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In den letzten Jahren haben sich die Therapiemöglichkeiten des Mammakarzinoms deutlich verbessert. Durch die Analyse von genetischen Veränderungen in den Tumorzellen oder in der Keimbahn ist eine zielgerichtete Tumortherapie bei einigen Subgruppen möglich; z.B. mit PARP- und PIK3CA-Inhibitoren.
In einer retrospektiven Analyse wurde in dieser Arbeit untersucht, wie genetische Mutationsanalysen in einer onkologischen Schwerpunktpraxis eingesetzt werden. Es sollte untersucht werden, wie häufig PatientInnen in einer onkologischen Praxis mit metastasiertem Mammakarzinom eine Mutationsanalyse brustkrebsassoziierter Gene erhalten haben, und welche Konsequenzen daraus gezogen wurden. Dabei wurde der Zeitraum von 2019 – 2022 betrachtet. Mithilfe der Software Albis wurden Daten von 49 PatientInnen identifiziert. 40 PatientInnen haben eine Keimbahndiagnostik der Gene BRCA1/2 erhalten. Von den PatientInnen, die die BRCA1/2-Analyse bekommen haben, konnten in 20% der PatientInnen eine Mutation in BRCA1 oder 2 detektiert werden. Bei den meisten dieser PatientInnen wurde der PARP Inhibitor Olaparib therapeutisch eingesetzt. 10 PatientInnen erhielten eine PIK3CA-Analyse, 9 von ihnen mittels PCR und eine mittels NGS. In dieser Gruppe wurde bei einer Patientin eine Mutation im PIK3CA-Gen ermittelt. 15 PatientInnen haben eine Multigenpanel-Diagnostik erhalten. Dabei ist eine Reihe weiterer genetischer Veränderungen nachgewiesen worden. Für einige dieser Veränderungen stehen therapeutische Möglichkeiten zur Verfügung, die zwar nicht für das Mammakarzinom, aber für andere Tumorentitäten bereits zugelassen sind.
Im Rahmen dieser publikationsbasierten Dissertation wurden drei wissenschaftliche Arbeiten veröffentlicht. Als Erstautorenschaft wurde 2022 die Arbeit “Effectiveness of High-intensity Focused Ultrasound (HIFU) Therapy of Solid and Complex Benign Thyroid Nodules - A Long-term Follow up Two-center Study.” im Journal “Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes” veröffentlicht. Im Folgenden wird der Inhalt dieser Arbeit dargelegt. Ein kurzer Überblick über die Ergebnisse der anderen beiden mitpublizierten Arbeiten findet sich im Kapitel „Weitere Ergebnisse der Arbeitsgruppe“.
Durch die hohe Prävalenz benigner Schilddrüsenknoten sind deren Behandlungsalternativen von großem wissenschaftlichem Interesse. Dabei bildet die nebenwirkungsarme, minimalinvasive Thermoablation mittels high-intensity focused ultrasound (HIFU) eine attraktive Alternative zu herkömmlichen Verfahren wie der Schilddrüsenchirurgie oder der Radioiodtherapie. Bei der HIFU-Echotherapie werden die Schilddrüsenknoten auf 80 - 90 Grad Celsius erhitzt, sodass eine irreversible Koagulationsnekrose entsteht. Um den Therapieprozess und die Indikationsstellung von HIFU bei benignen Schilddrüsenknoten zu optimieren, ist es notwendig, genaue Studien durchzuführen.
Ziel der vorliegenden bizentrischen Langzeitstudie war, die Effektivität von HIFU-Echotherapien bei benignen Schilddrüsenknoten zu evaluieren und erstmalig den Einfluss der Knotenmorphologie auf den Therapieerfolg zu untersuchen. Vor der Therapie und in regelmäßigen Intervallen nach der Therapie wurden die Größe und die Morphologie der Schilddrüsenknoten mittels Ultraschall dokumentiert. In der retrospektiven Studie wurden Daten von 58 Patienten ausgewertet. Dabei wurde die Gesamtpopulation in eine Gruppe mit soliden und in eine Gruppe mit komplexen Knoten eingeteilt. Die durchschnittliche prozentuale Volumenreduktion in jeder Gruppe wurde mit dem Wilcoxon-Signed-Rank Test statistisch analysiert.
