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Sepsis is caused by infection and often followed by an overwhelming inflammatory response. This can lead to shock, organ failure and even death. Each year approximately 60,000 people die in Germany due to sepsis. There is good evidence that sepsis is associated with failure of the hypothalamic-pituitary-adrenal-axis. In patients with sepsis, glucocorticoids (e.g. corticosterone, cortisol) released from adrenal glands play an essential role in preventing an excessive pro-inflammatory response. Adrenal insufficiency occurs in a large number of patients with septic shock and is associated with an increased mortality. In the innate immune system, Toll-like receptors (TLRs) play a crucial role in its onset by recognizing pathogenassociated molecules. It is well known that there are interactions between the immune and endocrine stress systems; glucocorticoids and TLRs regulate each other in a bi-directional way. Therefore, a coordinated response of the adrenal and immune system is of vital importance for survival during severe inflammation. This experimental study focuses on the role of TLR-2, TLR-4 and TLR-9 during adrenal stress. The results show that in mice, the absence of TLR-2 and TLR-4, but not TLR-9 leads to altered adrenal morphology, relating to size and cellular structure. However, this alteration does not appear to compromise the phenotype of TLR knock-out mice. Mice deficient of TLR-2, 4 and 9 are not able to respond adequately to inflammatory stress induced by their potential ligands lipopolysaccharide (LPS), lipoteichoic acid (LTA) or cytidine phosphate guanosine-oligodeoxynucleotides (CpG-ODN). This impaired adrenal stress response appears to be associated with a decrease in systemic and intra-adrenal cytokine expressions. Taken together, these results suggest that TLR-2, 4 and 9 are key players in the immuno-endocrine response during inflammation and SIRS. In conclusion, TLRs play a crucial role in the immune-adrenal crosstalk. This close functional relationship needs to be considered in the treatment of inflammatory diseases where an intact adrenal stress response is required. Furthermore, TLR polymorphisms could contribute to the underlying mechanisms of impaired adrenal stress response in patients with bacterial sepsis
Diese Arbeit beschäftigt sich mit der Frage, ob Schmerzschwellen für unterschiedliche Stimuli voneinander unabhängige Aspekte des Schmerzes oder ein gemeinsames Phänomen messen. In ersterem Fall würden unterschiedliche Reize benötigt, um die Schmerzempfindlichkeit eines Individuums vollständig zu charakterisieren. In letzterem Fall wären verschiedene Reize hierzu überflüssig, wobei sie allerdings dafür verwendet werden könnten, Summen-Scores aus den verschiedenen Schmerzmodalitäten zu errechnen. Für diese Arbeit wurden bei 45 gesunden Männern und 32 gesunden Frauen (im Alter von 20-44 Jahren) Schmerzschwellen für mehrere Reize (Wärme, Wärme / Capsaicin, Kälte, Kälte / Menthol, stumpfer Druck, 5-Hz Wechselstrom (0-20 mA), spitzer Druck (von Frey-Haare), und von Frey-Haare / Capsaicin) gemessen. Diese Schmerzschwellen waren signifikant miteinander korreliert. Eine daraufhin durchgeführte Hauptkomponentenanalyse ergab, dass die Varianz der Schmerzschwellen mehr auf die Unterschiede zwischen den Subjekten zurückzuführen ist (variance estimate: 0,393), als auf die Unterschiede der Schmerzreize bei jeweils einem Subjekt (variance estimate: -0,008). Unter den drei wichtigsten Hauptkomponenten der Korrelationsmatrix mit Eigenwerten > 1, erklärte die größte 48% der Varianz der Schmerzschwellen, wobei sie starke Ladungen von allen Schmerzreizen erhielt, was für eine starke gemeinsame Varianzquelle spricht. Nur zwei kleinere Hauptkomponenten, die jeweils weniger als 14% der gesamten Varianz erklären, deuten auf eine weitere Differenzierung der Schmerzarten hin. Das Muster von Ähnlichkeiten und Unterschieden innerhalb dieser Komponenten stimmt jedoch mit bereits bekannten molekularen Mechanismen der Nozizeption überein. Dies führt zu dem Schluss, dass die Charakterisierung einer Person als allgemein schmerzempfindlich oder schmerzunempfindlich, zumindest auf Schmerzschwellen-Ebene, gerechtfertigt erscheint. Außerdem befasst sich diese Arbeit mit der Frage, ob Sensibilisierungsverfahren, wie sie in der experimentellen Schmerzforschung zum Einsatz kommen, zusätzliche qualitative Komponenten bei der Schmerzmessung hinzufügen, sodass eine andere Art von Schmerz entsteht, oder ob die Sensibilisierung sich auf quantitative Veränderungen beschränkt, die sich ausschließlich in einer höheren Intensität der gleichen Schmerzart äußert. Hierfür wurde das Probandenkollektiv vergrößert (insgesamt 69 Männer und 56 Frauen im Alter von 18 bis 46 Jahren), indem die o. g. Schmerzmessungen bei weiteren Testpersonen durchgeführt wurden. Für die nachfolgende Analyse wurden nur Daten von den Schmerzmodellen Hitze, Kälte und von Frey-Haare, jeweils mit und ohne Capsaicin- bzw. Menthol-Sensibilisierung verwendet. Die Ergebnisse zeigen, dass die Sensibilisierung den Anteil derjenigen Werte in den Daten verringert, an denen die Schmerzschwelle das technische Limit des Modellversuchs von 52,5°C bzw. 0°C bzw. 300 g von Frey, erreicht. Die Anzahl der Probanden, die diese Werte erreichten, wurde von 38 auf 21 Patienten beim von Frey-Haar-Versuch und von 30 auf 19 Patienten mit Kälte-Versuch (χ exp 2 -Tests: P < 0,001) verringert, während die Schmerzschwellen beim Hitze-Versuch nie das technische Maximum erreichten. Bei den 75 Patienten ohne Werte am technischen Limit senkte die Capsaicin-Sensibilisierung die Hitze-Schmerzschwelle von 44,7 ± 2,1°C auf 36,8 ± 3,3°C und die von Frey-Schmerzschwelle von 78,2 ± 74g auf 33,9 ± 37,8g. Die Menthol-Sensibilisierung senkte die Kälte-Schmerzschwelle von 13 ± 8,4°C auf 19,3 ± 9,2°C (Paarvergleiche: alle P < 0,001). Für jedes Schmerzmodell konnte durch eine Hauptkomponentenanalyse nur je eine einzige Hauptkomponente mit einem Eigenwert > 1 identifiziert werden, die jeweils 64,8%, 84,8% und 94,4% der gesamten Varianz für Hitzeschmerz, von Frey-Haar-Schmerz bzw. Kälteschmerz erklärt, was darauf hinweist, dass die Schwellen für nicht sensibilisierten und sensibilisierten Schmerz eine gemeinsame Varianzquelle haben. Daraus kann geschlossen werden, dass die Hauptwirkung der Sensibilisierung in einer quantitativen Abnahme der thermischen und mechanischen Schmerzschwelle besteht, wodurch die technisch mögliche maximale Reizintensität weniger oft erreicht wird. In der vorliegenden statistischen Analyse findet sich kein Anhalt für eine qualitative Änderung des Schmerzes durch die Sensibilisierung auf Ebene der primären Hyperalgesie.
