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Das West-Nil-Virus (WNV) gehört zur Gruppe des Japan-Enzephalitis-Serokomplexes der Flaviviren, welches in Afrika, Asien und Mittleren Osten sowie in Süd- und Osteuropa seine Verbreitung findet. Das unerwartete Auftreten des Erregers in den USA (New York, 1999) bedingte eine große Zahl an transfusions- sowie transplantations-assoziierten WNV-Infektionen. Derzeit liegen keine Erkenntnisse über die Verbreitung des WNV in der deutschen Blutspenderpopulation vor. Aus diesem Grund war das Ziel dieser Arbeit die Bestimmung der Prävalenz und Inzidenz des Erregers zur Einschätzung der Gefahr von transfusions-assoziierten WNV-Infektionen. Zunächst wurde zur Bestimmung der Prävalenz des Erregers die Sensitivität und Spezifität verschiedener ELISAs (Panbio, Focus und Euroimmun) für die WNV-Antikörpertestung bestimmt. Es zeigte sich, dass WNV starke Kreuzreaktionen mit dem für unsere Breiten relevanten Frühsommer-Meningoenzephalitis-Virus (FSME) aufweist. Aus diesem Grund wurde zusätzlich ein FSME-ELISA sowie als Bestätigungstest ein Neutralisationstest verwendet und ein Testalgorithmus entwickelt. Für die Bestimmung der Inzidenz wurde auf den Grundlagen von Hadfield eine WNV-Reverse Transkriptase-PCR (RT-PCR) entwickelt und etabliert. Die 95% Nachweisgrenze wurde nach der Entwicklung der RT-PCR auf 54Kop./ml WNV-RNA bezogen auf eine Einzelprobe in einem Minipool bestehend aus acht Blutspenden bestimmt. Das Konfidenzintervall beträgt (CI): 42; 6 - 79; 92 Kopien/ml. Zudem wurde die Sensitivität der automatischen Extraktion mittels des auf magnetischen Festphasen beruhenden Separationsmoduls I mit der WNV-RT-PCR ermittelt. Die 95% Nachweisgrenze lag bei 225Kop./ml WNVRNA((CI): 168; 5 - 314; 3 ) bezogen auf eine Einzelprobe in einem Minipool bestehend aus acht Blutspenden. Aufgrund der etwas schlechteren Sensitivität wurde für die Bestimmung der Inzidenz die manuelle Extraktion durchgeführt. Zudem wurde das kommerzielle WNV Procleix Assay der Firma Chiron verwendet, um alle bisher in Europa aufgetretenen WNV-Stämme zu erfassen. Im Sommer 2004 wurde zunächst die Prävalenz des WNV bestimmt. Hierfür wurden 14:000 aus Hessen stammende Blutspenden von gesunden Spendern untersucht. Initial zeigte sich eine hohe Rate an anti-WNV reaktiven (5; 9 %) Blutspenden, wobei nur 0; 03% der Blutspenden im Neutralisationstest als Anti-WNV positiv bestätigt worden. 0; 15% der bestätigten anti-WNV positiven Blutspenden waren hierbei am ehesten mit Reisen in WNV-Epidemiegebiete assoziiert. Die Bestimmung der Inzidenz erfolgt im darauf folgendem Jahr durch die Untersuchung von 10:976 Blutspenden zusammengefasst in 1:372 Minipools mittels WNV RT-PCR. Von 1:372 Minipools wurden 1:247 Minipools mit dem Procleix WNV Assay untersucht. Beide Untersuchungsmethoden konnten keine WNV-positive Blutspende nachweisen. Insgesamt scheint das WNV -wenn überhaupt- nur in verschwindend geringem Maße in der deutschen Blutspenderpopulation zu exisitieren. Somit besteht derzeit keine Gefahr für transfusions-assoziierte WNV-Infektionen. Dennoch wurden importierte WNV-Infektionen aus Endemiegebieten in Deutschland beschrieben. Durch weitere Veränderungen der klimatischen Gegebenheiten wäre die Einschleppung des WNV nach Deutschland in Zukunft durchaus denkbar. Hierfür steht nun eine für das Spenderscreening taugliche Real-time PCR zür Verfügung, so dass jederzeit ein Blutspenderscreening auf WNV eingeführt werden kann.
Ausgehend von einem 2008 erschienenen Sammelband zur "Pluralisierung des Paratextes" setzt sich der Aufsatz mit der Anwendung des Paratextbegriffs bei Texten der Frühen Neuzeit auseinander. Es wird gezeigt, dass gerade vom Gegenteil von Pluralisierung gesprochen werden müsste und dass der Begriff Genettes erst ab der Neuzeit Gültigkeit besitzt, so dass nach Wegen zu suchen ist, wie mit Texten der Frühen Neuzeit adäquat umgegangen werden kann. Mit Blick auf verschiedene Ansätze der Forschung wird dargestellt, welche Bedeutung der Typographie zukommt und auf welche Weise Texte durch die je spezifische Gestaltung und Materialität an sozialen Netzwerken teilhaben. Vorgestellt wird der Begriff der "Soziotextualität", der den Begriff des Paratextes als eine spezifische Form von Soziotextualität umfasst.