Die Gesamtpopulation zeigte eine Volumenreduktion der zuvor abladierten Knoten von 38.86 % nach 3 Monaten (Spannweite: 4.03 % - 91.16 %, p < 0.0001, n = 25), 42.7 % nach 6 Monaten (Spannweite: 7.36 % - 93.2 %, p < 0.0001, n = 18), 62.21 % nach 9 Monaten (Spannweite: 12.88 % - 93.2 %, p = 0.0078, n = 8) und 61.42 % nach 12 Monaten (Spannweite: 39.39 % - 93.2 %, p > 0.05, n = 4). Die soliden Knoten hatten eine Volumenreduktion von 49.98 % nach 3 Monaten (Spannweite: 4.03 % - 91.16 %, p = 0.0001, n = 15), 46.40 % nach 6 Monaten (Spannweite: 7.36 % - 93.2 %, p = 0.001, n = 11), 65.77 % nach 9 Monaten (Spannweite: 39.39 % - 93.2 %, p = 0.0156, n = 7) und 63.88 % nach 12 Monaten (Spannweite: 39.39 % - 93.2%, p > 0.05, n = 2). Komplexe Knoten hatten eine Volumenreduktion von 35.2 % nach 3 Monaten (Spannweite: 5.85 % - 68.63 %, p = 0.002, n = 10), 36.89 % nach 6 Monaten (Spannweite: 12.23 % - 68.63 %, p = 0.0156, n = 7) und 63.64 % nach 12 Monaten (Spannweite: 52,38 % - 73.91 %, p > 0.05, n = 2).
In der vorliegenden bizentrischen Langzeitstudie wurde deutlich, dass HIFU-Echotherapie eine effektive Behandlungsoption benigner Schilddrüsenknoten ist. Erstmalig gezeigt wurde der Trend, dass solide Knoten besser auf HIFU-Echotherapie ansprechen als komplexe Knoten.
Anhand der gewonnenen Ergebnisse und der neuen Erkenntnisse zum Einfluss der Knotenmorphologie auf die HIFU-Echotherapie benigner Schilddrüsenknoten kann HIFU als Therapieoption besser bewertet werden. Eine differenziertere Indikationsstellung in Bezug auf solide und komplexe Knoten wird ermöglicht und die HIFU-Echotherapie kann gegen andere thermoablative Verfahren abgewogen werden.
Das Verständnis von Tumorerkrankungen wurde durch neue technologische und ökonomische Verbesserungen für die Next-Generation-Sequencing Analyse (NGS) gefördert. Die Komplexität der Interpretation genomischer Daten erschwert jedoch die Anwendung von NGS-Analysen im klinischen Kontext. Die Herausforderung besteht darin bei stetig wachsendem medizinischem Wissen dieses im klinischen Kontext zu interpretieren und eine personalisierte Therapieempfehlung abzugeben. Einen ressourcensparenden Ansatz können KI-unterstützende Software-Programme bieten, welche die genomischen Varianten mit der aktuellen Literatur vergleichen, eine Bewertung der Therapieoptionen geben und klinische Studien empfehlen können. In dieser retrospektiven Arbeit wurden Patient:innen mit metastasiertem Brustkrebs (n=77) mittels gezielter NGS-Analyse anhand von sogenannten Genpanels mit 126 bzw. 540 krebsrelevanten Genen im Zeitraum von 01/2019-02/2022 untersucht. Mit Hilfe von bioinformatischen Methoden wurden patientenspezifische genomische Veränderungen mit Behandlungsoptionen abgeglichen. Diese Methoden stützen sich vollständig auf öffentliche Datenbanken über somatische Varianten mit prädiktiver Evidenz für das Ansprechen auf bestimmte Medikamente. Diese Versorgungsforschung einer repräsentativen Kohorte des Universitätsklinikums Frankfurt in Kooperation mit Regionalverbund OncoNet Rhein-Main wurden systematisch ausgewertet inklusive der Bedeutung genomischer Varianten. Das OncoNet Rhein-Main ist eine Kooperation aus führenden onkologischen Zentren und Praxen im Rhein-Main-Gebiet, welche sich als Netzwerk der Aufgabe angenommen haben Patient:innen optimal therapeutisch zu versorgen. Für 51% (39/77) der Patient:innen konnte mindestens eine gezielte Therapieoption mit einem effektivem Biomarker im gleichen Tumortyp gemäß Zulassung der Europäischen Arzneimittelbehörde (EMA) gefunden werden.
