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Mesenchymale Stromazellen stellen derzeit eine der vielversprechensten Zellpopulationen dar und werden in Hinblick auf ihre zahlreichen Fähigkeiten und Eigenschaften intensiv erforscht. In dieser Arbeit konzentrierten wir uns auf das für die Behandlung von immunvermittelten Erkrankungen wertvolle immunmodulatorische Potential der mesenchymalen Stromazellen. Dieses ist für standardmäßigplastikadhärent isolierte MSCs vielfach belegt. Der große Nachteil dieser Isolierungsmethode jedoch, ist die Gewinnung nur sehr heterogener Zellpopulationen, was das klonogene, proliferative und möglicherweise auch immunsuppressive Potential dieser Zellen betrifft. Deshalb schien es uns sinnvoll, die Eigenschaften mesenchymaler Stromazellen zu untersuchen, welche nach einer alternativen Selektionsprozedur, die sich des Oberflächenmarkers CD271 (LNGFR) bedient, und homogenere Zellpopulationen von MSCs hervorbringt. Den auf diese Art isolierten und angereicherten MSCs wird in der Literatur bereits ein erhöhtes klonogenes und proliferatives Potential bescheinigt, welches wir im Rahmen dieser Arbeit überprüften und schließlich auch bestätigen konnten. Im Zentrum dieser Dissertation standen jedoch Untersuchungen zum immunsuppressiven Potential dieser alternativselektierten MSCs, welches bis Dato noch nicht erforscht war. Zur Beantwortung der Frage, ob CD271-selektierte MSCs ein vergleichbares oder möglicherweise durch ihre Homogenität erreichtes, verbessertes immunsuppressives Potential auf Immunzellen entfalten, kultivierten wir diese Zellen mit auf unterschiedliche Weise stimulierten PBMNCs und evaluierten darunter deren Proliferationspotential. Wir fanden heraus, dass CD271+-MSCs in bestimmten Konzentrationen ein im Vergleich mit PA-MSCs erhöhtes immunsuppressives Potential auf allogen stimulierte PBMNCs entfalten und dabei in keinem unserer Versuche den standardmäßig selektierten MSCs unterlegen waren. Bei einem Anteil von 50% MSCs an der Zellsuspension vermögen CD271+- MSCs die Proliferation in stärkerem Maße zu inhibieren, als es PA-MSCs tun. Werden MSCs und PBMNCs in gleichem Verhältnis kultiviert, unterscheidet sich das Maß der Inhibition durch die beiden Zelltypen nicht signifikant. Betrug der Anteil der eingesetzten MSCs an der Zellsuspension nur geringe 1%, stimulierten CD271+-MSCs nicht die Proliferation der Lymphozyten, während es unter dem Einfluss von PA-MSCs zu signifikanter Proliferationssteigerung kam. Insgesamt stellte sich das immunmodulatorische Potential der CD271+-MSCs, genau wie das der PA-MSCs als dosisabhängig dar. Je höher der MSC-Anteil an der Zellsuspension, desto höher war das Suppressionspotential auf die Lymphozytenproliferation. Vergleichbare Ergebnisse lieferten Versuche, in denen MSCs zusammen mit IL-2 stimulierten allogenen PBMNCs eingesetzt wurden, was beweist, dass CD271+-MSCs auch maximal stimulierte PBMNCs signifikant proliferativ hemmen können. In Versuchen mit mitogen stimulierten PBMNCs konnten wir nachweisen, dass CD271+-MSCs auch die Proliferation von zuvor mit PHA, ConA und IL-2 stimulierten PBMNCs inhibieren. Im Gegensatz zu PA-MSCs vermochten sie aber nicht, die proliferationsfördernde Wirkung des Staphylokokken-Enterotoxin-B (SEB) aufzuheben. Um den Mechanismen der immunsuppressiven Fähigkeit mesenchymaler Stromazellen näher zu kommen, untersuchten wir drei erst kürzlich beschriebene mögliche Mediatoren der MSCvermittelten Immunmodulation. Wir analysierten die Wirkung mesenchymaler Stromazellen auf regulatorische T-Zellen, auf die Produktion von PGE2 und NO. Unter der Präsenz der MSCs kam es in der Population der allogen-stimulierten PBMNCs zu keiner signifikanten Zu- oder Abnahme an regulatorischen CD4+/CD25+-Zellen. Innerhalb der Population der regulatorischen T-Zellen kam es jedoch unter dem Einfluss der CD271+-MSCs zu einer signifikanten Zunahme der primitiveren Subpopulation CD4+CD25+CD45RA+ T-regulatorischer Zellen, welcher in der Literatur eine robuste suppressive Aktivität nach in vitro-Expansion bescheinigt wird. NO konnten wir durch unsere Untersuchungen als möglichen Mediator der Immunmodulation ausschließen. Es ergaben sich keine signifikanten Unterschiede für den NO-Gehalt in PBMNC-Kulturen, die in Anwesenheit oder Abwesenheit von MSCs inkubiert