Die Röntgenstrukturanalyse ist eine der wichtigsten analytischen Methoden zur Bestimmung der Kristallstrukturen und zur Aufklärung von Struktur-Eigenschaftsbeziehungen. Voraussetzung für eine Röntgenstrukturanalyse ist ein Einkristall mit einer Größe von ca. 1-10 mikro m. Jedoch gibt es eine Vielzahl an Verbindungen, bei denen es aufgrund ihrer geringen Löslichkeit nicht gelingt, hinreichend große Kristalle zu erzeugen. In dieser Arbeit konnte aufgezeigt werden, dass die Kristallstrukturen solcher schwerlöslichen Verbindungen aus Röntgenpulverdaten bestimmt werden können. Organische Pigmente haben eine geringe Löslichkeit. Sie werden daher im Anwendungsmedium nicht gelöst, sondern fein dispergiert. Die Teilchengrößen liegen typischerweise im Bereich von 50-500 nm. Bedingt durch die Schwerlöslichkeit lassen sich nur selten Einkristalle züchten. Jedoch kann die Kristallinität häufig durch Lösungsmittelbehandlung verbessert werden. Dies ermöglicht die Strukturbestimmung aus den Röntgenpulverdaten. Die untersuchten organischen Pigmente haben allesamt ungewöhnliche Eigenschaften: So zeigen beispielsweise Pigment Yellow 101 und einige seiner Derivate sowie einige mesoionischen Pigmente Fluoreszenz im Festkörper. Die Fluoreszenz-Eigenschaften dieser Verbindungen waren bisher nur begrenzt verstanden. In dieser Arbeit konnten sieben Kristallstrukturen von festkörperfluoreszenten Pigmenten bestimmt und so ein Beitrag zum Verständnis der Festkörper-Fluoreszenz geleistet werden. Pigment Yellow 183 und Pigment Yellow 191 sind gelbe verlackte Azopigmente, die großtechnisch zur Einfärbung von Kunststoffen verwendet werden. Hier konnten erstmals Einkristalle erhalten werden, und drei Kristallstrukturen bestimmt werden. Alle drei Kristallstrukturen weisen ungewöhnliche Strukturmerkmale auf: eine der beiden Sulfonatgruppen koordiniert nicht an das Ca2+-Ion oder an ein Lösungsmittelmolekül, sondern bildet nur intermolekulare van der Waals-Wechselwirkungen. Wodurch elektrostatisch ungünstige Separation von Kation (Ca2+) und Anion (RSO3-) verursacht wird, bleibt unklar. Die Benzimidazolon-Pigmente sind industriell sehr wichtige Azo-Pigmente mit exzellenter Lichtstabilität und hervorragender thermischer Stabilität. Im Rahmen dieser Arbeit gelang es erstmals, Einkristalle eines Solvates eines kommerziellen Benzimidazolon-Pigmentes zu züchten und die Struktur durch Röntgenstrukturanalyse zu bestimmen. Bei zwei weiteren kommerziellen Benzimidazolon-Pigmenten wurden die Kristallstrukturen aus Röntgenpulverdiagrammen bestimmt, wobei die Strukturlösung mit simulated-annealing-Methoden (Programm DASH) erfolgte. Das Pigment Yellow 213 ist ein neu entwickeltes Pigment für Wasserbasislacke, welches sich durch seine hohe Lichtechtheit auszeichnet. Mithilfe der Kristallstruktur konnten Eigenschaften dieser Verbindungen erklärt werden. Alle kommerziellen Azo-Pigmente liegen im Festkörper nicht in der Azoform, sondern in der hydrazon-tautomeren Form vor. Die Pigmente sind daher, streng genommen, keine Azo-Pigmente, sondern Hydrazon-Pigmente. Es gibt jedoch Ausnahmen: Für zwei p-dialkylamino-substitutierte Azopigmente auf beta-Naphthol-Basis konnte durch Einkristallstrukturanalysen aufgezeigt werden, dass die Azoform im Festkörper überwiegt. Es handelt sich hierbei also um den seltenen Fall „wirklicher Azo-Pigmente“. Die in dieser Arbeit untersuchten Verbindungen Bis-(acetoacetyl)-p-phenylen-diamin (DAEP) und 5-(Acetoacetylamino)benzimidazolon sind Vorprodukte für die Synthesen verschiedener industrieller Azo-Pigmente. Bei beiden Verbindungen gelang es, die Kristallstrukturen aus Röntgenpulverdiagrammen zu lösen. Die Orientierung der endständigen -COCH3-Gruppen lässt sich allerdings nicht mit Sicherheit feststellen (weil ein O-Atom fast die gleiche Streukraft besitzt wie eine CH3-Gruppe). Die Pulverstrukturlösungen wurden daher mit Gitterenergieberechnungen mittels dispersion-korrigierten Dichtefunktionalrechnungen kombiniert. Derartige dispersions-korrigierte DFT-Rechnungen im Festkörper könnten zukünftig auch in anderen Fällen zur