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Zielsetzung dieser Arbeit war die Klärung der Frage, inwieweit eine SSRI-Medikation bei Kindern und Jugendlichen mit dem Ansteigen der Suizidalität in Zusammenhang steht. Es sollte untersucht werden, ob Suizidgedanken und Suizidverhalten im Verlauf eines stationären Aufenthaltes allgemein ansteigen, diese nur bei vorliegender Medikation mit SSRI ansteigen, etwa nur bei bereits vorliegender Suizidalität ansteigen, oder ob suizidales Gedankengut allein unter einer Wechselwirkung der Faktoren „SSRI-Medikation“ und „vorliegende Suizidalität“ entsteht. Zur Klärung der Fragen wurden im Rahmen einer klinischen Studie Patienten zwischen 12 und 19 Jahren über ein Fragebogeninventar befragt. Die Stichprobe wurde konsekutiv im Zeitraum von Juni 2004 bis Dezember 2006 aus den aufgenommen Patienten im Zentrum der Kinder- und Jugendpsychiatrie des Klinikums der Johann Wolfgang Goethe-Universität in Frankfurt am Main rekrutiert. Sie umfasste 44 Patienten. Ausgeschlossen wurden hierbei hochgradig geistig retardierte Patienten, Patienten mit ausgeprägter Lese- und Rechtschreibschwäche, sowie psychotisch erkrankte Patienten. Zur Teilnahme an der Studie war eine Einverständniserklärung von Seiten der Eltern nötig. Zur Untersuchung der Fragestellung wurde ein spezielles Fragebogeninventar erstellt zu dem der SBQ, BSI, JTCI 12-18, YSR, EWL, die Achse V und die wöchentliche Erhebung externaler Stressoren gehört. Die Suizidalität wurde so hinsichtlich eines Zusammenhangs mit Depressivität, Impulsivität, Ängstlichkeit, Aggressivität, externalen sozialen Faktoren und einer SSRI-Medikation in einem Gesamtzeitraum von fünf Wochen untersucht. Das Gesamtkollektiv teilte sich in 14 männliche und 30 weibliche Patienten. Der jüngste Patient war 12 Jahre, der älteste 19 Jahre (mittleres Alter 15,68). Anhand des SBQ (d = 1,83) und des BSI (d = 2,09) Fragebogeninventars konnten Suizidgedanken und -verhaltensweisen (Erhängen, Vergiften, etc.) sehr gut zwischen „Suizidalen“ und „Nicht-Suizidalen“ trennen. Die SSRI haben keinen signifikanten Effekt auf die Befindlichkeit (EWL), auf die pathologiebezogene Aggressivität und Ängstlichkeit (YSR) und die persönlichkeitsbezogene „Impulsivität“ und „Ängstlichkeit“ (unter 1%- Niveau). Abschließend kann somit geschlossen werden, dass kein signifikanter Zusammenhang zwischen der Gabe von SSRI und Suizidalität besteht.

Der zunehmende Emigrantenzustrom bedeutet auch eine Zunahme an fremden Drogen in unseren Breitengraden. Kath, eine Droge, welche mehrheitlich im vorderen Orient verzehrt wird, hat so den Weg zu uns gefunden. Kathkonsumenten mit auffälligem Fahrverhalten werden durch die Polizei gestoppt und es gibt Anfragen der Gerichte an die forensischtoxikologischen Sachverständigen zu dieser Droge, da Kath unter den im § 315, 316 StGB genannten Begriff der „anderen berauschenden Mitteln“ fällt und somit Klärungsbedarf bestand in wie weit Kath als Droge die Fahrtüchtigkeit beeinflusst oder einschränkt. Gerade zum Thema Fahren unter Katheinfluss gab es keine Literatur, so dass eine Pilotstudie konzipiert wurde, um mit Methoden aus dem Bereich des MPU-Verfahrens diese Problematik zu untersuchen. Zur Untersuchung des Einflusses von Kath auf den Menschen wurde eine Pilotstudie mit vier Probanden durchgeführt, diese mussten eine Stunde lang authentisches Kath kauen, danach über einen Tag verteilt verschiedene Tests absolvieren, sich Blut und Vitalparameter untersuchen lassen. Der Untersuchungsablauf erfolgte nach einem festgelegten Schema. Zu den Testsystemen zählte das Wiener Determinationsgerät, der d2-Durchstreichtest, sowie die Befindlichkeitsskala. Es wurde ein routineanalytisches Verfahren etabliert, womit die Alkaloide des