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Die schwere Sepsis ist trotz verbesserter Therapiemethoden der modernen Intensivmedizin mit einer erheblichen Mortalität behaftet und septische Erkrankungen verursachen in Deutschland Schätzungen zufolge ca. 60.000 Todesfälle pro Jahr. Im Falle der gram-negativen Sepsis wird durch die Freisetzung von bakteriellen Zellwandbestandteilen wie LPS über die Bindung an Toll-like Rezeptoren, insbesondere TLR-4, eine systemische Immunreaktion ausgelöst. Diese kann dann über verschiedene Mechanismen zu systemischer Hypotension, Organversagen und schließlich zum Tod im Zuge der schweren Sepsis führen. Es hat sich allerdings herausgestellt, dass LPS auch in der Lage ist protektive Effekte auszulösen. So schützt die Gabe einer niedrigen Dosis LPS den Organismus vor verschiedenen Schädigungen, die in einem späteren Zeitintervall folgen. Beschrieben sind protektive Effekte in Modellen von Ischämie/Reperfusion, direktzellschädigenden Agenzien und auch gegenüber hochdosierter LPS-Gabe. In letztgenanntem Fall wird der gezeigte Effekt als LPS-Toleranz bezeichnet. In der vorliegenden Arbeit sollte nun untersucht werden, ob niedrige Dosen von LPS einen protektiven Effekt bei einem folgenden LPS-Schock vermitteln können, wobei insbesondere Effekte auf die Leber, mit ihrer herausragenden Rolle in der Elimination von LPS aus dem Organismus, im Fokus der Experimente standen. Des Weiteren sollte eine mögliche Rolle der Häm-Oxygenase 1 (HO-1) im Zuge dieser Protektion untersucht werden, da verschiedene Arbeiten der letzten Jahre gezeigt haben, dass HO-1 in der Lage ist eine Protektion gegen verschiedene Arten der Zellschädigung zu vermitteln. Für die Untersuchungen wurde ein Tiermodell an der Ratte gewählt. Als wesentliche Ergebnisse sind festzuhalten, dass die Gabe von 1 mg / kg KG LPS (intraperitoneal) 24h vor Auslösen eines LPS-Schocks mit 6 mg / kg KG (intravenös) zu einer signifikanten Verbesserung der Kreislaufparameter und zu einer Verringerung der Leberzellschäden führt, gemessen am mittleren arteriellen Blutdruck bzw. an GOT und GPT im Serum der Tiere. Außerdem zeigt sich, dass die Gabe von niedrig dosiertem LPS zu einem Anstieg der HO-1 Konzentration der Leber im 24h Zeitverlauf führt und dass in den Lebern der Tiere, die eine Protektion durch LPS-Vorbehandlung erfahren haben, die HO-1 Menge signifikant gegenüber den nicht vorbehandelten Tieren erhöht ist. Dieses Ergebnis legt nahe, dass die HO-1 eine wichtige Rolle in der Leberprotektion im Rahmen der LPS-Toleranz durch Vorbehandlung mit niedrig dosiertem LPS spielt. Das in dieser Arbeit verwendete Modell des LPS-Schocks stimmt dabei in vielen Bereichen mit den pathophysiologischen Veränderungen während einer gramnegativen Sepsis überein. Die Ergebnisse dieser Arbeit im Einklang mit den Untersuchungen anderer Arbeitsgruppen zeigen also, dass durch eine gezielte Modulation der Immunantwort, z.B. über eine Induktion der HO-1 Produktion, eine Protektion des Organismus gegen einen im Intervall folgenden septischen Schock möglich sein könnte. Eine zeitlich abgestimmte und gezielte Modulation der inflammatorischen Prozesse bei Hochrisikopatienten, z.B. vor geplanten großen operativen Eingriffen oder Organtransplantationen, könnte daher in Zukunft helfen das Überleben dieser Patienten zu verbessern.
Die mitochondriale Atmungskette und insbesondere die Cytochrom c Oxidase als deren terminales Enzym sind essentiell für den Energiestoffwechsel eukaryotischer Zellen. Die Assemblierung der mitochondrialen Cytochrom c Oxidase mit ihren bis zu 13 Untereinheiten ist noch nicht bis ins Detail aufgeklärt, aber es handelt sich um einen geordneten, stark regulierten Prozess, und Defekte der Assemblierung sind häufig Ursache für neurodegenerative und myopathische Erkrankungen. In Eukaryoten sind bisher mehr als 30 Proteine identifiziert worden, die an der Biogenese der Cytochrom c Oxidase beteiligt sind, darunter Surf1. Beim Menschen führt der Verlust von Surf1 zu einer letalen neurodegenerativen, als Leigh-Syndrom bezeichneten Krankheit, wobei die genaue Rolle von Surf1 bei der Assemblierung der Cytochrom c Oxidase unklar ist. Das Bodenbakteriums Paracoccus denitrificans kann als Modellorganismus für die mitochondriale Atmungskette dienen, da seine aeroben Atmungskettenkomplexe eine deutliche Homologie zu denen der Mitochondrien auf weisen. P. dentrificans besitzt zwei homologe Gene für Surf1, die in Operons mit terminalen Oxidasen assoziiert sind: surf1c ist im cta-Operon lokalisiert, das für Untereinheiten der aa3-Cytochrom c Oxidase kodiert, und surf1q im qox-Operon, das die Gene für die ba3-Ubichinoloxidase enthält. Vorrangiges Ziel dieser Arbeit war es, diese beiden Gene und ihre Translationsprodukte zu charakterisieren und auf ihre Funktion hin zu untersuchen. Chromosomale Einzel- und Doppeldeletionen beider surf1-Gene führten zu einem spezifischen Aktivitätsverlust der jeweiligen Oxidase in Membranen, wobei surf1c und surf1q unabhängig von einander für ihre korrespondierenden Oxidasen zuständig sind und keine überlappenden Funktionen besitzen. Dies war der erste experimentelle Hinweis, dass ein Surf1-Protein auch bei der Assemblierung einer Chinoloxidase eine Rolle spielt. Untersuchungen an aufgereinigter aa3-Cytochrom c Oxidase ergaben, dass der Hämgehalt im Fall der surf1c-Deletion stark vermindert ist. Diese Ergebnisse bestätigten frühere Vermutungen, dass Surf1 eine Rolle beim Häm-Einbau in UEI spielt. Diese Arbeit untersuchte zum ersten Mal aufgereinigtes Surf1-Protein und lieferte mit der Charakterisierung weitere Hinweise auf seine Rolle beim Häm a-Einbau in terminale Oxidasen. So konnte gezeigt werden, dass sowohl Surf1c und als auch Surf1q Häm a in vivo binden. Mit Hilfe spektroskopischer Methoden und der isothermen Titrationskalorimetrie konnte die Bindung von Häm a an apo-Surf1c und Apo-Surf1q quantifiziert werden. Beide Proteine binden Häm a mit submikromolaren Affinitäten in einer 1:1 Stöchiometrie. Ligandenbindungspektren wiesen weiterhin darauf hin, dass das Eisenatom des Häm a in Surf1 nur über fünf Liganden koordiniert ist. Über gerichtete Mutagenese konnte der konservierte Histidinrest His193 für Surf1c und His202 für Surf1q als möglicher fünfter Ligand des Eisenatoms identifiziert werden. Untersuchungen zur Wechselwirkung mit anderen Proteinen zeigten eine direkte Interaktion zwischen der Häm a Synthase und den beiden Surf1-Proteinen in vivo und in vitro, die zuvor noch für kein anderes Surf1-Homolog beschrieben war. Zusätzlich konnte ein Transfer von Häm von der Häm a Synthase auf Surf1c bzw. Surf1q in vitro erreicht werden. Für Surf1c ließ sich außerdem eine Interaktion mit Untereinheit I der Cytochrom c Oxidase nachweisen. Obwohl die Funktion von Surf1 im Rahmen der Biogenese der Cytochrom c Oxidase noch nicht abschließend geklärt werden konnte, liefern die Ergebnisse dieser Arbeit nichtsdestotrotz klare Hinweise auf eine direkte Beteiligung von Surf1 beim Einbau der Häm a-Kofaktoren, und ein neues Modell für die Funktion von Surf1 konnte erstellt werden.