worden waren. Auch NO-Blockierungsversuche erbrachten keinen Effekt auf die Zellproliferation. Jedoch fanden wir eine signifikant positive Korrelation zwischen der PGE2-Konzentration und dem inhibitorischen Effekt von CD271+-MSCs auf die Proliferation der PBMNCs. Dass das PGE2 in unseren Experimenten das wichtigste Vermittlermolekül des immunsuppressiven Effekts von CD271+-MSCs darstellt, konnten wir zusätzlich in Versuchen mit dem PGE2-Syntheseinhibitor Indomethacin beweisen. In Zusammenschau mit Daten anderer Arbeitsgruppen ist insgesamt die Schlussfolgerung zulässig, dass es sich bei der Immunmodulation durch MSCs um einen komplexen Mechanismus handelt, der sowohl lösliche Faktoren, als auch Immunzellen einschließt und welcher weiterer Erforschung bedarf. Anhand unserer Untersuchungen konnten wir zeigen, dass CD271-selektierte MSCs neben der verbessert klonogenen und proliferativen Aktivität eine teilweise erhöhte und mindestens ebenbürtige immunsuppressive Fähigkeit, verglichen mit den nach Standard angereicherten MSCs, aufweisen. Letztlich befürworten und bestärken unsere Ergebnisse einen Einsatz CD271-angereicherter mesenchymaler Stromazellen zur Behandlung immunvermittelter Erkrankungen und versprechen eine vielseitige Verwendung dieser Zellen in Zukunft. Die vorliegende Arbeit leistet einen wichtigen Beitrag zur notwendigen Standardisierung und Weiterentwicklung der Gewinnung und Anreicherung funktionsfähiger mesenchymaler Stromazellen und zum sicheren und raschen Einsatz dieser Zellen im klinischen Gebrauch. Weil es sich bei den vorgestellten Ergebnissen allerdings ausschließlich um ex vivo Experimente handelt, sind weitergehende Untersuchungen im Tierexperiment notwendig.
Das Tip-of-the-Tongue-Phänomen (TOT) bildet neben Pausen und Versprechern eine weitere Störungsklasse der Sprachproduktion. Im TOT-Zustand kann auf semantische (Konzept) und syntaktische Informationen (Lemma) zugegriffen werden, aber nur begrenzt auf phonologische Informationen (Lexem). Die komplette Wortform bleibt verborgen. Um TOTs im Labor zu evozieren, wurden Definitionen auf einem Computerbildschirm präsentiert, z. B. „ständig umlaufender Aufzug ohne Tür“ für Paternoster. Die Probanden gaben über die Computertastatur an, ob sie das Wort kennen und benennen können (JA), das gesuchte Wort nicht kennen (NEIN) oder es ihnen auf der Zunge liegt (TOT). Im TOT-Zustand wurde ein Cue visuell präsentiert. Beim Cueing-Verfahren wurden bisher Silben-Cues in Wörter bzw. Pseudowörter eingebettet und diese innerhalb von Wortlisten dargeboten, um die Auflösung eines TOTs zu manipulieren. In den vorliegenden Studien wurden die Silben-Cues isoliert präsentiert. Der Vorteil besteht darin, dass eine Silbe per se keine semantischen (Wortbedeutung) und syntaktischen Informationen (Wortart) enthält. Die Präsentation isolierter korrekter, inkorrekter und erweiterter Silben ist neu in der TOT-Forschung. Außerdem bietet die vorliegende Arbeit die erste Studie sowohl im Cueing-Paradigma als auch im Bereich der Reaktionszeitmessung (RT) zu TOTs im Deutschen.
Im Pre-Test wurden die Definitionen vorgetestet. In den beiden Pilotstudien wurden das Design für die Reaktionszeitmessung evaluiert und weitere Definitionen gesammelt und überprüft. Im ersten Experiment zeigte sich, dass mit der korrekten Silbe (z. B. Pa für Paternoster) die TOTs etwa doppelt so schnell aufgelöst werden konnten als mit einer inkorrekten Silbe (z. B. Ko) und der Kontrollbedingung (xxx). Die korrekte Silbe führte außerdem zu signifikant mehr akkuraten Antworten im Vergleich zu den beiden anderen Bedingungen. Die inkorrekte Silbe hat die TOT-Auflösung zwar nicht blockiert (nicht mehr inakkurate Antworten), aber gehemmt: Die Anzahl an akkuraten Antworten wurde reduziert und die Anzahl an unaufgelösten TOTs erhöht. Im zweiten Experiment wurde demonstriert, dass die erweiterte Silbe (z. B. Pat für Paternoster) die TOT-Auflösung im Vergleich zur regulären Silbe sowohl signifikant beschleunigte (kürzere RTs) als auch signifikant verstärkte (mehr akkurate Antworten). Dies lässt sich mit dem segmentalen Überlappungseffekt erklären. Die Ergebnisse der vorliegenden Studien unterstützen Sprachproduktionsmodelle, die einen interaktiven Aktivierungsfluss haben und eine Silben-Ebene unterhalb der Phonem-Ebene annehmen.