Bei 12/77 (16%) wurde mindestens eine Alteration mit einem effektivem Biomarker und einer OFF-Label Therapieoption gefunden. Bei 30% der Patient:innen wurden Veränderungen in optionalen Biomarkern gefunden, welche Resistenzmechanismen erklären. Die umfassende molekulare Analyse von Patient:innen mit fortgeschrittenem Brustkrebs erlaubt die Behandlungsoption zu verbessern und ermöglicht durch die Analyse von bekannten Resistenzmarkern auch den klinischen Verlauf besser zu verstehen. Die interdisziplinäre Besprechung der Befunde im molekularem Tumorboard ist im Hinblick auf kontinuierliches Lernen aller Beteiligten sowie zur Qualitätssicherung eine entscheidende obligate Maßnahme.
Das Harnblasenkarzinom ist einer der häufigsten Tumoren weltweit. Insbesondere die muskelinvasiven Tumoren haben eine schlechte Prognose und stellen sich morphologisch sehr unterschiedlich dar. Diese Heterogenität wird bislang bei Therapieentscheidungen nicht beachtet. Um Patienten zukünftig individuell auf den vorliegenden Subtyp des muskelinvasiven Harnblasenkarzinoms (MIBC, muscle invasive bladder cancer) behandeln zu können und dadurch unnötige Belastungen durch Chemotherapien vermeiden zu können, ist eine einfache und kostengünstige Diagnostik erforderlich. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es, den Einsatz bestimmter immunhistochemischer Färbungen als ein mögliches diagnostisches Routineverfahren zur Bestimmung der vorliegenden Subtypen auszutesten. Hierzu wurde die Expression von „luminalen“ und „basalen“ Proteinen mit histologischen Subtypen des MIBCs korreliert. In einem zweiten Schritt wurde der Einfluss auf das Überleben mit und ohne adjuvante Chemotherapie untersucht.
Es wurden insgesamt 181 Tissue-Microarray-Spots analysiert. Alle histologischen Patientenproben sowie klinischen Daten stammten aus dem Universitätsklinikum Frankfurt am Main. Aus den entsprechenden Gewebeblöcken wurden Stanzen zur Erstellung eines Tissue-Microarrays (TMAs) entnommen. Diese wurden konventionell angeschnitten und histologisch mit Hämatoxylin-Eosin (H/E) sowie immunhistochemisch mit Cytokeratin 5/6 (CK5/6), Cytokeratin 20 (CK20), Glutamyl Aminotransferase-Untereinheit A bindendem Protein 3 (GATA3), Tumorsuppressor- protein p53 und Synaptophysin (SYNAPT) gefärbt.
Anhand der H/E-Schnitte wurden die vorliegenden histologischen Subtypen lichtmikroskopisch bestimmt und es folgte eine statistische Auswertung der Färbeergebnisse. Die deskriptive statistische Analyse zeigte insbesondere für die beiden Färbungen CK5/6 und GATA3 signifikante Ergebnisse. Deshalb wurden in einem zweiten Schritt alle Fälle der Studienkohorte den bekannten vier Gruppen: CK5/6 positiv, GATA3 positiv, doppelt positiv und doppelt negativ zugeordnet und näher untersucht. Es folgte eine Überlebensanalyse nach Kaplan Meier Schätzer sowie uni- und multivariate Analysen.
Die Ergebnisse zeigten eine Assoziation der Expression von CK5/6 mit einer squamösen Differenzierung (96%) und eine Assoziation der Expression von GATA3 mit einer mikropapillären Differenzierung (100%). Die adjuvante Chemotherapie ging mit einem Überlebensvorteil (HR 0,15 95%KI 0,1-0,3; p<0,001) der Patienten mit MIBC einher. Immunhistochemisch doppelt negative Patienten mit MIBC wiesen ein verringertes Gesamtüberleben auf (HR 4,96; 95%KI 1,6-15,6; p=0,006); in der Gruppe der doppelt negativen MIBCs fanden sich fünf verschiedene histologische Subtypen. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die immunhistochemische Klassifizierung des MIBCs mit histologischen Subtypen assoziiert ist und dabei helfen kann, Fälle in der pathologischen Routine in „luminal“ und „basal“ zu unterteilen. Jedoch ist ein auf zwei Markern basierendes Klassifizierungssystem nicht ausreichend, um die Heterogenität des MIBCs abzubilden und die Basis für Therapieentscheidungen zu bilden.