Kath mittels Festphasenextraktion und nach Derivatisierung gaschromatographisch-massenspektrometrisch im Blut analysiert wurden, die Quantifizierung erfolgte nach Kalibration mit Referenzsubstanzen. Das Verfahren wurde validiert und es zeigte sich, dass keine Störungen durch Matrixbestandteile auftraten, so dass die Alkaloide eindeutig detektiert werden konnten. Weiterhin wurde eine Stabilitätsstudie durchgeführt, um die Lagerungsbedingungen zu optimieren, insbesondere für das instabile Cathinon. Um authentische Fälle besser interpretieren zu können, erfolgte die pharmakokinetische Auswertung der Alkaloide aus dem Blut der Probanden. Es zeigte sich, dass bei der Konsumform des Kauens mehr als 90% der Alkaloide aus dem Blattmaterial aufgenommen wurden. Bei den Plasmakonzentrationen wurden Norephedrin und Cathin über 54 Stunden im Blutserum nachgewiesen, Cathinon weniger als 12 Stunden. Maximale Plasmakonzentrationen wurden (tmax) im Durchschnitt nach 2,3h (Cathinon) erreicht, 2,6h (Cathin) und 2,8h (Norephedrin). Die pharmakokinetische Auswertung zeigte, dass die Verteilung und Elimination am besten durch ein Zwei-Kompartiment-Modell mit Zweisegmentabsorbation charakterisiert war, wobei im ersten Segment am meisten absorbiert wurde (über 77%), höchstwahrscheinlich über die mucösen Membranen der Mundschleimhaut. Die psychophysischen Leistungstests zeigten im Falle des WD und des d2-Tests eine marginale Zunahme der richtig bearbeiteten Zeichen, wahrscheinlich durch einen Lerneffekt bedingt. Der Befindlichkeitstest zeigte nach über 3 Stunden eine Befindlichkeitsverschlechterung an. Bei den Blutdruck- und Pulsmessungen kam es zu keinen deutlichen Abweichungen. Insgesamt wurden keine eindeutigen psychophysischen Veränderungen festgestellt, was auf die aus ethischen Gründen bei der Pilotstudie verwendete geringe Drogenmenge und die fehlende Kontrollgruppe zurückzuführen sein dürfte. In Ergänzung zur Probandenstudie wurden Befunde an Kathkonsumenten in 39 forensischen Fällen ausgewertet und hinsichtlich der angeblichen Aufnahmemenge der Droge, der Alkaloidkonzentrationen im Blutserum und den Polizei- und Dienstarztaussagen interpretiert. Eine Korrelation zwischen Alkaloidkonzentrationen im Blut und den psychophysischen Defiziten wurde nicht gefunden. Die Auswertung zeigte, dass bei 54% der Betroffenen Reaktionen, die an amphetamininduzierte Zustände erinnern, wie Tremor, Nervosität, vegetative Symptome (Pupillenveränderungen, trockener Mund), Apathie, Beeinträchtigungen beim Stehen und Laufen auftraten. Andererseits wurden bei, laut eigener Angaben, chronischem Kathabusus (35%) häufig keine oder nur geringe Ausfallserscheinungen festgestellt. Aufgrund der hier erhobenen Befunde muss man schlussfolgern, dass sich durch Kath drogeninduzierte Zustände hervorrufen lassen, die allerdings in der Probandenstudie aufgrund des Studiendesigns nicht produziert werden konnten. Die bei authentischen Konsumenten beobachteten erheblichen Ausfälle in der Leistungsfähigkeit belegen eindeutig, dass Kath als „berauschendes Mittel“ klassifiziert werden muss. Bei den Kath-Konsumenten handelte es sich ausnahmslos um Personen mit Emigrationshintergrund, welche Kath gewohnheitsgemäß chronisch anwenden und bei denen die Einsicht fehlt, auf diese Droge zu verzichten. Für die Widerherstellung der Fahreignung ist daher bei nachgewiesenem Kathabusus in Verbindung mit Verkehrsdelikten eine strenge Abstinenz gemäß den Leitlinien zur Fahreignungsbegutachtung zu fordern. Die Erkenntnisse dieser Arbeit wurden unter anderem für ein Gutachten für den Bundesgerichtshof zur Bestimmung der „nicht geringen Menge“ für Cathinon herangezogen und im Urteil vom 28.Oktober 2004 (BGH, Urteil vom 28.10.04-4 StR 59/04- LG Münster) gewürdigt.

