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The genetic make-up of an individual contributes to the susceptibility and response to viral infection. Although environmental, clinical and social factors have a role in the chance of exposure to SARS-CoV-2 and the severity of COVID-191,2, host genetics may also be important. Identifying host-specific genetic factors may reveal biological mechanisms of therapeutic relevance and clarify causal relationships of modifiable environmental risk factors for SARS-CoV-2 infection and outcomes. We formed a global network of researchers to investigate the role of human genetics in SARS-CoV-2 infection and COVID-19 severity. Here we describe the results of three genome-wide association meta-analyses that consist of up to 49,562 patients with COVID-19 from 46 studies across 19 countries. We report 13 genome-wide significant loci that are associated with SARS-CoV-2 infection or severe manifestations of COVID-19. Several of these loci correspond to previously documented associations to lung or autoimmune and inflammatory diseases3,4,5,6,7. They also represent potentially actionable mechanisms in response to infection. Mendelian randomization analyses support a causal role for smoking and body-mass index for severe COVID-19 although not for type II diabetes. The identification of novel host genetic factors associated with COVID-19 was made possible by the community of human genetics researchers coming together to prioritize the sharing of data, results, resources and analytical frameworks. This working model of international collaboration underscores what is possible for future genetic discoveries in emerging pandemics, or indeed for any complex human disease.
Bipolar disorder (BD) is a leading contributor to the global burden of disease1. Despite high heritability (60-80%), the majority of the underlying genetic determinants remain unknown2. We analysed data from participants of European, East Asian, African American and Latino ancestries (n=158,036 BD cases, 2.8 million controls), combining Clinical, Community, and Self-reported samples. We identified 298 genome-wide significant loci in the multi-ancestry meta-analysis, a 4-fold increase over previous findings3, and identified a novel ancestry-specific association in the East Asian cohort. Integrating results from fine-mapping and other variant-to-gene mapping approaches identified 36 credible genes in the aetiology of BD. Genes prioritised through fine-mapping were enriched for ultra-rare damaging missense and protein-truncating variations in BD cases4, highlighting convergence of common and rare variant signals. We report differences in genetic architecture of BD depending on the source of patient ascertainment and on BD-subtype (BDI and BDII). Several analyses implicate specific cell types in BD pathophysiology, including GABAergic interneurons and medium spiny neurons. Together, these analyses provide novel insights into the genetic architecture and biological underpinnings of BD.
Men and women differ substantially regarding height, weight, and body fat. Interestingly, previous work detecting genetic effects for waist-to-hip ratio, to assess body fat distribution, has found that many of these showed sex-differences. However, systematic searches for sex-differences in genetic effects have not yet been conducted. Therefore, we undertook a genome-wide search for sexually dimorphic genetic effects for anthropometric traits including 133,723 individuals in a large meta-analysis and followed promising variants in further 137,052 individuals, including a total of 94 studies. We identified seven loci with significant sex-difference including four previously established (near GRB14/COBLL1, LYPLAL1/SLC30A10, VEGFA, ADAMTS9) and three novel anthropometric trait loci (near MAP3K1, HSD17B4, PPARG), all of which were significant in women, but not in men. Of interest is that sex-difference was only observed for waist phenotypes, but not for height or body-mass-index. We found no evidence for sex-differences with opposite effect direction for men and women. The PPARG locus is of specific interest due to its link to diabetes genetics and therapy. Our findings demonstrate the importance of investigating sex differences, which may lead to a better understanding of disease mechanisms with a potential relevance to treatment options.
Nowadays, several options are available to treat patients with conductive or mixed hearing loss. Whenever surgical intervention is not possible or contra-indicated, and amplification by a conventional hearing device (e.g., behind-the-ear device) is not feasible, then implantable hearing devices are an indispensable next option. Implantable bone-conduction devices and middle-ear implants have advantages but also limitations concerning complexity/invasiveness of the surgery, medical complications, and effectiveness. To counsel the patient, the clinician should have a good overview of the options with regard to safety and reliability as well as unequivocal technical performance data. The present consensus document is the outcome of an extensive iterative process including ENT specialists, audiologists, health-policy scientists, and representatives/technicians of the main companies in this field. This document should provide a first framework for procedures and technical characterization to enhance effective communication between these stakeholders, improving health care.