Es ist gelungen, self-assembled Monolayers auf Wasserstoff-terminierten Germaniumoberflächen zu präparieren. Für die Charakterisierung wurden unterschiedliche Methoden herangezogen. Neben der Oberflächentopographie, die mit dem AFM untersucht wurde, konnten die Proben durch röntgenspektroskopische Methoden qualitativ und quantitativ vor, während und nach der Präparation analysiert werden. Im Zusammenspiel dieser Methoden war eine umfassende Interpretation der Ergebnisse möglich, die viele neue Erkenntnisse im Bereich der Grundlagenforschung auf dem Halbleitersubstrat Germanium (Ge) ermöglichten. Motivation für diese Arbeit war das Interesse, Ge als Substrat im Bereich der Halbleitertechnologie zu verwenden. Ge hat eine bessere Ladungsträgerbeweglichkeit und andere Vorteile gegenüber Silicium (Si). Der Einsatz scheitert momentan, da das ca. 1-2 nm dicke native Oxid auf der Oberfläche des Ge anders als beim Si wasserlöslich ist. Daher ist eine Renaissance der Grundlagenforschung auf diesem Gebiet zu verzeichnen. Auf der Suche nach einer definierten und passivierten Oberfläche lag der Gedanke nah, dieses Ziel durch das Self-Assembly thiolischer Alkane zu erreichen. Diese Methode ist auf Goldoberflächen sehr gut erforscht und man erhält aus einer entsprechenden Lösung durch einfachste nasschemische Präparation eine bei Laborbedingungen stabile Monolage. Um das Konzept der self-assembled Monolayers auf Ge zu übertragen, war es zunächst notwenig, die Oxidschicht des Substrats so zu entfernen, so dass eine Wasserstoff-terminierte Oberfläche zurückbleibt, die eine möglichst geringe Rauheit aufweist. Dies gelang letztendlich mit einem Tauchbad in verdünnter oder konzentrierter Fluorwasserstoffsäure (Flusssäure, HF) für 5 min bzw. 40 s. Die Rauheit der Proben wurde durch AFM-Aufnahmen bestimmt und liegt bei RMS=0,34 nm. Die chemische Beschaffenheit wurde durch XPS und Totalreflexionsröntgenfluoreszenz am Synchrotron (Sr-TXRF) untersucht. Die referenzfreie Quantifizierung zeigte, dass sich auf der Oberfläche noch Sauerstoff befand, der durch XPS auch dem auf der Oberfläche verbliebenem Wasser zugeordnet werden konnte. Durch Untersuchungen an der Absorptionskante des Sauerstoffs mit NEXAFS konnte diese These untermauert werden. In einem nächsten Schritt gelang die Präparation der SAMs mit Molekülen mit unterschiedlichen Kopfgruppen. Diese definierten die neuen Eigenschaften der Substratoberfläche und sind auch für die Verwendung des Substrats von großer Bedeutung. Es wurden die Kopfgruppen so gewählt, dass eine Detektion durch röntgeninduzierte Fluoreszenz möglich war. Daher fiel die Wahl auf ein fluoriertes Acetat und eine Phosphorsäure als Kopfgruppe jeweils eines Mercaptoundecans. Als Lösemittel diente schließlich wasserfreies Dichlorethan. Für die Abbildung der zunächst in Inseln wachsenden Monolage durch das AFM war die Kopfgruppe zwar unerheblich. Mit dieser Methode ließ sich der Einfluss der Kopfgruppe auf die Anordnung dokumentieren. Es war bei ausgewählten Proben möglich, eine Bedeckung der Oberfläche mit den Thiolen per AFM zu vermessen. Diese lag bei ca. 50 %. Ein Nachweis der Moleküle erfolgte unter anderem durch XPS. Durch diese Methode konnte allerdings noch nicht nachgewiesen werden, ob die Moleküle nur ungeordnet auf der Oberfläche adsorbiert sind, oder tatsächlich chemisch gebunden und aufgerichtet sind. Dies erfolgte durch Messungen an der Synchrotronstrahlenquelle. Durch referenzfreie TXRF konnte die Belegung des Substrats mit Fluor analysiert werden. Da das Fluor jedoch auch ein Rückstand des HF-Tauchbades hätte sein können, wurde durch NEXAFS nachgewiesen, dass bei den Proben, die lange in thiolischer Lösung waren, die Fluorspezies, die bei den frisch HF-getauchten Proben vorhanden ist, praktisch nicht mehr existiert. Im Umkehrschluss wurde auch eine auf Gold präparierte Monolage des gleichen Moleküls mit NEXAFS vermessen. Die Fluorspektren ähnelten sich trotz des unterschiedlichen Substrats. Bei der Röntgenfluoreszenz am Glanzwinkel (GIXRF) können Intensitätsmaxima ein stehendes Wellenfelds oberhalb des Substrats abhängig vom Winkel des einfallenden Strahls verändert werden. Diese Methode kam zum Einsatz um nachzuweisen, dass sich die Moleküle der Kopfgruppe oberhalb des Schwefels und oberhalb des Ge befinden. Durch mathematische Berechnungen ist man in der Lage, die Höhe der Monolage und den Verkippungswinkel der Moleküle zu ermitteln. Dieser lag bei ca. 45° und einer 1,4 nm hohen Monolage. Diese Aussagen wiederum stimmen mit den am AFM erzielten Ergebnissen in erster Näherung überein. Durch das Zusammenspiel fünf unterschiedlicher Methoden war es möglich, diese vielfältigen Erkenntnisse in dem Forschungsfeld der Ge-Oberflächen zu generieren.
Die Zellwand von Arabidopsis thaliana enthält große Menge an Hemicellulosen und Pektinen, deren Bestandteile sich hauptsächlich von UDP-Glucuronsäure ableiten. Die Bildung von UDP-Glucuronsäure wird in Pflanzen überwiegend durch die UDP-Glucose Dehydrogenase (UGD) katalysiert, die UDP-Glucose unter der Bildung von NADH in UDP-Glucuronsäure umwandelt. Arabidopsis thaliana besitzt vier UGD-Gene und ein Pseudogen, welche starke Homologien zu Genen anderer bekannter pflanzlicher UDP-Glucose Dehydrogenasen zeigen. Mit Hilfe von Promotor::GUS-Reportergenpflanzen und real time-PCR-Analysen konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass die vier UGD-Gene nicht nur in verschiedenen Geweben und zu unterschiedlichen Zeitpunkten der Morphogenese exprimiert werden, sondern auch in unterschiedlicher Stärke. Dabei scheint jedoch zu jedem Zeitpunkt der Morphogenese, bis auf die Samenentwicklung, eine der vier UGD-Isoformen in Arabidopsis thaliana exprimiert zu werden. Eine biochemische Charakterisierung der verschiedenen Isoformen zeigte einen sehr ähnlichen Km-Wert von ca. 43 µM für NAD+, während sich die Km-Werte für UDP-Glucose deutlich voneinander unterschieden (123 - 335µM). Alle Isoformen unterlagen einer feedback-Hemmung durch UDP-Xylose. Dabei war eine starke Hemmung durch UDP-Xylose korreliert mit einer hohen Affinität zu UDP-Glucose. Neben NAD+ konnten alle untersuchten Isoformen in geringem Maße auch NADP+ als Cofaktor verwenden. Allerdings verringerte sich die Enzymaktivität dadurch um etwa 80%. Alternative Zuckersubstrate konnten dagegen nicht umgesetzt werden. Die biochemischen Unterschiede zwischen den UGD-Isoformen und die differentielle Expression ihrer entsprechenden Genekönnten eine wichtige Rolle bei der Regulation der Zellwandbiosynthese spielen. Denn die irreversible Oxidation von UDP-Glucose zu UDP-Glucuronsäure durch UGD fungiert als eine der Schaltstellen, an welcher der Kohlenstofffluss derpflanzlichen Zelle in Richtung Zellwandbiosynthese gesteuert werden kann. Die im Rahmen dieser Arbeit durchgeführten Analysen von Einfach-oder Doppel-knock out-Mutanten, bei denen durch eine T-DNA-Insertion ein oder zwei UGD-Gene ausgeschaltet waren, zeigte dementsprechend auch eine veränderte Zellwandzusammensetzung bei den Mutanten deltaUGD2, deltaUGD3 und deltaUGD1x deltaUGD4 und eine veränderte Funktion der Stomata bei deltaUGD1x deltaUGD4. Insgesamt waren die Phänotypänderungen gegenüber dem Wildtyp bei der Doppelmutante deltaUGD1x deltaUGD4 wesentlich ausgeprägter als bei den Einfachmutanten, was daran liegen könnte, dass der Ausfall eines UGD-Gens durch ein anderes kompensiert wird. Dafür sprechen auch die Ergebnisse der real time-PCR-Analyse, in der die Expression von UGD1, 2, 3 und 4 in sechs Tage alten Keimlingen des Wildtyps und der knock out-Mutanten untersucht wurde. Dort konnte nachgewiesen werden, dass sich das Ausschalten eines oder mehrerer UGD-Gene auf die Expression der übrigen UGD-Gene auswirkt.