Despite sensible guidelines for the use of opioid analgesics, respiratory depression remains a significant risk with a possibility of fatal outcomes. Clinicians need to find a balance of analgesia with manageable respiratory effects. The ampakine CX717 (Cortex Pharmaceuticals, Irvine, CA, USA), an allosteric enhancer of glutamate-stimulated AMPA receptor activation, has been shown to counteract opioid-induced respiratory depression in rats while preserving opioid-induced analgesia. Adopting a translational approach, we orally administered 1500 mg of CX717 to 16 male healthy volunteers in a placebo controlled double-blind study. Starting 100 min after CX717 or placebo intake, alfentanil was administered by computerized intravenous infusion targeting a plateau of effective alfentanil plasma concentrations of 100 ng/ml. One hour after start of opioid infusion, its effects were antagonized by intravenous injection of 1.6 mg of the classical opioid antidote naloxone. Respiration was quantified prior to drug administration (baseline), during alfentanil infusion and after naloxone administration by (i) counting the spontaneous respiratory frequency at rest and (ii) by employing hypercapnic challenge with CO2 rebreathing that assessed the expiratory volume at a carbon dioxide concentration in the breathable air of 55% (VE55). Pain was quantified at the same time points, immediately after assessment of respiratory parameters, by (i) measuring the tolerance to electrical stimuli (5 Hz sine increased by 0.2 mA/s from 0 to 20 mA and applied via two gold electrodes placed on the medial and lateral side of the mid-phalanx of the right middle finger) and (ii) by measuring the tolerance to heat (increased by 0.3°C/s from 32 to 52.5°C applied to a 3 x 3 cm2 skin area of the left volar forearm, after sensitization with 0.15 g capsaicin cream 0.1%). CX717 was tolerated by all subjects without side effects that would have required medical intervention. We observed that CX717 was approximately as effective as naloxone in reversing the opioid induced reduction of the respiratory frequency. Despite the presence of high plasma alfentanil concentrations, the respiratory frequency decreased only by 8.9 ± 22.4% when CX717 was pre-administered, which was comparable to the 7.0 ± 19.3% decrease observed after administration of naloxone. In contrast, after placebo pre-administration the respiratory rate decreased by 30.0 ± 21.3% (p=0.0054 for CX717 versus placebo). In agreement with this, periods of a very low respiratory frequency of <= 4 min-1 under alfentanil alone were shortened by ampakine pre-dosing by 52.9% (p=0.0182 for CX717 versus placebo). Furthermore, VE55 was decreased during alfentanil infusion by 55.9 ± 16.7% under placebo preadministration but only by 46.0 ± 18.1% under CX717 pre-administration (p=0.017 for CX717 versus placebo). Most importantly, in contrast to naloxone, CX717 had no effect on opioid induced analgesia. Alfentanil increased the pain tolerance to electrical stimuli by 68.7 ± 59.5% with placebo pre-administration. With CX717 pre-administration, the increase of the electrical pain tolerance was similar (54.6 ± 56.7%, p=0.1 for CX717 versus placebo). Similarly, alfentanil increased the heat pain tolerance threshold by 24.6 ± 10.0% with placebo pre-administration. Ampakine co-administration had also no effect on the increase of the heat pain tolerance of the capsaicin-sensitized skin (23.1 ± 8.3%, p=0.46 for CX717 versus placebo). The results of this study allow us to draw the conclusion, that opioid induced ventilatory depression can be selectively antagonized in humans by co-administering an ampakine. This is the first successful translation of a selective antagonism of opioidinduced respiratory depression from animal research into application in humans. Ampakines, namely CX717, thus are the first selective antidote for opioid-induced respiratory depression without loss of analgesia, available for the use in humans.
Atherosclerosis is accompanied by infiltration of macrophages to the intima of blood vessels. There they engulf oxLDL (oxidized low-density lipoproteins) and differentiate to foam cells. These cells are known as major promoters of atherosclerosis progression. In initial experiments I could demonstrate that foam cell formation caused a severe loss in the ability to produce IFNA (interferon A) in response to stimulation with the bacterial cell wall component LPS (lipopolysaccharide). Since IFNA is discussed to have anti-atherosclerotic potential and has the capability to induce immune tolerance, its inhibition in foam cells might promote the atherosclerotic process. For this reason the aim of my PhD project was to clarify the underlying molecular mechanisms that attenuate LPS-induced IFNA expression in foam cells. LPS activates TLR4 (Toll-like receptor 4) in macrophages. Downstream this receptor two distinct signaling pathways are activated, namely a MyD88 (myeloid differentiation primary response gene 88)-dependent and a TRIF (TIR-domain-containing adapter-inducing IFNA)-dependent one. Foam cell formation targeted the TRIF-dependent TLR4 signaling pathway, as seen by loss of IRF3 activation and IFNA expression inhibition, whereas MyD88-initiated NFBB (nuclear factor 'B-light-chain-enhancer' of activated B-cells) activation and subsequent TNF@ (tumor necrosis factor @) expression remained unaltered. The TRIF signaling cascade results in transactivation of the transcription factor IRF3 (interferon regulatory factor 3), the main activator of IFNA expression. This event demands IRF3 phosphorylation by TBK1 (TANK-binding kinase 1), whereas TBK1 needs to be recruited to TRAF3 (TNF receptor associated factor 3) by the scaffold protein TANK (TRAF family member-associated NFBB activator) for its activation. This work allowed to propose the following scheme: OxLDL utilizes SR-A1 (scavenger receptor A1) to activate IRAK4 (interleukin-1 receptor-associated kinase 4), IRAK1 and Pellino3. Active IRAK1 and Pellino3 associate with TRAF3 and Pellino3 promotes mono-ubiquitination of the adaptor molecule TANK. Mono-ubiquitination of TANK interrupts TBK1 recruitment to TRAF3 and thereby abrogates phosphorylation and transactivation of IRF3 as well as subsequent expression of IFNA. In this study I provide evidence for a negative regulatory role of Pellino3 for TRIF-dependent TLR4 signaling. This expands the current knowledge of the interplay between pathways downstream scavenger and Toll-like receptors. Due to the multifaceted roles of TLR4 signaling in pathology, the new TRIF-signaling inhibitor Pellino3 might be of importance as therapeutical target for disease intervention.
