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Zwei nahe verwandte, zugleich aber antinomische Begriffe markieren das Spannungsfeld, in dem vorliegender Beitrag einige Koordinaten aufzuweisen versucht: Geschichte und Geschichten. Ihr Verhältnis soll aus drei Perspektiven erörtert werden, zunächst hinsichtlich ihrer Rolle in der aktuellen Selbstaufklärung der Historie über ihren Status als "Textwissenschaft". Ein weiterer Abschnitt argumentiert historiographiegeschichtlich; er geht zurück auf die goethezeitliche Genese der Geschichte aus Geschichten. Ziel ist es, den poetikgeschichtlichen Ort der Geschichten, welche die Historie heute schreibt und denkt, zu umreißen. Wie "poetisch" und wie modern, lautet diese dritte Frage, sind die Texte der Geschichte - oder genauer: können sie sein?
Zu den wichtigsten Neuerungen der "Sattelzeit", dem Übergang von der alteuropäischen zur "modernen" Gesellschaft um 1800, gehört die Herausbildung und Etablierung einiger Begriffe, die sich durch ihre Fähigkeit auszeichnen, eine Vielzahl verstreuter Erscheinungen als kontinuierliches Ganzes zu präsentieren. "Kollektivsingulare" hat Reinhart Koselleck diese Begriffe genannt, zu denen beide Definienten des im vorliegenden Band umrissenen Forschungsbereichs zählen: "die Geschichte" ebenso wie "die Literatur". Diese und andere Kollektivsingulare integrieren, was in einer von der Erfahrung beschleunigter Veränderung geprägten Welt, in der das Wißbare beständig wächst, dem verstehenden Zugriff zu entgleiten droht. In der modernen Welt kommt oder – hier muß mittlerweile vielleicht einschränkt werden – kam ihnen daher eine kaum zu überschätzende kognitive wie lebenspraktische Funktion zu.
Glioblastoma is the most common malignant primary brain tumor. To date, clinically relevant biomarkers are restricted to isocitrate dehydrogenase (IDH) gene 1 or 2 mutations and O6-methylguanine DNA methyltransferase (MGMT) promoter methylation. Long non-coding RNAs (lncRNAs) have been shown to contribute to glioblastoma pathogenesis and could potentially serve as novel biomarkers. The clinical significance of HOXA Transcript Antisense RNA, Myeloid-Specific 1 (HOTAIRM1) was determined by analyzing HOTAIRM1 in multiple glioblastoma gene expression data sets for associations with prognosis, as well as, IDH mutation and MGMT promoter methylation status. Finally, the role of HOTAIRM1 in glioblastoma biology and radiotherapy resistance was characterized in vitro and in vivo. We identified HOTAIRM1 as a candidate lncRNA whose up-regulation is significantly associated with shorter survival of glioblastoma patients, independent from IDH mutation and MGMT promoter methylation. Glioblastoma cell line models uniformly showed reduced cell viability, decreased invasive growth and diminished colony formation capacity upon HOTAIRM1 down-regulation. Integrated proteogenomic analyses revealed impaired mitochondrial function and determination of reactive oxygen species (ROS) levels confirmed increased ROS levels upon HOTAIRM1 knock-down. HOTAIRM1 knock-down decreased expression of transglutaminase 2 (TGM2), a candidate protein implicated in mitochondrial function, and knock-down of TGM2 mimicked the phenotype of HOTAIRM1 down-regulation in glioblastoma cells. Moreover, HOTAIRM1 modulates radiosensitivity of glioblastoma cells both in vitro and in vivo. Our data support a role for HOTAIRM1 as a driver of biological aggressiveness, radioresistance and poor outcome in glioblastoma. Targeting HOTAIRM1 may be a promising new therapeutic approach.
Osteosarcomas are aggressive bone tumours with a high degree of genetic heterogeneity, which has historically complicated driver gene discovery. Here we sequence exomes of 31 tumours and decipher their evolutionary landscape by inferring clonality of the individual mutation events. Exome findings are interpreted in the context of mutation and SNP array data from a replication set of 92 tumours. We identify 14 genes as the main drivers, of which some were formerly unknown in the context of osteosarcoma. None of the drivers is clearly responsible for the majority of tumours and even TP53 mutations are frequently mapped into subclones. However, >80% of osteosarcomas exhibit a specific combination of single-base substitutions, LOH, or large-scale genome instability signatures characteristic of BRCA1/2-deficient tumours. Our findings imply that multiple oncogenic pathways drive chromosomal instability during osteosarcoma evolution and result in the acquisition of BRCA-like traits, which could be therapeutically exploited.
NF-κB is involved in immune responses, inflammation, oncogenesis, cell proliferation and apoptosis. Even though NF-κB can be activated by DNA damage via Ataxia telangiectasia-mutated (ATM) signalling, little was known about an involvement in DNA repair. In this work, we dissected distinct DNA double-strand break (DSB) repair mechanisms revealing a stimulatory role of NF-κB in homologous recombination (HR). This effect was independent of chromatin context, cell cycle distribution or cross-talk with p53. It was not mediated by the transcriptional NF-κB targets Bcl2, BAX or Ku70, known for their dual roles in apoptosis and DSB repair. A contribution by Bcl-xL was abrogated when caspases were inhibited. Notably, HR induction by NF-κB required the targets ATM and BRCA2. Additionally, we provide evidence that NF-κB interacts with CtIP-BRCA1 complexes and promotes BRCA1 stabilization, and thereby contributes to HR induction. Immunofluorescence analysis revealed accelerated formation of replication protein A (RPA) and Rad51 foci upon NF-κB activation indicating HR stimulation through DSB resection by the interacting CtIP-BRCA1 complex and Rad51 filament formation. Taken together, these results define multiple NF-κB-dependent mechanisms regulating HR induction, and thereby providing a novel intriguing explanation for both NF-κB-mediated resistance to chemo- and radiotherapies as well as for the sensitization by pharmaceutical intervention of NF-κB activation
Fundamentalkritik an der historistischen Annahme einer kohärenten, kontinuierlichen und sinnhaften Geschichte ist für die literarische Avantgarde um und nach 1900 ebenso charakteristisch wie für die Textwissenschaften des späten 20. Jahrhunderts. Doch hat sie weder hier noch dort zu einem völligen Verlust des Interesses an der 'Erforschung' und Darstellung geschichtlicher Konstellationen geführt. Wie kann dieses Paradox funktionieren bzw. welche Textstrategien sollen es entschärfen? Als zentrale Strategie zur 'Überwindung des Historismus' nehmen die hier behandelten Texte (Marie Eugenie delle Grazie: "Robespierre" 1894; Ricarda Ruch: "Der große Krieg in Deutschland" 1912-14; Alfred Döblin: "Wallenstein" 1920) einen Gattungswechsel vor: von der epistemologisch dem Historismus verwandten Form des realistischen Romans zum 'modernen Epos'. Sie bestätigen damit den geschichtstheoretischen Befund, daß Vorstellungen von bestimmten Geschichtsstrukturen und Textverfahren korrelieren, ja jene erst in diesen zur Geltung kommen. Dem Interpreten öffnet sich dadurch der Weg, das Ausmaß der Kritik am Historismus und der Ausbildung eines alternativen Geschichtsbegriffs in den Verfahren der Texte selbst zu analysieren.