Hintergrund: In den letzten Jahren wurde die Relevanz des oxidativen Stress als maßgebliche Ursache der männlichen Infertilität zunehmend erkannt. Dabei wird der Nachweis reaktiver Sauerstoffspezies im Ejakulat oft als Marker für eine oxidative Schädigung herangezogen. Diese Nachweismethode hat den großen Nachteil, dass kontaminierende Leukozyten das Meßergebnis entscheidend beeinflussen. Ziel: Es sollte festgestellt werden, ob der spezifische Nachweis von Malondialdehyd (MDA), einem Lipidperoxidationsprodukt, in der Fraktion motiler Spermatozoen bzw. im Seminalplasma als Marker für oxidativen Stress gelingt, welches Substrat besser geeignet ist und, ob der MDA-Nachweis von einer Leukozytenkontamination beeinflusst wird. Material und Methode: Untersucht wurden Ejakulate von 77 Patienten mit unerfülltem Kinderwunsch. Bei allen wurde ein Routinespermiogramm nach WHO (1999) durchgeführt. Als Kontrolle dienten die Ejakulate von 6 Probanden mit unauffälligen Spermiogrammen. Es erfolgte eine Separation der beweglichen Spermien mittels „Swim-up“ vom Samen. Die Proben wurden in Aliquots à 5 Millionen Spermien bei -80°C bis zur Messung aufbewahrt. Das restliche Ejakulat wurde von den weiteren Bestandteilen mittels Zentrifugation getrennt, das Seminalplasma schockgefroren und ebenfalls bei -80°C aufbewahrt. Der MDA-Nachweis erfolgte durch eine HPLC-Methode (Fa. Beckman Instruments CA 92634-3100 USA / System Gold 125) mit Fluoreszenzdetektion (Shimadzu / DATA Recorder DR3/ Spectrofluorophotometer RF-540), basierend auf einem isokratischen Verfahren mittels Trennung in einer „reversed Phase“ Säule. Die hierdurch entstandene Fragmentierung der Proben ermöglichte eine Messung des MDA, das zuvor mit einer Derivatisierungslösung eine fluoreszierende Verbindung eingegangen war. Eingesetzt wurden jeweils 5 Millionen Zellen. Ergebnis: MDA ließ sich in allen Proben nachweisen (Min. 0,26 – Max. 14,27 nmol MDA/10 Mill. Spermatozoen, im Seminalplasma 0,96 – 6,9 μmol/l). Die mindestens dafür erforderliche Zellzahl lag bei 2 Millionen Zellen. Die mittlere MDA-Konzentration betrug in der Kontrollgruppe 2,71± 1,25 nmol MDA/10 Mill. Spermatozoen (MW ± SD), bei den Patienten bei 2,94 ± 2,12 (n.s.). Die intrazelluläre MDA-Konzentration korrelierte negativ mit der Spermienkonzentration (r=0,1 p=0,004). Mit steigender Spermienkonzentration nahmen die MDA-Konzentrationen somit ab. Die MDA-Konzentrationen im Seminalplasma korrelierte nicht mit der Spermienzahl (r= 0,06 p=0,13). Ein deutlicher Zusammenhang bestand zwischen der Progressivmotilität und der intrazellulärem MDA-konzentration insofern, als bei Motilitätszunahme die MDA-Werte abnahmen (r=0,08 p=0,01). Demgegenüber waren die MDA-Konzentrationen umso höher, je mehr immotile Spermatozoen vorhanden waren (Motilitätskategorie d: r=0,093 p=0,005). Das MDA im Seminalplasma korrelierte nicht mit der Spermienmotilität. Es bestand kein Zusammenhang zwischen der intrazellulären MDA-Konzentration und dem Leukozytennachweis. Eine Subgruppenanalyse Patienten zeigte, dass einzelne Patienten (n= 8/77 [~ 10%] mit unauffälligen Spermiogrammen deutlich erhöhte MDA-Konzentrationen aufwiesen. Diese Gruppe würde bei einer Routineuntersuchung unerkannt bleiben. Schlussfolgerung: MDA ist reproduzierbar in der motilen Spermatozoenfraktion nachweisbar. Der Nachweis wurde durch kontaminierende Leukozyten nicht beeinflusst. Die MDA-Bestimmung im Seminalplasma war für den Nachweis des oxidativen Stress ungeeignet. Die MDA-Messung stellt einen Marker zur Erfassung einer oxidativen Belastung des Ejakulats dar, der mittels des Routine-Spermiogramms nicht erfasst wird. Bei ca. 10 % der Patienten könnte eine derartige Schädigung vorliegen und eine antioxidative Behandlung versucht werden.
Die Allgemeinanästhesie ermöglicht die zahnärztliche Sanierung bei Patienten, deren Behandlung unter konventionellen Bedingungen nicht erfolgen kann. In der vorliegenden retrospektiven Studie wurden die Daten zu 430 im Zeitraum von 1997 bis 2006 im Zahnärztlichen Universitätsinstitut Carolinum der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main bei 382 Patienten durchgeführten ambulanten zahnärztlichen Vollnarkosen (Gruppe 3G) erfasst und ausgewertet. Ziele der Arbeit waren die Untersuchung der Eingriffe in Bezug auf Organisation, Patientencharakteristika, Therapiekonzepte und therapeutische Maßnahmen sowie die Evaluation des Bedarfs nach Veränderungen. Die Sanierungen erfolgten bei Patienten aller Altersgruppen und unterschiedlicher Morbiditätsgrade. In 84,4 % der Fälle waren die Patienten älter als 6 Jahre. Der Altersdurchschnitt beim untersuchten Kollektiv betrug 25 Jahre. Die Mehrzahl der Patienten hatte schwere Allgemeinerkrankungen, geistige Behinderungen und motorische Störungen. Hauptindikation für die Behandlung in Vollnarkose war die unzureichende Kooperationsfähigkeit der Patienten für die Behandlung in Lokalanästhesie und ein hoher Sanierungsbedarf. An 10,5 % der Termine erfolgte die Therapie bei kooperationsunwilligen Kleinkindern. Gruppe 3G umfasste die chirurgischen (Gruppe 3C), konservierenden (Gruppe 3K) und kombiniert konservierenden und chirurgischen Sanierungen (Gruppe 3K + C). Es erfolgte eine gesonderte Auswertung der Behandlungen in der jeweiligen Subgruppe und die Gesamtauswertung in der Gruppe 3G. Das untersuchte Patientenkollektiv hatte einen niedrigen Sanierungsgrad und einenhohen Sanierungsbedarf. Infolgedessen wurde in allen Gruppen eine umfangreiche Therapie durchgeführt. Die häufigsten therapeutischen Maßnahmen waren die Restauration mittels plastischer Füllungsmaterialien und die Zahnextraktion. An einzelnen Terminen erfolgten prothetische und parodontologische Behandlungen. In der Gruppe 3G wurden pro Intervention durchschnittlich 5,6 Zahnflächen mittels 2,9 Füllungen restauriert und 6,5 Zähne extrahiert. Bei der Kohorte der Kinder im Alter von bis zu 6 Jahren waren 3,8 Füllungen an 7,5 Zahnflächen und 7,6 Extraktionen pro Patient festzustellen. Aus der jährlichen Verteilung der Füllungswerkstoffe werden ein Rückgang in der Anwendung des Amalgams und der Trend zur Verwendung adhäsiver Materialien deutlich. Die prä- und intraoperative Befunderhebung hat sich bei dem untersuchten Patientengut als sehr schwierig herausgestellt. Aufgrund fehlender Mitarbeit der Patienten konnte die röntgenologische Untersuchung in 35,6 % der Fälle nicht durchgeführt werden. Durch Einrichtung einer intraoperativen Röntgenmöglichkeit könnte eine genauere Diagnostik und Therapieplanung erzielt werden. Abschließend werden Therapiekonzepte für die Behandlung in Vollnarkose, die Compliance der Patienten für präventive Maßnahmen, die Inzidenz der Mehrfachbehandlungen in Allgemeinanästhesie und die Einführung eines strukturierten Recalls diskutiert.
In der heutigen Zeit ist der Konsum von Drogen wie THC und Amphetaminen insbe-sondere unter Jugendlichen weit verbreitet. Vor allem durch die aufputschende Wirkung der Amphetamine und deren Ruf als Partydroge kommt es gehäuft an Wochenenden zu vermehrten Autofahrten unter Drogeneinfluss. Die vorliegende Arbeit untersucht die Auswirkungen von THC- und Amphetaminkon-sum auf verschiedene Sehleistungen. Zu diesem Zweck wurde eine Gruppe von Kraft-fahrzeugführern, die unter Drogeneinfluss standen, mit einem nicht beeinflussten Kol-lektiv verglichen. Es zeigten sich signifikante Unterschiede im Bereich der Testzeit sowie des Stereose-hens, wobei die Gruppe der Drogenkonsumenten und hier vorrangig die Amphetamin-konsumenten deutlich schlechter abschnitten. Die Beeinträchtigungen im Bereich der Testzeit dürften auf eine deutlich eingeschränkte Konzentrationsfähigkeit unter Amphetamin- und THC- Konsum zurück zu führen sein, vermutlich hervorgerufen durch Wirkungen im Bereich des Hypothalamus und Hippo-campus, welche im Bereich der Aufmerksamkeit sowie des Lernverhaltens eine wich-tige Rolle spielen. Verbindungen dieser beiden Hirnareale zur Sehbahn könnten eine Erklärung für die Einschränkungen im Bereich des Stereosehens vor allem der Amphetamingruppe sein, da diese Substanzgruppe sowohl Hippocampus, Hypothalamus als auch die Mandel-kerne beeinflusst, THC hingegen nur den Hippocampus. Insgesamt muss anhand der vorliegenden Ergebnisse von einer Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit unter THC und Amphetaminen unabhängig von der konsumierten Dro-genmenge ausgegangen werden. Hieraus lässt sich ableiten, dass die Einführung eines Grenzwertes aufgrund der sehr individuellen Beeinträchtigungen auf die kognitiven und optischen Fähigkeiten einer einzelnen Person als äußerst problematisch zu bewerten ist und somit die Fahrsicherheit und Fahreignung nur bei einem völligen Verzicht auf jeg-lichen Cannabis- oder Amphetaminkonsum gewährleistet ist.