Validierung von Kristallstrukturen, die aus Röntgenpulverdaten bestimmt wurden, dienen. Die Verbindungen Omeprazol, Rasagilin und Risedronat sind pharmazeutische Wirkstoffe. An verschiedenen Salzen dieser pharmazeutischen Wirkstoffe wurden Polymorphieuntersuchungen durchgeführt. Dabei wurden für Omeprazol vier, für Rasagilin eine und für Risedronat vier neue Phasen gefunden. Zudem konnten für Rasagilin und Omeprazol jeweils eine und für Risedronat drei Kristallstrukturen bestimmt werden, die es erlauben Eigenschaften wie außergewöhnliche Feuchtigkeitsbeständigkeit oder Bioverfügbarkeiten zu erklären. Für Risedronat wurde ein bisher unbekanntes Solvat gefunden (Essigsäure Disolvat), das patentiert wurde. Auch hier konnte die Kristallstruktur aufgeklärt werden. In dieser Arbeit wird aufzeigt, dass es bei schwerlöslichen Pigmenten, deren Vorprodukten sowie von pharmazeutischen Wirkstoffen in etlichen Fällen möglich ist, Einkristalle zu züchten (wenn auch mit großem Aufwand), sodass man die Kristallstrukturen durch Röntgenstrukturanalyse ermitteln kann. Für die Verbindungen, bei denen keine hinreichend großen Einkristalle erhalten werden konnten, gelang es in den meisten Fällen, die Kristallstrukturen aus Röntgenpulverdiagrammen zu bestimmen, und anschließend Struktur-Eigenschaftsbeziehungen abzuleiten.
Die Arbeit widmet sich Jim Jarmuschs Film DEAD MAN (1995) unter besonderer Berücksichtigung der akustischen Ebene. Dabei geht es einerseits um eine Interpretation und historische Einordnung des Werkes sowie andererseits um die exemplifizierte Darstellung der besonderen Bedeutung der auditiven Gestaltungsebene innerhalb des vermeintlich primär visuellen Mediums Film.
Mit der vorliegenden Arbeit wurden zu ersten Mal die seit mehreren Jahren vorhergesagten dynamischen Aufbruchsmechanismen - der direkte, der sequentielle und der asynchrone Zerfall - in mehratomigen Molekülen kinematisch vollständig untersucht. Experimentell wurde hierfür ein Kohlenstoffdioxid-(CO2)-Molekül in langsamen Ion-Molekül Stößen dreifach ionisiert, indem die Elektronen des Targets von den langsamen, hochgeladenen Projektilionen (Ar8+-Ionen) eingefangen wurden. Die Untersuchung des Zerfalls des CO2-Ions in die einfach geladenen ionischen Fragmente C+ + O+ + O+ zeigte, dass bei diesem Zerfall das Projektilion vornehmlich einen positiven Ladungszustand von q = 6 und nicht den zunächst erwarteten Ladungszustand q = 5 aufweist. Dies ist darauf zurückzuführen, dass die eingefangenen Elektronen oftmals elektronisch hoch angeregte Zustände im Projektil populieren und demnach im weiteren Verlauf über Autoionisationsprozesse dieses auch wieder verlassen können. Ähnliche Autoionisationsprozesse können auch im Target ablaufen, treten dort jedoch mit einer geringeren Wahrscheinlichkeit auf, da der Wirkungsquerschnitt für Autoionisationsprozesse im Target um einen Faktor 1,3 kleiner ist als für Autoionisationen im Projektil. Zusätzlich zeigte die Untersuchung der Stoßdynamik, dass der dreifache Elektroneneinfang primär bei einer parallelen Orientierung der Molekülachse zur Projektilstrahlachse auftritt. Eine weitere Abhängigkeit der Stoßdynamik zum Beispiel vom Stoßparameter beziehungsweise vom Streuwinkel konnte nicht beobachtet werden. Durch die koinzidente Messung aller vier Reaktionsteilchen konnte der Kanal Ar8+ + CO2 --> Ar6+ + C+ + O+ + O+ eindeutig bestimmt werden und die Reaktionsdynamik des CO2-Ions nach dem Stoß analysiert werden. Dabei tritt deutlich der direkte Aufbruch hervor, bei welchem die drei einfach geladenen Ionen sich rein aufgrund ihrer Coulombkräfte voneinander abstoßen. Bei einer solchen Coulombexplosion bleibt dem Molekülion kaum Zeit, um eine molekulare Schwingung zu vollführen. Neben diesem schnellen Zerfall konnten aber auch jene Zerfälle beobachtet werden, bei denen das Molekülion zuerst molekular schwingt und dann zu einem späteren Zeitpunkt in die ionischen Fragmente zerfällt. Dieser letztere Zerfallsprozess gehört zu den sogenannten asynchronen Zerfallsmechanismen. Er stellt einen Zwischenprozess zwischen dem reinen 