Mit Hilfe von Torsionsexperimenten in einem Temperaturbereich von 350° C bis 470° C und einer Anregungsfrequenz von 2*10^{-3} bis 20 Hz ist der komplexe Schermodul G* von Lithiumdisilikatgläsern, welche sich durch einen unterschiedlichen Kristallgehalt auszeichnen (4 Proben, Kristallgehalt: Glas 0=0%, Glas 1=19%, Glas 3=22% und Glas 5=27%), gemessen worden. Hierdurch können weitere rheologische Eigenschaften der Gläser wie der Dämpfungsfaktor \( Q^{-1}, die Viskosität eta und die Aktivierungsenergie E_{alpha} einer Diffusion ermittelt werden. Die Auswertung der Rohdaten des Betrages des komplexen Schermoduls G* und der dazugehörigen Phasenverschiebung phi der Glasproben zeigen eine Zunahme des jeweiligen Wertes bei Erniedrigung der Frequenz und Erhöhung der Temperatur bei steigendem Kristallgehalt. Dies ist dadruch erklärbar, daß ein effektives Schermodul gemessen wird, welches sich aus dem Schermodul der Glasschmelze und dem Schermodul der Kristalle zusammensetzt. Bei Erhöhung der Temperatur erweicht die Glasschmelze langsam, während die Kristalle gegenüber der Glasschmelze hart bleiben. Dies führt zu einem effektiv höheren Schermodul. In den Rohdaten ist bei allen Glasproben die gleiche lineare Zunahme des Dämpfungsfaktors Q^{-1} mit Erniedrigung der Anregungsfrequenz und Erhöhung der Temperatur festzustellen. Somit kann gesagt werden, daß Q^{-1} bei diesen Temperaturen und Anregungsfrequenzen unabhängig vom Kristallgehalt ist. Die gemessenen Werte von Q^{-1} liegen in einem Bereich von 1-0,001. Diese lineare Zunahme bleibt bis hin zu einer Temperatur von 456°C bei Glas 0 und 470°C bei Glas 5 erhalten. Erst dann zeigt sich in einem Anregungsfrequenzbereich von \( 2*10^{-3} - 10^{-2} Hz eine leichte Änderung von Q^{-1} mit steigendem Kristallgehalt. Bedingt durch die Schranken, daß nicht bei höheren Temperaturen als 470°C gemessen werden darf und daß die minimale Anregungsfrequenz der Torsionsmaschine bei 2*10^{-3} Hz liegt, kann diese Änderung in Q^{-1} nicht weiter untersucht werden. Der in der Seismologie interessante Bereich, welcher bei Q^{-1} < 0,01-0,001 liegt, konnte bei diesen Experimenten nicht erreicht werden, da die technischen Voraussetzungen der Torsionsmaschine nur eine genaue Messung von Q^{-1}\approx 0,01 erlauben. Vorliegende Meßdaten, die ein kleineres Q^{-1} als 0,01 aufweisen, streuen zu sehr und sind somit für eine verläßliche Aussage für die Seismologie unbrauchbar. Mit Hilfe des Verfahrens der Masterkurven konnte gezeigt werden, daß sich die rheologischen Eigenschaften von Lithiumdisilikatglas nicht durch einen Maxwell-Körper beschreiben lassen sondern hierzu ein generalisierter Maxwell-Körper nötig ist. Die voneinander unabhängigen Berechnungen der Aktivierungsenergie aus dem Dämpfungsfaktor Q^{-1} und aus den Masterkurven zeigen innerhalb der Fehlerschranken keine Veränderung der gemessenen Werte der Aktivierungsenergie auf. Die Werte sind jedoch fast um die Hälfte kleiner als der in der Literatur angegebene Wert. Es ist ein Verfahren entwickelt worden, welches unter gewissen Voraussetzungen mit Hilfe des Konzeptes der Masterkurven eine Bestimmung einer unbekannten Viskosität eines viskoelastischen Materials bei der Temperatur \( \widetilde{T} \) in Abhängigkeit des Kristallgehaltes ermöglicht. Voraussetzung zur Bestimmung der unbekannten Viskositäten bei unterschiedlichen Kristallgehalten ist es, daß zumindest eine Viskosität bei der Temperatur \( \widetilde{T} \) und ein Kristallgehalt bekannt sind und daß sich die Form des Spektrums des generalisierten Maxwell-Körpers, der das Glas beschreibt, bei einer Variation des Kristallgehaltes nicht verändert. Des weiteren konnte gezeigt werden, daß die Einstein-Roscoe-Formel, welche die effektive Viskosität einer Flüssigkeit in Abhängigkeit der Kristallgeometrie und des Kristallgehaltes beschreibt (15), auch auf die Lithiumdisilikatglasproben, welche einen unterschiedlichen Kristallgehalt jedoch weniger als 30% aufweisen, anwendbar ist.