This thesis reports three experiments on structural choices during grammatical encoding in monolingual adult speakers of German. Conceptual accessibility, one of the most central notions in language production research, as well as the phenomena of structural and perceptual priming are investigated.
In the first two experiments, a manipulation in terms of inherent conceptual accessibility which has shown universal influences on language production - the factor animacy - is combined with a manipulation making the non-canonical passive structure itself more accessible via structural priming.
Results show that, in addition to a preference for animate entities preceding inanimate entities, speakers can be structurally primed. Structural priming of passive structures led to significantly more passive responses compared to (intransitive) baseline structures.
This holds for monologue settings (Experiment 1) as well as dialogue settings (Experiment 2).
The structural priming effect was stronger in the dialogue setting compared to the monologue setting.
The third experiment combines contexts manipulating the derived conceptual accessibility of one of two entities to be described with a visual cueing manipulation increasing the perceptual accessibility of one of the referents.
Whereas a comprehensive literature review as well as the experimental work conducted within this thesis suggest that animacy and topicalization may exert universal influences on structural choices during language production, perceptual accessibility does not seem to have this potential.
In line with previous cross-linguistic work, perceptual priming in form of an implicit visual cueing manipulation did not show significant effects on speakers' structural choices in German.
These findings contrast with findings obtained for English, suggesting that language-specific characteristics in terms of word order flexibility may influence effcts on grammatical encoding during language production.
Increasing the derived accessibility of one of two referents, however, once again showed significant influences on speakers' structural choices with the topicalization of a patient referent leading to an enhanced production of passive responses.
Attributive participle constructions in German behave like adjectives in terms of inflection and position, but keep their verbal arguments. They can be extended by adjuncts or arguments and these extended attributive present participles mainly occur in written language (Weber, 1994). As the same content can also be expressed in a relative clause (RC), I compare both constructions in order to find out under which conditions a participle construction could lead to processing difficulties and how this relates to RC processing.
Based on previous assumptions for production (e.g. Weber, 1971; Fabricius-Hansen, 2016), three potential factors on the comprehension of prenominal modifiers and RCs are investigated: modifier length, the internal structure and multiple levels of embedding. The hypotheses for an effect on modifier length are mainly based on two processing accounts that make opposite predictions under specific circumstances: memory-based accounts such as the dependency locality theory (DLT) (e.g. Gibson, 2000) and expectation-based accounts such as surprisal (e.g. Levy, 2008). An increase in modifier length results in more intervening material between determiner and noun for the participle construction, contrary to RCs where these elements are adjacent. This separation of the DP could increase memory load. Therefore, longer participles would slow down processing of the noun, while there should be no difference for RCs. Two acceptability judgment experiments showed a tendency for longer participle phrases to receive lower ratings. The modifier length was further investigated in online processing. Contrary to the predicted locality effect, self-paced reading data reveals an anti-locality effect for participle phrases, with lower RTs on the noun when additional material was present inside the modifier. This experiment was followed up by an eye-tracking experiment which replicated the anti-locality effect, but at the participle instead at the noun.
The second factor that was investigated is the argument structure of the participle (or RC verb). My hypothesis is that more “prototypical” adjectives in terms of syntactic structure and semantics are more acceptable and easier to process. Attributive participles are considered hybrids between verbs and adjectives (e.g. Fuhrhop & Teuber, 2000; L¨ubbe & Rapp, 2011) due to their modifier internal verbal function, but adjectival position and agreement with the noun. This double role could lead to difficulties, in particular with a more complex verbal structure. Therefore, the prediction was that the presence of an accusative object inside a participle phrase would lead to lower acceptability ratings and higher reading times in online processing. In the first two acceptability experiments, this prediction was borne out. In addition, an SPR experiment was conducted which manipulated the presence of either an accusative object or adjunct for participles (of verbs that could be used intransitively and transitively) and the corresponding RCs. The experiment showed an effect of the presence of an accusative object on the participle, with higher reading times if an object was present, compared to an adjunct. No such difference was found for the RC verb, which indicates that only participles are processed more slowly when there is an accusative object. An alternative explanation for this finding is the inherent imperfective aspect of the present participle: a direct object could change the event structure in such a way that the aspect no longer matches.