Prädiktion der Prognose von Patienten mit ischämischer Kardiomyopathie anhand der Spiroergometrie
(2009)
Hintergrund: Es ist ein wichtiges klinisches Ziel, Hochrisikopatienten unter den Patienten mit Herzinsuffizienz herauszufinden, da sie eine besonders intensive Therapie und engmaschige Kontrollen benötigen. Das Ziel dieser Arbeit war, bei Patienten mit Herzinsuffizienz infolge eines Myokardinfarktes Zuordnungen der klinischen Herzinsuffizienzmarker und Belastungsparameter hinsichtlich ihrer prognostischen Kraft zu definieren. Die Patienten erhielten alle eine optimale medikamentöse Behandlung mit sowohl Betablockern als auch ACE-Inhibitoren. Methoden: Bei 103 Patienten mit abgelaufenem Herzinfarkt wurde eine Spiroergometrie durchgeführt. Die von der Spiroergometrie abgeleiteten Parameter beinhalteten den peak O2, VO2 an der anaeroben Schwelle, den peak O2-Puls, die minimalen CO2 - und O2 -Äquivalente, VE/VCO2 und s1, ein submaximaler Parameter, der die initiale Steigung der VO2/VCO2-Kurve repräsentiert. s1 wurde bis dahin noch nie bei Patienten mit Herzinsuffizienz beschrieben. Ergebnisse: Das mediane Follow-up betrug 668 Tage. Bei 14 Patienten trat der kombinierte Endpunkt des kardiovaskulären Todes oder der Einweisung in das Krankenhaus auf Grund einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz auf. Patienten mit und ohne Ereignis unterschieden sich hinsichtlich ihres Alters, der NYHA-Klasse, der LVEF und der NT-proBNP Serumspiegel signifikant. Die Patienten mit Ereignis hatten signifikant niedrigere peak VO2- und niedrigere s1-Werte. Der NT-proBNP-Serumspiegel, die NYHA-Klasse und die LVEF korrelierten signifikant mit peak VO2 , aber nicht mit s1. Nur NT-proBNP, peak VO2 und s1 waren jedoch statistisch unabhängige Prädiktoren von nachteiligen Ereignissen. Bei der multivariaten Analyse war s1 eine starke und unabhängige prognostische Variable mit insgesamt guter Sensitivität und Spezifität, vergleichbar mit dem NT-proBNP-Serumspiegel. Schlussfolgerung: Zusätzlich zu peak VO2, der eine entscheidende Rolle als spiroergometrischer Parameter auch bei Patienten unter Betablockertherapie spielt, ist der submaximale Parameter s1 ein wertvoller Prädiktor bei Patienten mit Herzinsuffizienz ischämischer Genese. Da s1 unabhängig von der maximal erreichten Belastungskapazität ist, könnte es für die Evaluation von Herzinsuffizienzpatienten, die entweder nicht an ihre maximale Belastungsschwelle gehen können oder wollen, von Nutzen sein.
In Deutschland sind humane Hantavirusinfektionen bereits seit den 1980er Jahren bekannt. Hantaviren werden von persistent infizierten Nagetieren auf den Menschen übertragen und verursachen das Hämorrhagische Fieber mit Renalem Syndrom (HFRS). Das Puumala Virus (PUUV) ist für die Mehrzahl der Hantavirusinfektionen in Deutschland verantwortlich und verursacht eine mildere Form des HFRS, die als Nephropathia Epidemica (NE) bezeichnet wird. Bekannte Endemiegebiete sind die Schwäbische Alb (Baden-Württemberg) und Unterfranken (Bayern). Während in den Jahren 2001-2004 und 2006 die Zahl der registrierten Fälle in Deutschland bei 70-240 lag, gab es in den Jahren 2005 und 2007 einen dramatischen Anstieg der Hantavirusinfektionen auf 448 (2005) und 1688 (2007) Fälle. Die am meisten betroffenen Regionen lagen in den Gebieten Bayerischer Wald, Schwäbische Alb, Spessart, dem Münsterland sowie im Süden und Westen Deutschlands. Um die verursachende Mäusespezies zu identifizieren, wurden im Rahmen unserer Studie 108 Kleinsäuger in Unterfranken und der Eifel gefangen. Durch serologische und genetische Untersuchungen konnte bestätigt werden, dass das PUUV in den untersuchten Nagetierpopulationen das dominante Virus darstellt. Ein weiteres Ziel dieser Studie war es, die RNA-Sequenzen der Hantaviren zu identifizieren und zu charakterisieren, die für die zunehmende Zahl der Infektionen mit "Nephropathia epidemica" in Unterfranken und der Eifel verantwortlich waren. Es zeigt sich, dass PUUV-S-Segment-Sequenzen von Nagetieren aus einer Region nur geringe Divergenzen untereinander zeigen (bis zu 6%). Im Gegensatz dazu weisen die untersuchten Sequenzen eine hohe Divergenz von 17-18% zu Sequenzen aus Belgien oder Schweden auf. Interessanterweise unterscheiden sich die identifizierten Sequenzen aus Unterfranken (Laufach) auch deutlich von anderen deutschen Sequenzen wie zum Beispiel Sequenzen aus Bayern (Divergenz von 9%). Die identifizierten Sequenzen clustern somit deutlich als eigene PUUV-Sublinie, die wahrscheinlich für den massiven Anstieg der Hantavirusinfektionen im Jahr 2007 verantwortlich war.
In einer retrospektiven Analyse wurden Patienten mit akuter myeloischer Leukämie, die in der Abteilung Hämatologie in der Universitätsklinik in Frankfurt am Main zwischen 1996 bis 1999 behandelt wurden und im Rahmen dieser Behandlung fieberhafte Infektionen entwickelt hatten, ausgewertet. Es wurden insgesamt 402 Episoden von 135 Patienten (76 Frauen und 59 Männer) mit AML auf geschlechtsspezifische Unterschiede im Infektionsverlauf untersucht. Hierbei wurde neben den Patientencharakteristika die Inzidenz der verschiedenen Infektionsklassifikationen, das Erregerspektrum (gram-positiv, gram-negativ, Pilzinfektion), die Therapie und das Therapieergebnis analysiert. Als Erfolgskriterien wurden die Entfieberung, sowie die Rückbildung von Infektionslokalisationen definiert. Die Therapieerfolge wurden eingeteilt in komplettes, partielles und fehlendes Ansprechen. In der vorliegenden Analyse wurden für den Infektionsverlauf wichtige Faktoren wie der Remissionsstand der Grunderkrankung, antibiotische Prophylaxe, G-CSF und die Neutropeniedauer untersucht, wobei sich hierbei keine signifikanten Unterschiede ergaben. Bei den Infektionsklassifikationen fiel auf, dass Männer signifikant mehr Pneumonien hatten und dass bei Frauen häufiger primäre Bakteriämien nachweisbar waren. Gram-positive Erreger traten insgesamt signifikant mehr bei Männern, gram-negative Erreger signifikant mehr bei Frauen auf. Nachgewiesene invasive Pilzinfektionen waren bei beiden Geschlechtern in ähnlichen Anteilen zu finden. Wegen der höheren Rate an Pneumonien bei männlichen Patienten (32,6 % versus. 18,1 %) haben diese mehr Amphotericin B und 5-Flucytosin erhalten, da bei Pneumonien ein hohes Risiko für Fadenpilzinfektionen besteht und dieses entsprechend in der empirischen Therapie berücksichtigt wurde. Eine endgültige Entfieberung trat bei insgesamt 95,5 % aller Episoden auf, wobei es keinen Unterschied zwischen männlichen und weiblichen Patienten gab. Der Anteil bei den weiblichen Patienten, die einen Rückgang der Infektlokalisation hatten, war signifikant höher verglichen mit den männlichen (90,9 % versus 52,5 %, p < 0,0001). Auch ein kompletter Rückgang der Infektlokalisation war in höherem Anteil bei Frauen als bei Männern zu verzeichnen (41 % vs 20,3 %). Insgesamt 12,7 % aller Infektepisoden führte zu einer Verlegung auf die Intensivstation, ein geschlechtsspezifischer Unterschied wurde nicht gefunden. In der Gesamtbeurteilung des Verlaufs der Infektionsepisoden war das komplette Ansprechen (82,3% vs 67,4%; p < 0,001) sowie die Ansprechrate insgesamt (komplett und partiell; 93% vs 79%; p < 0,0005) bei den weiblichen Patienten signifikant höher.