In dieser Arbeit wird die erstmals von Stevenson et al. (89, GRL) beschriebene spannungsangetriebene Schmelzsegregation, die Kanalisierungsinstabilität, numerisch mit Hilfe des 2D Finite-Differenzen-Codes FDCON (Schmeling, 00, Kluwer) untersucht. Diese Untersuchung stellt eine Weiterführung der numerischen Experimente von Richardson et al. (96, JGR) und Hall et al. (00, GRL) dar, so dass die Erforschung der Kanalisierungsinstabilität erweitert wird um den Aspekt ihres Verhaltens bezüglich eines äußeren Spannungsfeldes bei verschiedenen initialen Porositätsverteilungen, der Untersuchung der Kanalisierungsinstabilität bei großen Dehnungen und der damit verbundenen Analyse der entstehenden Strukturen, des Einflusses des Auftriebs auf die Ausbildung von Kanalnetzwerken und um die abschließende Prüfung, ob durch ein durch die Kanalisierungsinstabilität ausgebildetes Kanalnetzwerk die Möglichkeit besteht, Schmelze zu einem MOR zu fokussieren. Die Kanalbildung wird derzeit von Holtzman et al. (03, G3) (Hochdruckexperimente an synthetischem Olivin+MORB), Spiegelman et al. (03, G3) (theoretische Untersuchung der Kanalisierungsinstabilität) und Rabinowicz et al. (04, JGR) (numerische Simulation und theoretische Betrachtung der Kanalisierungsinstabilität) intensiv untersucht, die Fokussierung der Schmelze behandeln Sparks et al. (94, Academic Press), Hall et al. (03, G3) sowie Kühn (05, in-press). Viskositätsunterschiede in einer schmelzgefüllten porösen Matrix verursachen bei deren Deformation einen Druckgradienten, welcher die Schmelze in Richtung der maximalen Hauptspannung anreichert und zur Ausbildung von Kanälen, welche eine inhomogene Schmelzverteilung aufweisen, führt. Die Wachstumsrate Alpha dieser Kanäle weist zur Wellenzahl k eine Proportionalität von Alpha ~ ak^2/(1+bk^2) auf. Dieser Zusammenhang hat zur Folge, dass sich ab einer bestimmten Wellenzahl alle Schmelzverteilungen größerer Wellenzahl gleich verstärken. Bei anhaltender Dehnung kann beobachtet werden, dass die ausgebildeten Kanäle an den verarmten Kanalstellen auseinander gerissen werden. Nachfolgend verbinden sich die hierdurch entstandenen Schmelzlinsen unter der Bildung von en-echelon arrays wieder, wodurch sich wiederum ein langer, in etwa um 45° ausgelenkter (linksdrehendes Koordinatensystem, mit 0° gleich der Vertikalen) Kanal bildet. Diese Beobachtungen fanden unter der Bedingung, dass kein Auftrieb zwischen Schmelze und Matrix existiert, statt. Wird dieser Auftrieb hinzugefügt, so ist erkennbar, dass eine Kombination zwischen den die Kanalisierungsinstabilität und den Auftrieb bestimmenden Parametern existiert, bei der sich Solitonen ausbilden. Diese Solitonen folgen bei ihrem schnelleren Aufstieg dem Verlauf der schmelzgefüllten Kanäle und passieren dabei, ohne ihre Form zu verändern, andere kleine Solitonen, die ihren Weg kreuzen. Die durchschnittliche Aufstiegsgeschwindigkeit der Solitonen entspricht einem Vielfachen der Aufstiegsgeschwindigkeit der Schmelze aufgrund von Segregation. Weiterhin deckt sich die Solitonaufstiegsgeschwindigkeit mit der von Schmeling angegebenen. Bisher konnte in die Theorie für trockene (wasserfreie) Medien kein frühzeitiger Abfall der Wachstumsrate bei großen Wellenzahlen implementiert werden. Lediglich unter dem Gesichtspunkt der Diffusion