Die Präkonditionierung mit den bakteriellen Zellwandbestandteilen Lipopolysaccharid (LPS) oder Lipoteichonsäure (LTA) führt in vivo zu einer Reduktion der myokardialen Infarktgröße nach Ischämie und Reperfusion (I/R). Hierbei wird durch die Präkonditionierung u.a. die Akkumulation neutrophiler Granulozyten im Ischämiegebiet während der Reperfusionsphase reduziert und somit einer der wichtigsten Mechanismen bei der Entstehung des Reperfusionsschadens am Herzen vermindert. In dieser Studie bedienten wir uns eines ex vivo Modells nach Langendorff mit regionaler I/R und zellfreier Perfusion. Wir konnten erstmalig eine LTA-Präkonditionierung in einem leukozytenfreien System zeigen und somit demonstrieren, dass die LTA-Präkonditionierung Mechanismen involviert, die unabhängig sind von einer Akkumulation neutrophiler Granulozyten. 24 Stunden nach einer Vorbehandlung der Ratten mit LPS, LTA, Kochsalz und/oder Dexamethason wurden die Herzen entfernt und retrograd mit oxygenierter Krebs-Henseleit-Lösung perfundiert. Die Herzen wurden einer 20-minütigen Ischämie, gefolgt von einer 2-stündigen Reperfusionsphase, unterzogen. Das Infarktrisikogebiet (Evans-Blue-Färbung) und das Infarktgebiet (pNBT-Färbung) wurden planimetrisch bestimmt. Die ischämische Präkonditionierung (IPC) wurde als Positivkontrolle unseres Modells verwendet. LTA- und LPS-Präkonditionierung führten - ebenso wie IPC - bei gleicher Dosierung in vergleichbarem Umfang zu einer signifikanten Reduktion der Infarktgröße. Dieser Effekt konnte durch Vorbehandlung mit Dexamethason vollständig aufgehoben werden, so dass gefolgert werden kann, dass die Protektion durch LPS bzw. LTA. von der Modulation der inflammatorischen Vorgänge im Endothel und Myokard mit abhängt.
Die schwere Sepsis ist trotz verbesserter Therapiemethoden der modernen Intensivmedizin mit einer erheblichen Mortalität behaftet und septische Erkrankungen verursachen in Deutschland Schätzungen zufolge ca. 60.000 Todesfälle pro Jahr. Im Falle der gram-negativen Sepsis wird durch die Freisetzung von bakteriellen Zellwandbestandteilen wie LPS über die Bindung an Toll-like Rezeptoren, insbesondere TLR-4, eine systemische Immunreaktion ausgelöst. Diese kann dann über verschiedene Mechanismen zu systemischer Hypotension, Organversagen und schließlich zum Tod im Zuge der schweren Sepsis führen. Es hat sich allerdings herausgestellt, dass LPS auch in der Lage ist protektive Effekte auszulösen. So schützt die Gabe einer niedrigen Dosis LPS den Organismus vor verschiedenen Schädigungen, die in einem späteren Zeitintervall folgen. Beschrieben sind protektive Effekte in Modellen von Ischämie/Reperfusion, direktzellschädigenden Agenzien und auch gegenüber hochdosierter LPS-Gabe. In letztgenanntem Fall wird der gezeigte Effekt als LPS-Toleranz bezeichnet. In der vorliegenden Arbeit sollte nun untersucht werden, ob niedrige Dosen von LPS einen protektiven Effekt bei einem folgenden LPS-Schock vermitteln können, wobei insbesondere Effekte auf die Leber, mit ihrer herausragenden Rolle in der Elimination von LPS aus dem Organismus, im Fokus der Experimente standen. Des Weiteren sollte eine mögliche Rolle der Häm-Oxygenase 1 (HO-1) im Zuge dieser Protektion untersucht werden, da verschiedene Arbeiten der letzten Jahre gezeigt haben, dass HO-1 in der Lage ist eine Protektion gegen verschiedene Arten der Zellschädigung zu vermitteln. Für die Untersuchungen wurde ein Tiermodell an der Ratte gewählt. Als wesentliche Ergebnisse sind festzuhalten, dass die Gabe von 1 mg / kg KG LPS (intraperitoneal) 24h vor Auslösen eines LPS-Schocks mit 6 mg / kg KG (intravenös) zu einer signifikanten Verbesserung der Kreislaufparameter und zu einer Verringerung der Leberzellschäden führt, gemessen am mittleren arteriellen Blutdruck bzw. an GOT und GPT im Serum der Tiere. Außerdem zeigt sich, dass die Gabe von niedrig dosiertem LPS zu einem Anstieg der HO-1 Konzentration der Leber im 24h Zeitverlauf führt und dass in den Lebern der Tiere, die eine Protektion durch LPS-Vorbehandlung erfahren haben, die HO-1 Menge signifikant gegenüber den nicht vorbehandelten Tieren erhöht ist. Dieses Ergebnis legt nahe, dass die HO-1 eine wichtige Rolle in der Leberprotektion im Rahmen der LPS-Toleranz durch Vorbehandlung mit niedrig dosiertem LPS spielt. Das in dieser Arbeit verwendete Modell des LPS-Schocks stimmt dabei in vielen Bereichen mit den pathophysiologischen Veränderungen während einer gramnegativen Sepsis überein. Die Ergebnisse dieser Arbeit im Einklang mit den Untersuchungen anderer Arbeitsgruppen zeigen also, dass durch eine gezielte Modulation der Immunantwort, z.B. über eine Induktion der HO-1 Produktion, eine Protektion des Organismus gegen einen im Intervall folgenden septischen Schock möglich sein könnte. Eine zeitlich abgestimmte und gezielte Modulation der inflammatorischen Prozesse bei Hochrisikopatienten, z.B. vor geplanten großen operativen Eingriffen oder Organtransplantationen, könnte daher in Zukunft helfen das Überleben dieser Patienten zu verbessern.
Die supratentorielle dekompressive Kraniektomie mit Eröffnung und Erweiterungsplastik der Dura mater ist heutzutage eine wichtige Therapiemaßnahme in der Behandlung des konservativ nicht kontrollierbaren Hirndrucks. Unter Kranioplastik versteht man den chirurgischen Verschluss des entstandenen Knochendefekts zum Schutz des direkt unter der Kopfhaut liegenden Gehirns, zur ästhetischen Wiederherstellung der Konturen sowie zur Verbesserung einer neurologischen Symptomatik („syndrome of the trephined“).
In der vorliegenden Arbeit werden die Daten von insgesamt 242 Patienten, die einer Kranioplastik unterzogen worden waren, retrospektiv analysiert. Die Patienten wurden im Zeitraum 2001-2008 in der neurochirurgischen Abteilung der Städtischen Kliniken Frankfurt am Main-Höchst operiert. Um Aufschluss über das postoperative, funktionelle und kosmetische Ergebnis zu erhalten, wurde im Anschluss an die Aktenauswertung bei diesen Patienten eine telefonische Befragung durchgeführt.
Ziel der Arbeit war es, die bisherigen Erfahrungen der Kalottenplastik und insbesondere der autogenen orthotopen Knochendeckelreimplantation im Hinblick auf die verschiedenen Kranioplastik Zeitpunkte zu untersuchen und unter klinischen Aspekten zu bewerten.
Die Frage des Kranioplastik Zeitpunktes ist essentiell für die Therapieplanung.