1-Stufen-Prozess wie dem direkten Aufbruch und dem reinen 2-Stufen-Prozess dar. Bei solchen sequentiellen 2-Stufen Prozessen fragmentiert das CO2-Molekül im ersten Schritt in ein O+- und ein CO2+-Ion. Im zweiten Schritt dissoziiert dann das CO2+-Fragment, nachdem es nahezu keine Wirkung der Coulombkräfte des ersten Sauerstoffions mehr spürt, in ein C+- und ein O+-Ion. Durch die Darstellung der Schwerpunktsimpulse der Fragmente in Dalitz- und Newton-Diagrammen ist es mit dieser Arbeit erstmals gelungen diesen sequentiellen Prozess experimentell eindeutig nachzuweisen. In der weiteren Analyse konnte gezeigt werden, dass über die im System deponierte Energie, welche über die kinetische Energie der Fragmente bestimmt wird, die verschiedenen Reaktionsmechanismen direkt kontrolliert werden können. Speziell bei Energien unterhalb von 20 eV wurde gezeigt, dass es keine Potentialflächen gibt, die über einen direkten bzw. simultanen Aufbruch zu dem Endzustand C+ + O+ + O+ führen. Bei mehratomigen Molekülen erweist sich das Treffen detaillierter Aussagen über mögliche Dissoziationskanäle ohne die genaue Kenntnis der Lage der Potentialflächen und den Übergängen zwischen diesen als äußerst schwierig. Selbst bei genauer Kenntnis der Lage und Form der Potentialflächen, ist es aufgrund der hohen Dichten innerhalb der Übergangsbereiche der Potentialflächen nahezu unmöglich, den Verlauf der Dissoziationskanäle zu verfolgen. Mit dieser Arbeit ist es gelungen, die verschiedenen Reaktionskanäle ohne die Existenz von Energiepotentialflächen eindeutig zu identifizieren. Außerdem konnte gezeigt werden, dass die Energie, die während des Stoßes im Molekül deponiert wird, eine Schlüsselgröße darstellt, mit welcher die Fragmentationskanäle direkt kontrolliert werden können.
In dieser Studie wurden die Veränderungen der Fibrinolyse während der Geburt bei insgesamt 84 Gebärenden untersucht. Gemessen wurden die Konzentrationen des Plasminogen-Aktivator-Inhibitors, alpha-2-Antiplasmins und Plasminogens mit Hilfe von photometrischen Tests mit chromogenem Substrat kurz vor Geburt, direkt nach Geburt des Kindes, 30 und 90 Minuten nach Lösung der Plazenta bei 41 Spontangebärenden und 43 Sectiopatientinnen. 30 Frauen erhielten kurz vor der Geburt eine Kurzinfusion von einer Millionen KIE Aprotinin (Trasylol®), darunter 15 Spontangebärende und 15 Sectiopatientinnen. Sowohl bei den Spontangebärenden als auch bei den Sectiopatientinnen ohne Gabe von Aprotinin war ein offensichtlicher Abfall der PAI-Konzentrationen nach Geburt zu beobachten, die Konzentrationen für alpha-2-Antiplasmin und Plasminogen blieben im gemessenen Zeitraum unverändert. Nach Gabe von Aprotinin dagegen stieg die PAI-Aktivität sowohl bei den Spontangebärenden als auch bei den Sectiopatientinnen nach Geburt leicht an und fiel dann - im Vergleich zu den Patientinnen ohne Verabreichung von Aprotinin - langsamer und schwächer ab. alpha-2-Antiplasmin stieg bei den mit Aprotinin behandelten Patientinnen nach Geburt an und fiel dann wieder bis auf den Ausgangswert ab, die Plasminogenkonzentrationen blieben im gemessenen Zeitraum weitgehend unverändert. Signifikante Unterschiede zwischen Spontangebärenden und Sectiopatientinnen gab es für alle drei Parameter nicht. Die Veränderungen der Faktoren sprechen für eine erhöhte fibrinolytische Aktivität nach Geburt, die als Reaktion auf die gesteigerte Gerinnung zum gleichen Zeitpunkt zu werten ist. Die Verminderung des Plasminogen-Aktivator-Inhibitors versteht sich als reaktiver Verbrauch durch die bei gesteigerter Gerinnung und folgender Fibrinolyse einsetzende "Anti-Fibrinolyse" durch die entsprechenden Hemmfaktoren. Die Veränderungen des PAI und des alpha-2-Antiplasmin unter Aprotinin sind am ehesten als geringere Beanspruchung des fibrinolytischen Systems zu interpretieren. Abschließend läßt sich aus den Beobachtungen ableiten, daß sich der durch die Plazentalösung ausgelöste Verbrauch von Gerinnungs- und Fibrinolysefaktoren durch die Gabe von Aprotinin reduzieren läßt, ein gerade bei intrapartalen Gerinnungsstörungen erwünschter Effekt.
Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Charakterisierung des Proteoglykans Biglycan und seiner Funktion als Signalmolekül in inflammatorischen und autoimmunen Prozessen. Die biologische Bedeutung der in vitro gewonnenen Ergebnisse in primären Makrophagen und dendritischen Zellen wurde durch in vivo Modelle der Pathogenvermittelten-und nicht-Pathogen-vermittelten Inflammation und der Autoimmun-Erkrankung Lupus Nephritis bestätigt. In primären Makrophagen und dendritischen Zellen induziert Biglycan die Produktion proinflammatorischer Zytokine und Chemokine durch Interaktion mit Toll-like Rezeptor (TLR) 2 und 4. Mit nucleotide-binding oligomerization like Rezeptorprotein3 (NLRP3)-,apoptosisassociated speck-like protein containing a CARD (ASC)- , Caspase-1- und TLR2/4- defizienten Mäusen und verschiedenen pharmakologischen Inhibitoren war es möglich in primären murinen peritonealen und Knochenmark-Makrophagen nachzuweisen, dass Biglycan die Caspase-1 NLRP3/ASC-abhängig aktivierte und damit die Prozessierung der Proform und Sekretion von reifem IL-1β induzierte. Durch Bindung an TLR2/TLR4 aktivierte Biglycan die NFκB, Erk und p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK) Signalwege und stimulierte die Expression von Interleukin-1 beta (IL-1β). Biglycan aktivierte zudem den P2X7 Rezeptor (P2X7R) in Makrophagen und ist somit in der Lage auch ohne zusätzliche Ko-Stimulation, beispielsweise durch ATP, das NLRP3 Inflammasom zu stimulieren und die Prozessierung von aktivem IL-1β anzuregen. In einem Pathogenvermittelten (Lipopolysaccharid (LPS)-induzierte Sepsis) wie auch –nicht-athogenvermittelten (unilaterale Uretherobstruktion, UUO) Mausmodell der Inflammation wurde die biologische Relevanz dieser Prozesses gezeigt. Die Defizienz von Biglycan ging in diesen Modellen mit verminderter Aktivierung des NLRP3/Caspase-1 Inflammasomes, geringeren Spiegeln von reifem IL-1β und geringerer Organschädigung einher. Nachdem aufgezeigt werden konnte, dass die Biglycan-Konzentrationen in Nierenbiopsien und im Plasma von Patienten mit Lupus Nephritis stark erhöht waren, wurde seine Relevanz in Immunitätsreaktionen einschließlich autoinflammatorischen Prozessen genauer untersucht. Die Effekte von Biglycan in verschiedenen Stadien der Erkrankung wurden mit der MRL-Faslpr (kurz MRL/lpr) Maus, einem etablierten Modell der Lupus Nephritis (LN) und einem dafür generierten Modell der Defizienz (Bgn-/- MRL/lpr) und Überexpression von Biglycan (hBGN MRL/lpr) analysiert. In den verschiedenen Stadien der LN nahm die Konzentration von zirkulierendem und renalem Biglycan in MRL/lpr Mäusen zu und korrelierte gleichermaßen mit dem Fortschreiten der Erkrankung. Die Defizienz von Biglycan verminderte hingegen stark die renale Infiltration von Entzündungszellen, insbesondere B1-Zellen, außerdem die Zytokin-, Chemokin- und Immunglobulin-Konzentrationen und minderte die Progredienz der Niereninsuffizienz verglichen mit Lupus Mäusen gleichen Alters. In der Initialphase der Lupus Nephritis induzierte Biglycan in Mäusen, transient transgen für humanes Biglycan (hBGN MRL/lpr), vermehrte renale Zellinfiltration und Albuminurie als Zeichen nephrotischer Dysfunktion. Zudem konnte gezeigt werden, dass die Produktion des stark proinflammatorischen Zytokines IL-1β in jungen Lupus Nephritis Mäusen NLRP3/Caspase-1-abhängig ist und durch Biglycan verstärkt wurde. Die Mechanismen, durch die endogenes Biglycan die Leukozyteninfiltration in Lupus Mäusen induzierte und somit inflammatorische und autoimmune Vorgänge potenzierte, wurden insbesondere an B-Zellen untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass Biglycan die renale Migration von einem besonderen B-Zell Subtyp, B1-Zellen, verantwortlich für die T-Zellenunabhängige Autoimmunglobulinproduktion beim LN, unterhielt. Dabei vermittelte Biglycan die Rekrutierung von B1-Zellen in die Niere durch Regulation der Expression und Synthese der B-Zell C-X-C Chemokin Ligand 13 (CXCL13) in der Niere und in residenten peritonealen Makrophagen. In vitro konnte zudem der Mechanismus aufgeklärt werden, über den Biglycan CXCL13 reguliert. In primären Makrophagen und dendritischen Zellen induziert Biglycan die Expression und Sekretion von CXCL13 über TLR2 und TLR4. Die Daten zeigen auf, dass Biglycan als endogenes Gefahrensignal starke proinflammatorische Reaktionen hervorruft. Über Rezeptoren des angeborenen Immunsystems, TLR2 und TLR4, aktiviert Biglycan des weiteren Zellen des adaptiven Immunsystems und inuziert die Rekrutierung weiterer Lymphozyten. Demnach kann postuliert werden, dass Biglycan als Brückenmolekül das anegborene und adaptive Immunsystem verbindet, und somit ein potenzielles neues „drug target“ in autoinflammatorischen, wie auch autoimmunen Vorgängen darstellt.