von Wasser zwischen der Matrix und der Schmelze und des erweichenden Effekts von Wasser konnte bei einer spezifischen Wellenzahl eine maximale Wachstumsrate gefunden werden (Hall et al., 2000, GRL). Der Versuch der Anwendung der bisher erzielten Ergebnisse auf die Interaktion eines aufsteigenden Plumes mit einer spreizenden Kruste erbrachte keine direkte Fokussierung der Schmelze zum MOR hin. Die Spannungsverteilung dieser Experimente zeigt, dass der Plumestamm aufgrund eines defokussierenden Kanalnetzwerks im Stamm sowie eines nahezu vertikal verlaufenden Kanalnetzwerks am Rand des Plumestammes von einer Zone erhöhter Schmelzkonzentration ummantelt sein könnte. In dieser Ummantelung steigt die Schmelze dann in vertikal verlaufenden Kanälen auf, wobei sie in den hier vorgestellten Experimenten (Plumekopfausdehnung ~150 km) in einer Entfernung von ~100 km zum MOR auf die Lithosphärenunterseite (Tiefe ~50 km) treffen würde. Aufgrund der Lithosphärenstruktur (Wurzel-t-Gesetz) könnte die Schmelze an der schrägen Lithosphärenunterseite zum MOR hin strömen (Sparks et al., 94, Academic Press sowie Hall et al., 03 G3). Diese Prozesse (Kanalisierungsinstabilität (Stevenson et al., 89, GRL), Entlangströmen der Schmelze an der Lithosphärenunterseite (Sparks et al., 94, Academic Press sowie Hall et al., 03, G3) und der Recyclingprozess der Schmelze) stellen das Erklärungsmodell dieser Arbeit dar, wie eine Fokussierung von Schmelze zum MOR bei einer Interaktion von diesem mit einem Plume aussehen könnte.
Ependymomas encompass a heterogeneous group of central nervous system (CNS) neoplasms that occur along the entire neuroaxis. In recent years, extensive (epi-)genomic profiling efforts have identified several molecular groups of ependymoma that are characterized by distinct molecular alterations and/or patterns. Based on unsupervised visualization of a large cohort of genome-wide DNA methylation data, we identified a highly distinct group of pediatric-type tumors (n = 40) forming a cluster separate from all established CNS tumor types, of which a high proportion were histopathologically diagnosed as ependymoma. RNA sequencing revealed recurrent fusions involving the pleomorphic adenoma gene-like 1 (PLAGL1) gene in 19 of 20 of the samples analyzed, with the most common fusion being EWSR1:PLAGL1 (n = 13). Five tumors showed a PLAGL1:FOXO1 fusion and one a PLAGL1:EP300 fusion. High transcript levels of PLAGL1 were noted in these tumors, with concurrent overexpression of the imprinted genes H19 and IGF2, which are regulated by PLAGL1. Histopathological review of cases with sufficient material (n = 16) demonstrated a broad morphological spectrum of tumors with predominant ependymoma-like features. Immunohistochemically, tumors were GFAP positive and OLIG2- and SOX10 negative. In 3/16 of the cases, a dot-like positivity for EMA was detected. All tumors in our series were located in the supratentorial compartment. Median age of the patients at the time of diagnosis was 6.2 years. Median progression-free survival was 35 months (for 11 patients with data available). In summary, our findings suggest the existence of a novel group of supratentorial neuroepithelial tumors that are characterized by recurrent PLAGL1 fusions and enriched for pediatric patients.