Das autologe Schädelknochentransplantat hat bessere Eigenschaften und Qualitäten als alle anderen alloplastischen Materialien. In Anbetracht der perfekten Histokompatibilität, der optimalen biomechanischen Eigenschaften, der guten anatomischen Fusion mit dem umgebenden Knochen und der Möglichkeit der partiellen oder totalen Revitalisation des Transplantats, besteht kein Zweifel, dass der autologe Knochen immer zu verwenden ist, wenn die Möglichkeit dazu besteht.
Die Analyse der Patientengruppen ergab, dass die ultra frühe Kranioplastik der Patienten mit großen Defekten nach dekompressiver Kraniektomie ein besseres Outcome im langfristigen Follow-up hat. Diese Patienten hatten keine gesteigerte Infektions- oder andere Komplikationsraten. Das Timing der Kranioplastik spielt eine Rolle in der Komplikationsrate nur bei den Patienten, die sekundär eine Komplikation erlitten haben. Patienten, die nach der Kraniektomie eine Nachblutung, einen Infarkt oder eine Infektion erlitten haben, hatten eine signifikant höhere Infektionsrate bei ultra früher Kranioplastik. Insbesondere soll betont werden, dass der Trend einer Häufung von Wundheilungsstörungen und Infektionen mit der Folge einer erneuten Explantation des Knochendeckels bei Patienten nach autogener Knochendeckelreimplantation mit mehr als 2 Risikofaktoren und bei Patienten mit kompliziertem Verlauf nach Kraniektomie festgestellt wurde.
Gemäß den Ergebnissen dieser Patientenserie kann die ultra frühe Kranioplastik bei ausgewählten Patienten mittels Reimplantation des Eigenknochens als ein sicheres und hilfreiches Verfahren für die schnellere Rehabilitation und Besserung der neurologischen Funktion und der Prognose bewertet werden. Ähnlich gute Ergebnisse zeigten die Pantienten in der Gruppe 1 der ultra frühen Kranioplastik die aufgrund einer Liquorzirkulationsstörung ein VP Shunt System als kombinierte Therapie in der gleichen Sitzung erhalten haben.
Somit kann zusammenfassend festgehalten werden:
Die Ergebnisse dieser Arbeit bestätigen, dass die Kranioplastik nach einer supratentoriellen dekompressiven Kraniektomie mit Reimplantation des eigenen Schädelknochens zum frühesten möglichen Zeitpunkt ein sicheres und effektives Verfahren darstellt und bei ausgewählten Patienten sogar bessere Ergebnisse als die späte Kranioplastik haben kann. Eine mögliche Erklärung dafür könnte das Auftreten und die Persistenz von neurologischen Defiziten im Rahmen des „syndrome of the trephined“ bei Patienten bieten, bei denen eine späte Kranioplastik durchgeführt wurde. In diesem Patientengut hatten die Patienten mit ultra-früher Kranioplastik das beste neurologische Outcome, die Komplikationsrate war in allen Gruppen vergleichbar.
Um Komplikationen zu vermeiden, sollten Patienten mit einer vorausgegangenen lokalen Infektion spät kranioplastiert werden.
Das neurologische Outcome der Patienten, bei denen ein kombiniertes Verfahren Kranioplastik –VP Shunt durchgeführt wurde, war vergleichbar mit anderen Patientengruppen. Somit ist eine Kranioplastik bei Patienten mit konvexen, über Kalottenniveau prolabierten Kraniektomielappen aufgrund eines Hydrocephalus keine Kontraindikation.