Zahlreiche prognostische und prädiktive Multigensignaturen sind bisher für Mammakarzinom-Patientinnen generiert worden. Die Einschätzung der individuellen Prognose ist für eine optimale Therapieentscheidung wesentlich. Die Auswahl einer spezifischen Therapie ist grundsätzlich durch die empirische Datenlage bestimmt, obwohl bereits zahlreiche prädiktive Gensignaturen existent sind. In diesem Zusammenhang wäre es hilfreich, wenn spezifische Signaturen sowohl zur Abschätzung der Prognose als auch zur Prädiktion des Therapieansprechens gleichzeitig genutzt werden könnten. Um die prognostische und prädiktive Wertigkeit bereits publizierter Gensignaturen an einem unabhängigen, einheitlich behandelten Kollektiv zu untersuchen, wurden von 111 tiefgefrorenen Tumorproben, die an der Uniklinik Frankfurt im Rahmen des Mammakarzinom-Primäreingriffes gewonnen wurden, n=48 Proben in die Analyse eingebracht, da alle eine adjuvante anthrazyklinhaltige Chemotherapie erhalten haben, und eine ausreichende RNA-Menge vorlag, um eine Genexpressionsanalyse durchführen zu können. Für die Genexpressionsanalyse wurde der Affymetrix HgU133 Genchip (22.500 probe sets) verwendet. Von diesen Patientinnen wurde der postoperative Krankheitsverlauf (Ereignisstatus) sowie das Profil an histopathologischen Standardparametern ermittelt. Der mediane Nachbeobachtungszeitraum betrug 37 Monate (Range 5 - 87 Monate). Bei 23 % der Patientinnen wurde nach Therapie ein Rezidiv festgestellt. Dieses Kollektiv unterschied sich hinsichtlich des Outcome und des Profils an histopathologischen Markern nicht signifikant vom Gesamtkollektiv. Zur Kontrolle der Messergebnisse wurden die Genexpressionswerte für ER-, PR- und Her-2-Status mit den entsprechenden immunhistochemisch bestimmten Status verglichen. Der Genexpressionsstatus des Proliferationsmarkers Ki67 wurde mit dem immunhistochemischen ER-Status und pathohistologischen Grading korreliert. Dabei zeigten die Genexpressionswerte bezüglich ER, PR und Her-2 im Vergleich zur immunhistochemisch bestimmten Proteinexpression eine hohe Konkordanz. Die Bestimmung des Proliferationszustands mittels Genexpression von Ki67 wies eine signifikante Korrelation mit dem ER-Status (p = 0,040, Mann-Whitney-U-Test) und dem pathohistologischem Grading auf (p = 0,005, Kruskal-Wallis-Test). Die Tumorproben wurden entsprechend ihrer Expressionsmuster nach 4 prognostischen und 2 prädiktiven bereits publizierten Gensignaturen eingeteilt und mit Standardparametern wie histologischer Subtyp, Tumorgröße, Nodalstatus, histopathologisches Grading, sowie dem Östrogenrezeptorstatus und Her-2-Status verglichen. Die einzelnen histopathologischen Marker und die Expressionsmuster der prognostischen und prädiktiven Gensignaturen wurden mit dem postoperativen Krankheitsverlauf der Patientinnen korreliert. Der Ereignisstatus der Patientinnen korrelierte mit dem T-Stadium (p = 0,04), dem Alter bei OP (p = 0,05) und dem Lymphknotenstatus (p = 0,016). Keine der 6 verschiedenen Signaturen war in der Lage, den Ereignisstatus der Patienten ausreichend vorherzusagen. Die hauptsächlich diskriminierenden Eigenschaften der Signaturen basieren auf dem ER-Status und zu einem gewissen Maße auf dem pathohistologischen Grading. Beim Vergleich der Expressionsmuster der Gensignaturen untereinander zeigte sich eine Korrelation der prognostischen Amsterdam- sowie Rotterdam-Signaturen, als auch der prädiktiven Signaturen von Rody et al und Hess et al mit der Genomic Grade-Signatur, welche den Proliferationsstatus von Mammakarzinomgewebe charakterisiert. In dieser Arbeit konnte schließlich an einem kleinen, einheitlich behandelten Patientenkollektiv gezeigt werden, dass prognostische und prädiktive Gensignaturen nicht in der Lage sind, den Krankheitsverlauf ausreichend vorherzusagen. Die wesentlichen Einflussgrößen für alle Signaturen sind der ER-Status und die Proliferation. Die Wertigkeit der jeweiligen Signaturen ist offenbar ausschließlich auf die spezifische therapeutische Situation beschränkt, für die sie identifiziert wurden.
Durch die zunehmende Weiterentwicklung maschineller Aufbereitungssysteme im Fachbereich der Endodontie ist es notwendig, diese Systeme auf ihre klinische Effizienz hin zu untersuchen, bevor sie am Patienten angewendet werden. In dieser Studie wurden drei drehmomentbegrenzte Endodontiemotoren zur maschinellen Wurzelkanalaufbereitung der Firmen Vereinigte Dentalwerke (München), J Morita (Japan) und ATR (Italien) miteinander verglichen. Dabei wurden alle Motoren mit FlexMaster-Instrumenten (VDW, München) betrieben. Bei der Untersuchungsmethode wurde eine Modifikation der BRAMANTE-Technik angewandt. Die Wurzelkanalaufbereitung erfolgte nach der "Crown-down"-Methode. Ziel dieser Studie war es, einen quantitativen Vergleich des unbehandelten und des aufbereiteten Wurzelkanalquerschnitts durch digitalisierte Abbildungen unter mikroskopischer Vergrößerung möglichst detailgenau zu erfassen und anschließend computerunterstützt eine präzise quantitative Auswertung der Effizienz der einzelnen Systeme vorzunehmen. Vor allen Dingen sollte die Präzision der Aufbereitung nicht nur in der apikalen Region überprüft werden, sondern auch in weiteren Bereichen des Wurzelkanals. Von den in Polyacrylatblöcken fixierten Zähnen wurden je sieben horizontale Schnitte (Durchmesser: 1,5 mm), beginnend vom Apex, ähnlich der Technik von BRAMANTE, angefertigt. Vor und nach der Wurzelkanalaufbereitung wurden alle Wurzelkanalquerschnitte mittels analoger Fotografie (CCD Kamera/Kappa Messtechnik) und unter 12-facher makroskopischer Vergrößerung (Makroskop Wild M420, Hersteller: Leica) aufgezeichnet. Damit die große Anzahl der Bilder Software-unterstützt vermessen werden konnte, mussten die analogen Bilddaten digitalisiert werden. Die Konvertierung der analogen Daten erfolgte mit der "Hollywood-Bridge" (Hersteller: Dazzle). Zur Vermessung der Flächen wurde ein Software-Programm der NASA (Image 2000) verwandt. In allen drei Versuchsgruppen wurden n = 20 Kanäle aufbereitet. Die erste Versuchsgruppe wurde mit dem Endo IT control, die zweite Versuchsgruppe mit dem Tecnika-Vision und die dritte mit dem Dentaport aufbereitet und miteinander verglichen. Die Gruppen Endo IT control und Tecnika-Vision wiesen für den durchschnittlichen Substanzabtrag nahezu identische Mittelwerte von 0,114 mm2 auf. Bei der Gruppe Dentaport ergab sich neben dem niedrigsten Mittelwert für den durchschnittlichen Substanzabtrag gleichzeitig der geringste Mittelwert von 570,15 sec. für die Aufbereitungszeit. Verluste an Arbeitslängen sind bei allen Systemen aufgetreten, wobei die Gruppe Tecnika-Vision mit 16 Fällen die meisten Verluste zu verzeichnen hatte. In der vorliegenden Studie sind insgesamt 17 FlexMaster-Feilen frakturiert, hierbei fiel die Gruppe Tecnika-Vision mit sieben Instrumentenbrüchen auf. Die Mittelwerte der Gruppen unterschieden sich jedoch nur geringfügig, sodass sich keine signifikanten Unterschiede bei den statistischen Tests ergaben. Die Aufbereitung der Wurzelkanäle wurde ausschließlich mit FlexMaster-Feilen durchgeführt. Für den Abtrag scheinen die Geometrie des Instruments und die Beschaffenheit der Schneide wichtiger zu sein als die Wahl des Motors. In dieser Studie wurde der Gesamtabtrag nach Aufbereitung ermittelt. Dabei blieb unberücksichtigt, ob der Materialabtrag gleichmäßig erfolgte.
