiko, betreut in den Urlaub zu fahren und krankheitsangepasste Freizeitaktivitäten durchzuführen. Somit kann die Herzreise einen wichtigen Beitrag in der kardiologischen Rehabilitation leisten.
Mit den Schaubuden-Attraktionen vergangener Zeiten würde man in unseren reizund bilderüberfluteten Zeiten bei den Bevölkerungsschichten, die ehedem den Großteil der Besucher stellten, wahrscheinlich wenig Anklang finden. "Was uns verloren gegangen ist, ist die sympathische, lebenswarme, vielleicht ein bisschen kindliche und naive, im Grunde aber doch sehr herzerfrischende Verwunderung." Trotzdem lebt er weiter, der soeben und im Folgenden noch oft eindringlich dokumentierte Schaubuden-Zauber. Eine Art Erinnerung an etwas, das nie wirklich gesehen, erlebt wurde, eine Erinnerung, die sich aus Rudimenten eigener und fremder Bilder, Erfahrungen, Wünsche und Vorstellungen zusammensetzt. ...