Methylphenidat ist ein Dopaminreuptakehemmer, der in seiner chemischen Struktur dem Amphetamin ähnlich ist. Klinisch wird es in der Behandlung des juvenilen Aufmerksamkeitsdefizit-Syndroms (ADHS) eingesetzt. Aber auch eine steigende Anzahl Erwachsener, die am ADHS leiden, profitiert von dessen therapeutischen Wirkungen. Bei gleichzeitiger Einnahme von Methylphenidat und Ethanol wird aus beiden der aktive Metabolit Ethylphenidat gebildet. Zur Charakterisierung der pharmakokinetischen Eigenschaften von Methylphenidat bei gleichzeitiger Ethanolaufnahme, wurden Untersuchungen zum in-vitro Metabolismus in humanem Leberhomogenat und ein von der Ethikkommission und der Bundesbehörde genehmigter Probandenversuch nach AMG durchgeführt. Dabei wurden drei verschiedene Konditionen mit variierter Einnahmereihenfolge der Prüfsubstanzen bei 9 gesunden männlichen Probanden untersucht, die die alleinige Aufnahme von Methylphenidat (20 mg), die Aufnahme von Methylphenidat (20 mg) 30 Minuten nach Ethanolaufnahme (Wein bis zu einer BAK von ca. 0,8 ‰) und die Einnahme von Methylphenidat (20 mg) 30 Minuten vor Ethanolaufnahme (Wein bis zu einer BAK von ca. 0,8 ‰) beinhalteten. Blutproben wurden über einen Messzeitraum bis zu 7 h entnommen und durch eine neu entwickelte validierte Methode mit Hochleistungsflüssigkeitschromatographie-Flugzeitmassenspektrometrie (LC-TOF) analysiert. Die in-vitro Versuche zeigten, dass nur in Gegenwart von Leberenzymen Ethylphenidat gebildet wurde, bei alleiniger Inkubation von Methylphenidat und Ethanol in Puffer konnte die Bildung von Ethylphenidat nicht nachgewiesen werden. In-vitro zeigten die Leberenzyme außerdem für die Ethylphenidatbildung eine Sättigung durch hohe Konzentration von Methylphenidat (Sättigung ab 0,7 mg/l) und Ethanol (Sättigung ab 5,3 g/L), die durchaus in der Anflutungsphase nach Medikamentenaufnahme in der Leber vorliegen können. Der Metabolismus zu Ritalinsäure wurde durch Ethanol deutlich gehemmt. Die enzymatische Reaktion war außerdem signifikant (p < 0,01) durch Natriumfluorid hemmbar. Bei zusätzlicher Inkubation mit Kokain (äquimolar zu Methylphenidat), konnte ebenfalls eine signifikant Verringerung der Bildung (p < 0,01) von Ethylphenidat und Ritalinsäure gezeigt werden. Dies gab einen Hinweis auf das am Metabolismus beteiligte Enzym, die humane Carboxylesterase 1A, die den Metabolismus von Kokain katalysiert. Außerdem konnte eine geringfügige Bildung von Ethylphenidat bei Inkubation von Methylphenidat und Ethanol in Serum gezeigt werden, die über eine durch Fluorid hemmbare Esterase katalysiert wurde. Im Probandenversuch fand sich in Kombination mit Ethanol ebenfalls die Bildung von Ethylphenidat. Die Konzentrationen lagen im Bereich von 0,3-3,2 mikro g/l. Methylphenidat wurde im Bereich von 4,6-28,6 mikro g/l und Ritalinsäure in einem Bereich von 187-442 mikro g/l nachgewiesen, was sich mit Ergebnissen anderer Studien deckt. Aus den quantitativen Daten wurden die pharmakokinetischen Parameter nach Einkompartimentmodell ermittelt. Für Methylphenidat wurden dabei anders als bei Kokain, bei dem sich nach Ethanolaufnahme die Wirkstoffkonzentrationen signifikant erhöhen, keine signifikanten Unterschiede bei Vergleich der 3 untersuchten Konditionen festgestellt, obwohl sich tendenziell höhere Wirkstoffkonzentrationen bei Einnahme zusammen mit Ethanol zeigten. Die Ethanolgabe vor anstatt nach Methylphenidateinnahme verzögerte die Ritalinsäurebildung (tmax 2,6 vs. 1,8 h) und im Vergleich zu der Einnahme von Methylphenidat ohne Ethanol lagen die maximalen Werte (Cmax) signifikant niedriger. Bezüglich Ethylphenidat konnte eine Erhöhung (p < 0,05) der Cmax und der Area under the curve gefunden werden, wenn Alkohol vor Methylphenidat eingenommen wurde. Im Vergleich zu Kokain, das fast 1:1 zu Kokaethylen umgesetzt wird, konnte Ethylphenidat aber nur in Spuren nachgewiesen werden. Ein Proband zeigte neben hohen Methylphenidatkonzentrationen (> 25 ng/ml) niedrige Ritalinsäurekonzentrationen (< 90 ng/ml) bei normaler Ethylphenidatbildung, was auf eine Hemmung des Methylphenidatmetabolismus bezüglich der Hydrolyse zu Ritalinsäure hindeutete. Dieser Proband wurde als „poor metabolizer“ klassifiziert. Von Kokaethylen ist bekannt, dass es bei verlängerter Halbwertszeit eine ähnlich ausgeprägte Wirkung wie Kokain besitzt. Die Eliminationshalbwertszeit von Ethylphenidat war dagegen deutlich kürzer als die von Methylphenidat (1,5 vs. 2,6 h). Die Pharmakodynamik von Ethylphenidat wurde in der Studie nicht erfasst, aus den subjektiven Berichten der Probanden ergaben sich jedoch keine deutlichen Unterschiede in der Medikamentenwirkung bei gleichzeitigem Konsum von Ethanol und Methylphenidat im Vergleich zur alleinigen Methylphenidateinnahme.