Das Nachsorgekonzept nach lumbalen Bandscheiben-Operationen beruht auf biomechanischen Untersuchungen von Nachemson, die bereits 1966 publiziert worden sind. Seine Studien zeigten, dass sich das Sitzen nach Bandscheiben- Operationen und bei Rückenschmerzpatienten ohne Operation ungünstig auf den Rehabilitationsprozess auswirkt. Aufgrund dieser Befunde wurde das Verbot des Sitzens in das Rehabilitationskonzept aufgenommen und ist noch immer weit verbreitet. Häufig entstehen dabei aus einer ängstlichen Vermeidungshaltung muskuläre Dysbalancen. Es habituiert sich ein erhöhter Tonus der Erector trunci-Muskulatur. So können myotendinotische Sekundärbeschwerden auftreten, die zu einer verzögerten beruflichen und sozialen Wiedereingliederung beitragen. Dabei ist vor allem die verzögerte berufliche Reintegration volkswirtschaftlich von großer Relevanz. Neue Untersuchungen, insbesondere von Wilke et al., Rohlmann et al. und Althoff et al., konnten die von Nachemson im Sitzen erhobenen Daten nicht bestätigen. Aufgrund dieser Ergebnisse lässt sich die Arbeitshypothese aufstellen, dass die bisher übliche Empfehlung, das Sitzen zu vermeiden, für Patienten nach lumbalen Bandscheiben-Operationen obsolet ist. Es kann vielmehr davon ausgegangen werden, dass eine Lockerung dieser Richtlinie die Rehabilitation und die berufliche Wiedereingliederung nach lumbalen Bandscheiben-Operationen erleichtern und beschleunigen kann. Weiterhin kann davon ausgegangen werden, dass der Heilungsprozess, durch eine Be- und Entlastung und damit durch eine verbesserte Diffusion beschleunigt werden kann, wenn in der postoperativen Phase ein liberales Regime bezüglich der Körperhaltung eingeführt und die Wahl der Position dem Patienten weitgehend selbst überlassen wird. Der Patient sollte selbst die Körperhaltung wählen, die er als bequem empfindet. Ängste werden reduziert und die myotendinotischen Sekundärbeschwerden dürften abnehmen. Zu diesem Zweck wurde eine klinische Untersuchung durchgeführt, die insgesamt 50 Patienten in zwei Gruppen randomisiert. Eine Gruppe, als liberal bezeichnet, erhielt eine Sitzerlaubnis, die andere, als konventionell definiert, weiterhin Sitzverbot. Anhand von drei klinischen Nachuntersuchung, zwei von den Patienten selbst auszufüllenden Fragebögen (Oswestry -Schmerskala und Allgemeinen Depressionsskala), einem Sitz- und Schmerztagebuch und zum Abschluss eine MRT- Untersuchung der LWS vor und nach Kontrastmittelgabe, sollten die beiden Gruppen miteinander verglichen und die o. g. Hypothesen verifiziert oder falsifiziert werden. Der Vergleich der beiden Gruppen anhand der klinischen Untersuchungen ergab statistisch keinen signifikantern Unterschied im Hinblick auf den postoperativen Verlauf, insbesondere der postoperativen Schmerzen und Beschwerden, bzw. Behinderungen wie z. B. Lähmungen oder Sensibilitätsstörungen. Ebenso verhält es sich bei der Auswertung der Oswestry- Schmerzskala und der ADS- L. Auch hier ergaben alle Befragungen keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Gruppen, so dass nicht von einer erhöhten Einschränkung der Patienten der liberalen Gruppe im Alltag ausgegangen werden kann. Das Sitz- und Schmerztagebuch zeigt ebenfalls keine signifikanten Unterschiede innerhalb der ersten 28 postoperativen Tage. Deutlich war zu erkennen, dass eine tägliche Steigerung der Sitzdauer nicht mit einer Erhöhung der Schmerzintensität oder einem vergrößerten Beschwerdebild einherging. Auch die Ergebnisse der MRT- Untersuchung der LWS wiesen keine nennenswerten Unterschiede zwischen den beiden Gruppen auf, die möglicherweise gegen eine Sitzerlaubnis gesprochen hätten. Die Erkenntnisse, die aus diesen Resultaten gewonnen werden können, bestätigten die o.g. Vermutungen, dass die Erlaubnis des Sitzens während der postoperativen Phase nicht zu einem verlängerten oder erschwerten Verlauf der Genesung führt oder sich schädlich auf diesen auswirkt. Das Sitzverbot kann als veraltet angesehen werden und, wenn weitere Untersuchungen die Beobachtungen bestätigen, sogar aus dem Therapieregime genommen werden. Eine frühere berufliche Wiedereingliederung erscheint mit einem liberalen postoperativen Regime erreichbar.
Langzeitbeobachtung der Therapie von Hämophilie A-Patienten mit einem humanen Faktor VIII-Konzentrat
(2019)
This doctoral thesis entitled “Long-term surveillance of the therapy of haemophilia A patients with a human plasma-derived factor VIII concentrate” was performed to assess the influence of the chronic long-term therapy with a human plasma-derived factor VIII concentrate in daily clinical practice on the health of haemophilia A patients.