Helicobacter pylori (H. pylori) ist ein weit verbreitetes Humanpathogen, welches den menschlichen Magen besiedelt und zu schwerwiegenden entzündlichen Erkrankungen des gastralen Traktes führen kann. Bereits 1994 wurde das Bakterium als ein Klasse 1 Karzinogen deklariert, da H. pylori im erwiesenen Maße mit der Entstehung von hochinvasivem Magenkrebs in Verbindung gebracht wird. In vitro induziert H. pylori eine starke Migration der infizierten Epithelzellen, die unter anderem mit der Auflösung der Zellkontakte einhergeht. Die zugrunde liegenden molekularen Zusammenhänge konnten bisher noch nicht vollständig aufgeklärt werden. Die Mechanismen der Auflösung der Zelladhäsion wurden in der vorliegenden Arbeit untersucht, um einen tieferen Einblick in die H. pylori vermittelten Virulenz zu erhalten. So konnte eine H. pylori-induzierte Dissoziation des E-Cadherin Komplexes, bestehend aus p120, 􀄮- und 􀈕-Catenin beobachtet werden, der in einem Verlust der Zelladhäsion resultierte. Es konnte darüber hinaus eine Spaltung der extrazellulären Domäne von ECadherin detektiert werden, die wahrscheinlich zu einer Destabilisierung und somit zur Auflösung des gesamten E-Cadherin Komplexes führte. Durch den Zerfall der Adhärenzverbindungen wurden Catenine in den zytoplasmatischen Pool freigegeben, von denen p120 in den Zellkern translozierte und die Transaktivierung von Zielgenen auslöste, die in diesem Zusammenhang mit Hilfe von Reportergenanalysen quantifiziert wurden. Diese Prozesse zeigten sich von dem Pathogenitätsfaktor CagA (cytotoxin associated gene A) unabhängig, der über das bakterielle Typ IV Sekretionssystem in die Wirtszellen transloziert wird und krebsassoziierte Signaltransduktionswege aktivieren kann. In weiteren Untersuchungen wurden deshalb die Auswirkungen löslicher H. pylori Faktoren auf die Spaltung von E-Cadherin und folglich auf die Zellmotilität und Morphologie epithelialer Zellen analysiert. Aufgrund dieser Beobachtungen wurden in weiteren Experimenten proteolytische Aktivitäten von H. pylori untersucht. Dabei konnte erstmalig die hypothetische Protease HtrA (high temperature requirement protein A) von H. pylori durch massenspektrometrischen Analysen als eine caseinolytisch aktive Protease gefunden werden. Nach der Klonierung und Aufreinigung von HtrA konnte darüber hinaus auch E-Cadherin als spezifisches biologisches Substrat der Wirtszellen für HtrA identifiziert werden. Diese selektive Fragmentierung von E-Cadherin durch HtrA fügt sich als ein neues Element in das Modell der H. pylori Pathogenese, die einen initialen Schritt in der frühen Phase der Infektion darstellen könnte.
Da BNP und NT-proBNP hauptsächlich im linken Ventrikelmyokard sezerniert werden, hat man herausgefunden, dass diese beiden Peptidhormone die linksventrikulären Funktionen besser reflektieren als andere neurohumorale Faktoren. Die Einführung von vollautomatisierten, schnellen Bioassays für die Bestimmung der BNP-Werte und des aminoterminalen Teils seines Prohormons (NT-proBNP) machte es möglich den Test auch in der Notaufnahme zu verwenden. In dieser Studie zeigte sich, dass der NT-proBNP Wert bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz bedeutend höher lag, als bei Patienten die keine Anzeichen von Herzinsuffizienz aufwiesen. Weiterhin korrelierte NT-proBNP positiv mit dem enddiastolischen und endsystolischen Volumen, der Wandspannung, Herzmasse und dem Alter. Eine negative Korrelation bestand zur Ejektionsfraktion. Außerdem zeigte sich eine positive Korrelation zur NYHA-Klassifikation. Damit spiegelt NT-proBNP den Schweregrad der Erkrankung wieder. Sowohl BNP als auch NT-proBNP erlauben als kardiale Marker durch einen Bluttest mit guter Sensitivität und Spezifität die Diagnosestellung einer Herzinsuffizienz. Allerdings müssen die Plasmakonzentrationen von BNP und NT-proBNP immer im Zusammenhang mit Patientenalter, Geschlecht und möglicher renaler oder pulmonaler Erkrankungen beurteilt werden, da diese Faktoren Einfluss auf die Werte nehmen. In dieser Studie konnte gezeigt werden, dass ein Plasmaspiegel oberhalb des Medianwertes sowie in höheren Quartilen mit einer signifikanten Zunahme der Mortalität einhergehen. Oft ist es schwierig zwischen kardialen und extrakardialen Ursachen einer Dyspnoe zu unterscheiden, besonders dann wenn physische Zeichen einer Herzinsuffizienz wie z. B. dritter Herzton oder Ödeme fehlen. Beide natriuretischen Peptide sind bedeutend für die Diagnostik in der Kardiologie. Zur Diagnosestellung sollten BNP und NT-proBNP behutsam und in Anbetracht der klinischen Umstände interpretiert werden und niemals als alleinige Marker genutzt werden. Vielmehr sollten sie dazu dienen eine Diagnosestellung zu bekräftigen. Beide Peptide scheinen äqivalente diagnostische und prognostische Marker zu sein, obwohl mehr klinische Erfahrung für BNP existiert. Obwohl NT-proBNP von Faktoren wie Alter und renaler Dysfunktion nachteilig beeinflusst wird, weist NT-proBNP deutliche Vorteile gegenüber BNP auf. NT-proBNP hat eine längere Halbwertszeit, höhere Plasmakonzentrationen, sowie eine bessere Probenstabilität und spiegelt gut Veränderungen der Hämodynamik wieder. Ein weiteres Einsatzgebiet für NT-proBNP ist das Therapiemonitoring zur optimalen Anpassung der pharmakologischen Therapie. Es hat sich gezeigt, dass NT-proBNP als Marker für Herzinsuffizienz BNP ebenbürtig ist. NT-proBNP hat als Biomarker die Forschungsphase schnell verlassen und sich zum klinisch nützlichen Test entwickelt.
Zwischen Juni 2006 und Juni 2007 wurde in unserem Zentrum bei 24 Patienten im Alter von 52 bis 86 Jahren und einem durchschnittlichen Alter von 73,9 ± 8,4 Jahren der interventionelle Verschluss des Vorhofohrs mit dem neuen WATCHMAN-Okkluder versucht. 61% der Patienten waren männlich, 39% weiblich. Im Mittel ergab der CHADS₂-Wert 2,6 ± 1,2 bei Werten zwischen 1 und 5. Damit lag das jährliche Schlaganfallrisiko bei 5,6 ± 3,0%. Die Ostienweite der Vorhofohren betrug zwischen 17,6mm und 26,4mm, der durchschnittliche Wert lag bei 21,8 ± 2,2mm. Die Länge der Vorhofohren variierte zwischen 25,0mm und 45,7mm bei einer mittleren Länge des Vorhofohrs von 33,5 ± 5,5mm. Watchman-Okkluder mit einem Schirmdurchmesser von 27mm waren mit 52% die am häufigsten implantierten Okkluder. Die technische Erfolgsrate betrug 95,8%. Die Implantation der Okkluder dauerte 43,9 ± 14,0 Minuten (19,0 bis 70,0 Minuten). Die Durchleuchtungszeiten betrugen 5,7 bis 18,1 Minuten (im Mittel 8,7 ± 3,0 Minuten). Es wurden zwischen 57 und 193ml Kontrastmittel während des Eingriffs benötigt (durchschnittlich 131 ± 44ml). Die postinterventionelle stationäre Krankenhausaufenthaltszeit betrug im Durchschnitt 2,8 ± 4,1 Tage (1 bis 21 Tage). Bei einer technischen Erfolgsrate des Eingriffs von 95,8% (23/24 Fällen) betrug die Verschlussrate 100%, so dass bei allen Patienten Marcumar abgesetzt werden konnte. Auch bei allen nachfolgenden transösophagealen Echo-Kontrolluntersuchungen betrug die Verschlussrate 100%. Der Unterschied der Verschlussrate war im Vergleich zu den Ergebnissen anderer Studien über interventionelle Vorhofohrverschlüsse statistisch nicht signifikant. In der vorliegenden Arbeit lag das nach dem CHADS₂-Score kalkulierte jährliche Risiko für ischämische Schlaganfälle bei 5,6%. Im gesamten Nachbeobachtungszeitraum von 37,6 Jahren bei einer mittleren Nachbeobachtung von 20,8 ± 3,3 Monaten traten in unserem Patientenkollektiv keine ischämischen Schlaganfälle auf. Bei einem Patienten trat nach 22 Monaten eine aphasische Episode mit begleitender Schwäche der rechten Körperseite auf. Bei diesem Ereignis kann eine TIA nicht ausgeschlossen werden. Dieses Ergebnis lässt sich mit den von Sick et al. publizierten Ergebnissen der multizentrischen Watchman-Studie [72] vergleichen. Innerhalb der Nachbeobachtungszeit traten keine Todesfälle und keine Okkluderembolisationen auf. Zwei Ereignisse (8,7%) traten innerhalb des ersten Monats nach der Implantation auf: Ein Patient entwickelte wenige Stunden nach dem Eingriff nach Beginn der Marcumarisierung eine rechtsseitige Kleinhirnblutung. Der INR-Wert einen Tag vor der Implantation hatte 2,0 betragen. Im Verlauf blieb eine leichte Schreibschwäche der rechten Hand zurück. Bei einem Patienten trat ein Perikarderguss auf. Nach einer Perikardiozentese sowie Absetzen von Aspirin und Marcumar war der Patient beschwerdefrei. Nach dem ersten Monat kam es bei mehreren Patienten zu Krankenhausaufenthalten: eine Humerusfraktur nach Sturz, eine gangränöse Pyodermie, eine entgleiste Hyperglykämie, eine Inguinalhernien-Operation, eine hypertensive Krise mit konsekutiver beatmungspflichtiger respiratorischer Insuffizienz, eine Defibrillator-Implantation nach rezidivierenden Synkopen, eine Pneumonie, drei exazerbierte COPDs, drei neu aufgetretene Belastungsdyspnoen, zwei NSTEMIs bei einem Patienten, ein Bänderriss, eine Defibrillatorimplantation, eine operative Spinalkanaldekompression, eine Schrittmacherimplantation, ein epileptischer Anfall, eine Überlaufinkontinenz, eine penetrierende Hornhautverletzung, eine sensorische Aphasie Die Patienten konnten in gutem Gesundheitszustand aus dem Krankenhaus entlassen werden.