Schon zu Beginn der Schizophrenieforschung ist man immer wieder auf Fälle gestoßen, die sich nicht oder nur schwer kategorisieren ließen. So erkannte bereits Kraepelin (1920) das Problem von Symptomkonstellationen, die sich nicht eindeutig in sein dichotomes Modell von „Dementia praecox“ und „manisch-depressivem Irresein“ (1896) einfügten. Es handelte sich um Patienten, die schizophrene Symptome und affektive Störungen im Wechsel oder aber auch gleichzeitig aufwiesen. In den folgenden Jahren gab es viele Bezeichnungen für derlei Phänomene. Es wurde von „Mischpsychosen“, einem „intermediären Bereich“ oder von „atypischen Psychoseformen“ gesprochen. Kurt Schneider (1980) bezeichnete sie als „Zwischenfälle“, Kasanin (1933) prägte den heute verwandten Begriff der „schizoaffektiven Psychosen“. Betrachtet man nun Langzeitverläufe über viele Jahre, so können in einigen Fällen Übergänge von der einen in die andere nosologische Entität beobachtet werden. Häufiger und besser belegt handelt es sich um Syndromwechsel von einer primär affektiven Störung hin zu einer schizophrenen Psychose. Wobei Marneros (1991) im Rahmen seiner großen Langzeitstudie, die den Verlauf affektiver, schizoaffektiver und schizophrener Psychosen miteinander vergleicht, deutlich darauf hinweist, dass sich keine typische Richtung eines Syndromwechsels oder Bevorzugung eines bestimmten Verlaufs belegen lässt. In unserer katamnestisch Studie beschäftigen wir uns ausführlich mit fünf Langzeitverläufen, die einen Übergang einer eindeutig diagnostizierten Schizophrenie mit mehreren Schüben und Exarcerbationen in eine bipolare Störung zeigen. Es handelt sich um eine explorative Arbeit, die bei allen Patienten eine mehr als 20-jährige Krankheitsgeschichte beleuchtet. Im Mittelpunkt stand die Untersuchung vieler sorgfältig geführter Krankenakten, die sowohl Aufzeichnungen der behandelnder Psychiater und Pflegekräfte enthielten, als auch Zusatzmaterialien wie Briefe, Postkarten und Bilder umfassten. Als wesentliches Mittel zum Herausstellen des Syndrom wechsels bzw. des Strukturwandels diente uns die genaue Betrachtung der erlaufspsychopathologie. Ergänzt wurden unsere Beobachtungen bezüglich der Krankheitsverläufe durch eigene Einschätzungen und Beurteilungen der Patienten, die in einem freien Interview in den Jahren 2002 und 2003 erhoben wurden. In allen fünf Fällen war ein eindeutiger Wandel der Symptomatik zu erkennen, welcher als solcher auch von den untersuchten Patienten empfunden und in den Interviews eindrücklich beschrieben wurde. Es zeigte sich bei allen fünf männlichen Patienten mit einem durchschnittlichen Ersterkrankungsalter von 22,6 Jahren, dass die erste Manie im Durchschnitt nach 10,4 Jahren und eine erste Depression im Durchschnitt nach folgenden 8,2 Jahren auftrat. Da nach dem Syndromwechsel Symptome aus dem schizophrenen Formenkreis bis heute fehlen, lässt sich in unseren Fällen die Bezeichnung als schizoaffektive Psychose nicht halten. Es handelt sich also um einen Syndromwechsel im Sinne eines Entitätenwechsels, der über Jahre hinweg stabil bleibt. Auch der Ausgang der Erkrankung unterstreicht unsere Beobachtung. Bei allen Patienten ist sowohl subjektiv als auch objektiv ein positiver Ausgang festzustellen. Dieses Phänomen deckt sich mit den Ergebnissen der vielfältig durchgeführten Studien zum besseren Ausgang von affektiven als von schizophrenen Erkrankungen. Konsequenterweise führte eine Phasenprophylaxe mit Lithium in allen Fällen zu einem Behandlungserfolg. In der Literatur fehlen bisher sorgfältig recherchierte und über viele Jahre belegte Krankheitsverläufe mit dem beschriebenen Strukturwandel der Erkrankung. Die Frage, womit ein solcher Übergang zusammenhängen könnte, kann derzeit nicht beantwortet