Haemophilia A is a chronic disease, caused by a congenital deficiency of coagulation factor VIII, which requires life-long haemostatic treatment. The severity of bleedings, as the main clinical feature of haemophilia A, is generally correlated with the residual activity of coagulation factor VIII.
Until recently, factor VIII preparations, used to replace the deficient factor VIII, were the only treatment option for haemophilia A. Development of inhibitory antibodies against factor VIII is the most serious complication associated with the use of factor VIII products, rendering the administered factor VIII ineffective.
To date, all novel treatments still rely on some factor VIII replacement therapy. At least in the near future and probably for longer, (concomitant) therapy with factor VIII concentrates will continue to be necessary for treatment of haemophilia A, emphasising the continuous need for efficacy and safety data in terms of pharmacovigilance on factor VIII replacement therapy.
Medicines to treat haemophilia A, are authorised for use, when evidence of its efficacy and safety is limited to data of a small number of investigated patients during short-term observation periods of about six months, and thus have not been systematically assessed in all patient groups until marketing authorisation. Long-term efficacy and safety data from post-marketing surveillance are important to prove that a chronic treatment is efficacious and safe in the real-life setting by monitoring “real-life” patients of all age groups, rather than a carefully selected patient population. Medical and scientific analyses of such long-term data are crucial to detect, understand, and potentially prevent the harm resulting from (new) adverse drug reactions, including those, which only rarely occur and therefore are difficult to detect.
Therefore, data from two prospective surveillance studies investigating real-life therapies with the same human plasma derived factor VIII concentrate were combined and analysed retrospectively. It was hypothesised that the chronic long term therapy with a human plasma-derived factor VIII concentrate in daily clinical practice is effective, safe, and well tolerated with no unexpected adverse effect on the health of haemophilia A patients. It was the aim of this analysis to investigate the influence of the chronic long-term treatment with the factor VIII concentrate on the health of patients with severe as well as nonsevere haemophilia A including all age groups in a real-life setting. In addition, the influence of prophylactic factor VIII treatment or the switch to this regimen on the annual bleeding rate of all haemophilia A patients, and the long-term effects of this regimen on the patients’ annual bleeding rates were investigated.
Starting in 1998 until 2015, data of 1418 patient-years from 198 haemophilia A patients representing all age groups and haemophilia A severities were analysed. This study covered 18 years of documentation time with a mean observation period of more than seven years per patient. It is the longest study of a single factor VIII concentrate conducted so far, investigating the therapy of haemophilia A. The only observed side effects involved low incident factor VIII inhibitor formation in patients at risk (13 % of previously untreated patients, compared with usually about 30 %). Factor VIII inhibitor development was mainly transient, with low titers, and without clinical relevance. Any, even low frequent prophylaxis was found to be significantly better than on demand and had the greatest effect on the annual bleeding rate of patients, irrespective of their age or haemophilia A severity. Patients suffered during continuous prophylaxis from a very low bleeding rate (median 1.3 compared with 31.4 under on demand), down to no bleeding per year. Patients whose regimen changed to continuous prophylaxis benefitted most (median annual bleeding rate 1.1), irrespective of age or haemophilia A severity.
This analysis demonstrates that the chronic long-term therapy with the plasma-derived factor VIII concentrate in daily clinical practice is effective, safe, and well tolerated. Thus, data on efficacy and safety obtained during chronic long-term therapy with the human plasma-derived factor VIII concentrate reaffirm that there is no unexpected adverse effect on the health of haemophilia A patients.
These results support the therapeutic concept of a life-long prophylaxis of haemophilia A patients with a human plasma-derived factor VIII concentrate.
The role of peroxisome proliferator-activated receptor gamma during sepsis-induced lymphopenia
(2011)
Sepsis is one of the most common diseases on intensive care units all over the world and accounts there for the highest mortality rate. One of the hallmarks of sepsis is an accelerated T-cell apoptosis, resulting in a compromised immune state with the inability to eradicate pathogens. This promotes organ damage or even organ failure. A multiple organ dysfunction evolves, which often ends up in septic shock and death. Recently, it was shown that severe T-cell depletion correlates with sepsis mortality. When inhibiting T-cell apoptosis, an increased mouse survival was observed in experimental sepsis. ...