Identifizierung und Charakterisierung neuartiger 5-Lipoxygenase-Inhibitoren – in silico und in vitro
(2009)
Ziel dieser Arbeit war die Identifizierung und Charakterisierung neuer potenter 5-LO-Inhibitoren unter Verwendung sowohl computergestützter als auch experimenteller Methoden. Ausgangspunkt war ein ligandenbasiertes virtuelles Screening unter Verwendung der ladungsbasierten Deskriptoren Charge 3D und TripleCharge3D. Hierbei konnten zwei neue direkte 5-LO-Inhibitoren identifiziert werden. Jede dieser beiden Substanzen diente als Startpunkt weiterer virtueller Screenings mit dem Ziel, die Potenz der Substanzen zu verbessern bzw. eine SAR der Substanzklasse zu erhalten. Dabei zeigte sich für die Klasse der Thiazolinone, dass eine hohe Toleranz gegenüber unterschiedlichen Substituenten am Grundgerüst bezüglich der Auswirkung auf die Aktivität vorliegt: insbesondere werden relativ große Substituenten toleriert. Des Weiteren scheint der 2-Phenylsubstituent für die 5-LO-inhibitorische Aktivität essentiell zu sein, da Derivate, die einen Heterozyklus an dieser Position aufweisen, inaktiv sind. Eines der aktivsten Derivate dieser Klasse, C06 (Substanz 12), konnte weiter molekular-pharmakologisch charakterisiert werden. Die Substanz zeigt keine offensichtlichen zytotoxischen Effekte, ist unabhängig vom Stimulus der 5-LO-Aktivierung und zeigt nanomolare inhibitorische Aktivität sowohl in intakten PMNL (IC50-Wert 0,65 =M) als auch in PMNL-Homogenaten (IC50-Wert 0,66 =M) sowie in zellfreiem PMNL-S100 (IC50-Wert 0,26 =M) und am gereinigten Enzym (IC50-Wert 0,3 =M). C06 ist selektiv für die 5-LO, da andere arachidonsäurebindende Proteine (PPARs, cPLA2 und 12- und 15-LO) nicht beeinflusst werden. Auch Nager-5-LO (aus der Ratte und der Maus) wird inhibiert mit IC50-Werten im nanomolaren Bereich. Allerdings zeigte sich die Substanz inaktiv in einem menschlichen Vollblutassay in Gegenwart von Serum. C06 scheint nicht an die für die Interaktion der 5-LO mit der Membran verantwortliche C2-ähnliche Domäne der 5-LO zu binden. Ebenso hat der Membranbestandteil Phosphatidylcholin keinen bzw. nur geringen Einfluss auf das inhibitorische Potential von C06. Aktivitätstests mit steigender Substratkonzentration deuten auf einen allosterischen Bindemodus von C06 hin. Diese experimentellen Daten flossen in die Identifizierung des putativen putativen Bindemodus an der 5-LO ein. Hierzu wurde zunächst ein Homologie- Modell der 5-LO unter Verwendung der kürzlich neu veröffentlichten Daten der Röntgenkristallstruktur der Kaninchen-15-LO (PDB-Code: 2p0m [Choi et al., 2008]) erstellt. Durch eine Bindetaschenvorhersage mit dem Programm PocketPicker und einer pseudorezptorbasierten Auswahl der potentiellen Bindetasche mit anschliessendem Liganden-Docking konnten zwei Bindebereiche postuliert werden, beide an einer Oberflächenbindetasche der 5-LO ausserhalb des aktiven Zentrums. .....
Im Rahmen dieser Diplomarbeit wurde eine Detektor-Sonde entwickelt, um Strahlprofile eines Ionenstrahls entlang der gekrümmten, geometrischen Achse eines Toroidsektormagneten zu messen. Bei der Konstruktion der Sonde musste die zuverlässige Messwerterfassung im Vakuum und innerhalb magnetischer Felder von bis zu 0,6 T berücksichtigt werden. Im theoretischen Teil werden die Theorie zum Strahltransport in den verwendeten Bauteilen, sowie die Funktionsweise eines Phosphor-Schirms (P20) dargelegt. Im experimentellen Teil wird die bewegliche Sonde, der verwendete Versuchsaufbau, sowie die Messungen und deren Auswertung näher beschrieben. Im abschließenden Fazit wird auch auf Alternativen zu der verwendeten Messmethode und deren Vor- und Nachteile eingegangen.
Hintergrund: In den letzten Jahren ist der Diabetes mellitus zunehmend in den Fokus des weltweiten Interesses gerückt. Zahlreiche Arbeiten konnten eindrucksvoll aufzeigen, dass der Diabetes mellitus mit einer erhöhten Morbidität, einer verringerten Lebensqualität und Lebenserwartung sowie mit enormen Kosten für den einzelnen sowie die Gesellschaft verbunden ist. Um dieser „Lawine“ entgegenzutreten, sind in den letzten Jahren zahlreiche Anstrengungen unternommen worden. Eine war die Einführung zahlreicher neuer Wirkstoffe und Wirkstoffklassen, wie beispielsweise der kurzwirksamen Insulinanaloga. Aus pathophysiologischer Sicht bieten die Insulinanaloga gegenüber dem entsprechenden kurzwirksamen Humaninsulin zahlreiche Vorteile. Seit Einführung des ersten kurzwirksamen Insulinanalogas steht aber auch die Frage im Raum, ob und in wie weit die erheblichen Mehrkosten, die eine Therapie mit Insulinanaloga im Vergleich zu kurz wirksamem Humaninsulin verursachen, durch einen Zusatznutzen gerechtfertigt sind. Ein Cochrane-Review aus dem Jahr 2006 sowie eine Bewertung des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen aus dem Jahr 2005 bescheinigten den kurzwirksamen Insulinanaloga nur einen geringen bzw. keinen Zusatznutzen im Vergleich zu Humaninsulin. Werden neben dem IQWiG-Bericht weitere Quellen herangezogen, die Aussagen zum Nutzen von Medikamenten machen, wie beispielsweise Leitlinien, finden sich zum Teil widersprüchliche Aussagen, obwohl alle zuvor genannten Publikationen für sich in Anspruch nehmen, die Grundlagen der Evidence based Medicine zu berücksichtigen. Sowohl innerhalb der primären (Klinische Studien) und sekundären (Metaanalysen, HTAs, Leitlinien) klinischen Evidenz, als auch im Vergleich zu Studien zur Pharmakokinetik und –dynamik herrscht eine Diskrepanz, die weiterer Analysen im deutschen Versorgungskontext bedarf. Methodik und Daten: Es wurde ein systematischer Review zu Metaanalysen über den Vergleich von kurzwirksamen Insulinanaloga vs. kurzwirksamem Humaninsulin wie auch zu Leitlinien hinsichtlich Empfehlungen zur Anwendung von kurzwirksamen Humaninsulin bzw. Insulinanaloga in der Evidenz und Versorgungsrealität von kurzwirksamen Insulinanaloga in der Behandlung des T2DM 3 Behandlung von Typ-2-Diabetikern durchgeführt. Die identifizierten Publikationen wurden nach internationalen Kriterien und mit Methoden der EbM bewertet. In einem zweiten Schritt, wurde die Versorgungsrealität, abgebildet über Routinedaten der Gesetzlichen Krankenversicherung Gmünder ErsatzKassse, untersucht. Hierfür wurden sowohl die Stammdaten, Arzneimitteldaten, Stationäre- und ambulante Daten sowie Daten aus den Disease Management Programmen verwendet. Die Identifikation von Typ-2-Diabetikern die erstmals ein kurzwirkendes Insulin nutzten, erfolgte über ein mehrstufiges Prinzip, welches eine Erweiterung der „internen Diagnosevalidierung“ nach Ferber und Kollegen darstellt. In einem abschließenden dritten Schritt werden die Ergebnisse aus dem deutschen Versorgungskontext mit den Angabenaus der publizierten klinischen Evidenz abgeglichen. Ergebnisse: Neben dem Abschlussbericht des IQWiG konnten über die systematische Evidenzrecherche zwei weitere systematische Reviews inklusiver Metaanalyse sowie 16 Leitlinien identifiziert und in die Untersuchungen eingeschlossen werden. Im Vergleich der verschiedenen Datensätze zeigt sich eine große Diskrepanz zwischen Studienpatienten auf der einen und Patienten im deutschen Versorgungskontext auf der anderen Seite. Insgesamt konnte die vorliegende Arbeit die nicht ausreichende Evidenzbasis für einen Zusatznutzen der Analoga erneut bestätigen und weiteren Forschungsbedarf aufzeigen. Fazit: Die kurzwirksamen Insulinanaloga sind nur ein Beispiel für Arzneistoffe (-klassen), bei denen Fragen zur Kosten-Nutzen-Relation aufgrund hoher Tagestherapiekosten und eines geleichzeitig beschränkten Budgets der GKV relevant sind. Die Zukunft unseres Gesundheitssystems wird mit davon abhängen, wie das Verfahren der Kosten-Nutzen-Bewertung konkret in Deutschland umgesetzt wird bzw. wie der Marktzugang geregelt werden soll. Eine Grundbedingung ist hierbei, dass die Versorgungs- wie auch die Outcomeforschung in Deutschland ausgebaut, der Umgangmit fehlenden Daten umfassend diskutiert wird und die verfügbaren Daten stärker miteinander verknüpft werden.