The third factor I investigate is an effect of double embedding on the acceptability of participle phrases and RCs. While double embedded participles are rated lower than double embedded RCs, there is a smaller decrease from single to double embedding for participles than for RCs, contrary to the predictions calculated by the metric of the DLT.
Overall, the results provide evidence for experience-based processing, but they cannot be explained by either memory- or experience-based accounts alone. The effect concerning the presence of an accusative object suggest that properties of the participle distinguish the construction from RCs and affect its processing. The thesis suggests that the latter effect needs to be investigated further in future research. Furthermore, the findings have implications for the role of attributive present participles in German and for hypotheses about similar constructions in other languages.
Nominal modification in language production: Extraposition of prepositional phrases in german
(2019)
In my dissertation, I investigate the phenomenon of extraposition of PP out of NP in German in language production. Four production experiments, using the method of production of memory, and three experiments testing the acceptability of extraposition were conducted. In extraposition, a constituent is realized in a position to the right of what would be considered the canonical position. A special case is extraposition out of a nominal phrase (NP), in which a constituent is moved out of NP to the end of the utterance. The example in (1a) illustrates the canonical version, in which a prepositional phrase (PP) is adjacent to its head noun. In (1b) the PP is extraposed out of NP to the right edge of the sentence.
(1) a. Gestern hat eine Frau mit einer lauten, schrillen Stimme angerufen.
b. Gestern hat eine Frau angerufen mit einer lauten, schrillen Stimme.
There are two main aspects to consider: the length of the extraposed constituent (the PP), and the length of the intervening material. Experiment 1 investigated the influence of constituent length on extraposition. The hypothesis is that longer and more complex constituents are harder to produce and are therefore produced towards the end of the utterance. In the experiment, PPs of three different lengths (2-3, 5-6, 9-11 words) had to be reproduced in either adjacent or extraposed position. As to the length of the intervening material, the hypothesis is that sentences with more intervening material between head noun and extraposed PP will tend to be reproduced with the PP in adjacent position to the head noun. In order to test this hypothesis, the length of the intervening material (1, 2 and 4 words) was manipulated in Experiment 2. The same material was used in an acceptability experiment, using the method of magnitude estimation (Experiment 5).
Previous studies found that extraposition is preferred over verbal material only, thus Experiment 3 investigated the influence of different lengths of purely verbal intervening material. Experiment 4 was concerned with the differences between PP and RC extraposition in production.
Experiment 6 and 7 used Likert scales to assess the acceptability of extraposition. Experiment 6 investigated whether the acceptability of extraposition is influenced by the definiteness status of the NP out of which is extraposed and if a soft constraint for definiteness can be found for PP extraposition in German. Experiment 7 asked if the inner structure of the extraposed constituent (PP only vs. PP+RC) influences its acceptability. An extraposed PP that includes an RC should be "heavier" than a PP without an RC, since the number of phrasal nodes is higher. If indeed heavier constituents are realized at the end of an utterance, the acceptability of an extraposed PP that includes an RC should be higher than that of an extraposed PP without one.
The results of the production experiments show that sentences are mostly reproduced in their original linear sequence, which suggests that extraposed position seems to be just as canonical as adjacent position, especially when extraposition takes place over verbal material only. With regard to constituent length, in extraposed position long PPs are shortened less often, supporting the hypothesis that longer and more complex constituents tend to be produced at the end of the utterance. Recency effects were found for intervening material as participants dropped intervening material rather than change syntactic position of constituents. The length and type of the intervening material is important with respect to how much intervening material is acceptable. Verb clusters were not shortened in sentences with extraposed PPs, however, 1⁄3 of adverbs and 1⁄2 of PP adverbials including a lexical NP were shortened to „verb only“. Extraposed PPs are more often reproduced in adjacent position than adjacent PPs are reproduced in extraposed position. However, the position of RCs is more often changed from adjacent to extraposed than from extraposed to adjacent.
While producing extraposed PPs seems not to be any more difficult than producing adjacent ones, adjacent constituents are consistently rated higher than extraposed constituents in grammaticality judgment tasks. This is in line with findings of Konieczny (2000) on German RC extraposition. The number of phrasal nodes, as suggested by Rickford et al. (1995), did not have an influence on the acceptability of extraposition, while the length of the constituent, measured in words, seems to play a role. Definiteness had no effect on adjacent PPs, but when the PP was extraposed, sentences with an indefinite antecedent were rated higher than sentences with a definite antecedent. This suggests that there is a "soft constraint" for definiteness with regard to PP extraposition out of NP in German.