Die Infektion von retinalen Pigmentepithel (RPE)-Zellen mit humanen Zytomegalieviren (HCMV) ist ein Modell für die HCMVRetinitis, die bei Immunsupprimierten, insbesondere bei AIDS-Patienten, zu einer Erblindung führen kann. In dieser Arbeit wurde der Einfluss des klinisch u.a. zur Behandlung von Epilepsie verwendeten Histondeacetylase (HDAC)-Inhibitors Valproinsäure (VPA) und von Strukturderivaten auf die HCMV-induzierte Antigenexpression in RPE-Zellen nach 24-stündiger Vorinkubation sowie auf die Histonacetylierung, als Indikator für die HDACHemmung, untersucht. Eine 24-stündige Vorinkubation mit VPA führte zu einer konzentrationsabhängigen Erhöhung der HCMV Immediate Early Antigen (IEA)- und Late Antigen (LA)-Expression im Vergleich zur unbehandelten Kontrolle. Die Verwendung von VPA 1mM, einer therapeutischen Plasmakonzentration, führte zu einer 3fach erhöhten IEA- und einer 3-fach erhöhten LA-Expression. Darüber hinaus erhöhte die VPA-Behandlung die Menge an acetyliertem Histon H4, was auf eine VPA-induzierte Histondeacetylase (HDAC)- Hemmung hindeutet. Die Untersuchung systematisch strukturell veränderter VPA-Derivate zeigte, dass die HCMV IEA und LA Expression in strikter Korrelation mit der Erhöhung der Menge an acetyliertem Histon H4 erfolgte. VPA-Derivate, die keinen Einfluss auf die Histonacetylierung zeigten, beeinflussten die HCMV Antigen-Expression nicht. Die Ergebnisse legen nahe, dass die VPA-induzierte HDAC-Hemmung eine zentrale Rolle im Rahmen der erhöhten HCMV Antigen-Expression in RPE-Zellen spielt. Ob die hier erzielten Ergebnisse eine klinische Bedeutung haben, ist unklar. VPA sollte jedoch bei Patienten mit einem HCMV Retinitis-Risiko mit Vorsicht verwendet werden.

The endoplasmic reticulum (ER) constitutes a sophisticated network of membranes that commands diverse molecular processes comprising protein folding, lipid synthesis, and calcium storage. Safeguarding the ER's integrity against insults, achieved through a process known as ER-phagy, is imperative for optimal functionality at both the individual protein and organelle levels. Dysregulation in ER-phagy has been associated with various human diseases, including hereditary sensory and autonomic neuropathy (HSAN). The exploration of ER-phagy gained momentum with the discovery of ER-phagy receptors, exemplified by FAM134B—the first identified mammalian ER-phagy receptor. FAM134B’s interaction with autophagy modifiers forms molecular tethers, connecting the ER with autophagic membranes. The clustering of FAM134B with other reticulon homology domain (RHD) -containing proteins amplifies the capacity, versatility, and variability of ER remodeling, thereby facilitating adaptive responses to diverse cellular requirements. Belonging to the FAM134 protein family, FAM134B shares an LC3-interacting region (LIR) amino acid sequence with FAM134A and FAM134C. However, the limited understanding of the coordinated functions of FAM134 family members necessitates a detailed investigation into the molecular mechanism and regulation of these proteins. In this work, I present findings highlighting the role of each of the individual FAM134 proteins as well as the molecular mechanisms governing their ER-phagy functions. To this end, an interdisciplinary approach was employed to explore the dynamics within FAM134 protein functions and how clustering and post-translational modification regulate FAM134-dependent ER remodeling and the selective degradation of ER components at both macro- and nanoscale resolutions. The activity of both FAM134B and FAM134C can be influenced by inhibiting mTOR, the master kinase of autophagy, using Torin1. Employing a chemical screening approach, several downstream kinases – in particular CK2, emerge as crucial for Torin1-induced ER-phagy driven by FAM134B and FAM134C. The investigation underscores the fundamental role of phosphorylation sites within the RHD of FAM134 proteins in inducing ER-phagy upon Torin1 treatment. Furthermore, we demonstrate that the phosphorylation of FAM134B and FAM134C is essential for their subsequent ubiquitination and the formation of high-density receptor clusters. This suggests that the phosphorylation-dependent ubiquitination of both FAM134 proteins acts as the driving force behind the formation of high-density clusters at active ER-phagy sites. These findings provide valuable insights into the regulatory mechanisms governing FAM134B and FAM134C in the context of ER-phagy, emphasizing the interplay between phosphorylation, ubiquitination, and cluster formation in the complex regulation of ER remodeling. Overall, these discoveries expand our understanding of the molecular principles behind ER- phagy activation and may pave the way for the development of novel strategies to modulate ER-phagy, offering new avenues for therapeutic exploration. Ultimately, the investigation of interconnected cellular processes and the intricate regulatory networks of FAM134 proteins' functions may serve as a cornerstone for future studies, fostering advancements in our understanding of cellular physiology and pathology.