Die hier vorgestellte Studie wurde durch eine konstruktivistisch informierte Betrachtung kontrastiert, um dadurch sowohl das methodische Vorgehen der quantitativen Empirie als auch deren Ergebnisse zu reflektieren. Abschließend sollen diese beiden Aspekte noch einmal aufgegriffen werden. Bezüglich der empirischen Methodik macht sie offensichtlich, dass die quantitative Studie eine Reifikation eingeschränkter Raumbilder darstellt. Sie reproduziert eine Denkweise, die komplexe soziale Prozesse anhand vereinfachter Faktoren nachvollziehbar zu machen versucht. Bei der Einbeziehung der Raumstrukturtypisierung des BBR in die Auswertung zeigt sich eine begrenzte Aussagereichweite von räumlichen Strukturdaten bezüglich (sub-)lokaler und regionaler Analysen. Die komplexen sozialräumlichen Bedingungen schulischer Präventionsarbeit, so das Ergebnis, entziehen sich weitgehend einer Analyse mithilfe von Geodaten, die entweder aus mehreren Einzelkomponenten aggregiert sind (im Falle der Raumstrukturtypen20, Bevölkerungsdichtewerte und Zentrenerreichbarkeit) oder relativ große räumliche Einheiten umfassen (z. B. siedlungsstrukturelle Gebietstypen21). Eine differenzierte Sicht auf spezifisch urbane oder rurale Settings schulischer Präventionsarbeit können die (bisher) zur Verfügung stehenden räumlichen Daten nicht leisten. Darüber hinaus wäre es selbst bei Verfügbarkeit räumlicher Daten in größerer Detailschärfe unmöglich, eine kontingente soziale Wirklichkeit vor Ort mit Hilfe sozialstatistischer Raumdaten adäquat abzubilden. Als zum Teil sehr aussagekräftig im Sinne des quantitativen Forschungsparadigmas ergaben sich hingegen die Einschätzungen der Befragten bezüglich ihres räumlichen Umfeldes. Aus Sicht eines konstruktivistisch informierten Forschungsverständnisses geben aber auch diese Ergebnisse nur eine ganz spezifische Form einer durch den quantitativen Forschungsprozess geprägten Wahrheit wieder. Trotz dieser erkenntnistheoretischen Einschränkungen können die Ergebnisse der Umfrage zur Präventionsarbeit an Schulen Anlass für weiterführende Diskussionen sein und als Basis für eine kritische Reflektion dienen. Im Folgenden werden daher die zentralen Punkte der Diskussion der empirischen Ergebnisse noch einmal aufgenommen und zusammengeführt. Pädagogen an Schulen in Deutschland sehen sich in sehr unterschiedlichem Maße mit Herausforderungen konfrontiert. Die Verschiedenheit der Bedingungen des schulischen Alltags ist vor allem geprägt durch die hohe Selektivität und die darin zugrundeliegende Ausdifferenzierung des deutschen Schulsystems. Wie bei anderen schulischen Belangen auch liegen die Differenzen bezüglich der Herausforderungen, die sich den Schulen stellen, und der Ausgestaltung von Präventionsarbeit zumeist zwischen den Schulformen. Die Aussagen der Pädagog/-innen deuten dabei auf den Einfluss sehr unterschiedlicher sozialer Wirklichkeiten auf den Schulalltag hin. Aus Sicht der Schulleiter/-innen ballen sich Herausforderungen, insbesondere was die Thematisierung abweichenden Verhaltens von Schüler/-innen angeht, vor allem an Förder- und Hauptschulen. In städtischen Quartieren, die aus Sicht der Befragten durch soziale Problemlagen gekennzeichnet sind, konzentrieren sich die Probleme in Schulen zusätzlich. Präventionsarbeit an Schulen versteht sich häufig als Antwort auf problematische soziale Verhältnisse. Da sich insgesamt ein sehr positives Bild bezüglich der von Schüler/-innen erlernten sozialen Fähigkeiten ergibt und andere Studien auf einen Rückgang beispielsweise der Jugendgewalt hindeuten, muss davon ausgegangen werden, dass es andere Gründe für die Konjunktur von schulischer Präventionsarbeit gibt als zunehmend aggressives Verhalten unter Kindern und Jugendlichen. Die Ergebnisse der Untersuchung belegen auch, dass Präventionsarbeit unabhängig von der Problemwahrnehmung an Schulen zur – oder nicht zur – Anwendung kommt. So spielt die Problemwahrnehmung beispielsweise keine Rolle für die Schwerpunktsetzung bei ihrer Finanzierung. Der verstärkte Einsatz von Geldern in Städten und vor allem dort, wo das Umfeld der Schulen für „multikulturell“ oder „sozial schwach“ gehalten wird, macht einen kulturalistischen bzw. sozialökologischen Einschlag von Präventionsarbeit an Schulen offensichtlich. Eine eingeschränkte Problemorientierung wird ebenfalls durch die Ergebnisse bezüglich der Prävention politisch motivierter (Hass-)Kriminalität deutlich. Fremdenfeindlichkeit im Schulumfeld wird zwar wahrgenommen, in vielen Fällen jedoch folgen darauf keine Präventionsaktivitäten. Auf der einen Seite reagiert schulische Präventionsarbeit gar nicht auf offensichtliche Missstände, auf der anderen Seite wird Prävention eingesetzt, obwohl kaum Probleme thematisiert werden (vgl. z. B. Gewaltprävention an Gymnasien). Im Wesen des Präventionsgedankens liegt begründet, dass sich Präventionsarbeit nicht unbedingt an den Herausforderungen des schulischen Alltags orientiert. Selbst wenn keine konkreten Probleme vorliegen, ist im Sinne von Primärprävention vorbeugendes Handeln angezeigt. So kommt es auch dazu, dass Präventionsarbeit häufig die Durchführung allgemeiner Lebenskompetenzprogramme bedeutet. Die Vielzahl sehr allgemein auf die Aneignung von Sozialkompetenzen ausgerichteter Präventionscurricula macht deutlich, wie der Präventionsgedanke/- diskurs den Schulalltag auch in Bereichen durchdringt, die vormals von anderen Diskursen beeinflusst waren. Unter dem Begriff „Prävention“ wird heute explizit vermittelt, was in früheren Jahrzehnten als „Erziehung“ en passant von den Lehrer/-innen geleistet wurde. Mit dem Erstarken des Präventionsparadigmas hat sich der Umgang der Lehrer/-innen mit ihren Schüler/-innen verändert. Das Fördern sozialer Fähigkeiten findet stärker institutionalisiert statt und erhält, das ist ein entscheidender Machteffekt (im Sinne Foucaults (1978)) des Präventionsbegriffs, mit der neuen Bezeichnung auch eine neue Konnotation. Sie ist verknüpft mit Begriffen wie „Risiko“, „Gefährdung“ oder „Sicherheit“. Schon die Vermittlung grundlegender sozialer Kompetenzen wird, durch den Präventionsgedanken geprägt, zunehmend von dem defizitorientierten Ziel geleitet, abweichendes Verhalten zukünftig zu verhindern oder zu minimieren. Gerade an Grundschulen, die nach den Ergebnissen der Umfrage die wichtigsten Sozialisationsinstanzen unter den Schulen sind, ist der Aspekt der frühen Förderung von Sozialkompetenzen bei Kindern Ausgangspunkt für die zunehmende Durchdringung mit dem Präventionsgedanken. Der Präventionsdiskurs, so zeigen die Ergebnisse der Umfrage, besitzt die Macht, Eingriffe in das schulische Miteinander von Lehrer/-innen und Schüler/-innen zu legitimieren, die ohne seine Popularität kaum denkbar wären. Geht man davon aus, dass unter der Bedingung „individualisierter Lebenslagen“ (Beck 2003: 144) und einer damit Einhergehenden Pluralisierung von Lebensweisen Grenzerfahrungen ein wesentliches Element von Sozialisation und Identitätsbildung sind, kommt abweichendem Verhalten eine große Bedeutung im Prozess des Aufwachsens zu. Schädlich für die Gesellschaft, im Sinne einer Verstetigung in Form kriminellen Verhaltens, ist es in den seltensten Fällen. Aus dieser Sicht erfordert nicht jedes abweichende Verhalten ein präventives Entgegenwirken und es müsste ein besonderes Augenmerk darauf liegen, dass der Präventionsgedanke nicht unreflektiert als Legitimationsfolie für ordnungspolitische Eingriffe instrumentalisiert wird. Ob der verdachtsgeleitete Umgang mit Kindern wünschenswert ist, bleibt fraglich. Bezweifelt werden kann, dass die Notwendigerweise mit Prävention einhergehende Defizitorientierung lustvolles Lernen befördert. ...