werden. Diskutiert wird die Wirkung von Neuroleptika, hier vor allem deren depressiogene Potenz. Wenn man diese depressiogene Wirkung verantwortlich machen wollte, wäre nach dem Übergang in eine affektive Störung zunächst eine depressive Phase zu erwarten. Das Gegenteil ist bei unseren Patienten der Fall: alle unsere Patienten entwickelten nach einem durchschnittlichen Intervall von 10,4 Jahren zuerst eine Manie und dann im weiteren Verlauf eine Depression. Mit Hilfe eines psychodynamischen Erklärungsversuches könnte der Strukturwandel als ein Prozess verstanden werden, der dazu diente, der drohenden Ich-Destruktion und – Fragmentierung entgegenzuwirken und über Jahre zur Entwicklung eines höheren psychischen Strukturniveaus der Patienten geführt hat. Es bleibt in jedem Fall festzuhalten, dass weitere Studien auf dem Forschungsgebiet des Syndromwechsels wünschenswert wären, um dem Wesen des Wandels und auch der damit verbundenen klinisch relevanten therapeutischen Konsequenzen näherzukommen.
Bei der GSI – Helmholtzzentrum für Schwerionenforschung in Darmstadt wird im Rahmen des HITRAP-Projekts ein linearer Abbremser für schwere, hochgeladene Ionen für atomphysikalische Präzisionsexperimente in Betrieb genommen. Während der Inbetriebnahme wurden transversale Emittanzmessungen mit der Pepperpot- und der Multi-Gradienten-Methode durchgeführt, um die Emittanz des aus dem Experimentierspeicherring (ESR) extrahierten Strahls zu messen. Weiterhin wurde auch die Phasenraumverteilung des auf eine Zwischenenergie von 500keV/u abgebremsten Strahls hinter der IH-Struktur gemessen. Dazu wurden neue Auswertealgorithmen in die Analyse der digitalen Bilder integriert. Die longitudinalen Bunchstrukturmessungen des Strahls am Eintrittspunkt in den Abbremser und die Funktionsweise des Doppel-Drift Bunchers wird gezeigt. Die Konzeption und der Aufbau sowie die erste Inbetriebnahme einer neuartigen Einzelschuss-Pepperpot-Emittanzmessanlage für kleinste Strahlströme und -energien wird beschrieben, die es ermöglichen, den Strahl hinter den Abbremskavitäten zu vermessen. Zusätzlich wurden transversale Strahldynamikrechnungen durchgeführt, welche theoretische Grundlagen zur Inbetriebnahme von HITRAP lieferten. Es wird beschrieben, wie die gesamte Strahllinie vom ESR bis zum Radio-Frequenz Quadrupol nach der erfolgreichen Integration einer Abbremsroutine innerhalb des Softwarepakets COSY Infinity optimiert werden kann.
Rüstungskontrolle entwickelte sich während des Ost-West-Konflikts zu einem wichtigen Element für die Stabilisierung des internationalen Systems und zur Verhütung eines Atomkriegs, wobei jedoch die Rahmenbedingungen der bipolaren Blockkonfrontation immer wieder einschränkend wirkten. Das Ende des Kalten Krieges brachte zunächst eine Welle des Optimismus und der Hoffnung mit sich, dass nun größere Fortschritte in der Rüstungskontrolle möglich sein sollten. Und in der Tat stellten sich in der ersten Hälfte der 1990er Jahre Erfolge ein: Unter anderem wurden die Zahl der atomaren Sprengköpfe reduziert, Chemiewaffen und Antipersonenminen verboten, der nukleare Umfassende Teststoppvertrag (CTBT) abgeschlossen und der Vertrag über konventionelle Streitkräfte in Europa (KSE) an die neuen Bedingungen angepasst. Ab Mitte der 1990er Jahre setzte jedoch eine Stagnation in der Rüstungskontrolle ein, die sich spätestens mit der Amtsübernahme der Bush-Administration zu einer handfesten Krise auswuchs. Von manchen Beobachter/innen und Praktiker/innen wurde gar das Ende der Rüstungskontrolle – zumindest in ihrer bisher bekannten Form – postuliert oder diagnostiziert.
Die Regime gegen Massenvernichtungswaffen erfüllen wichtige sicherheitspolitische Funktionen und tragen dazu bei, Terrorismus mit diesen Waffen zu verhindern. Eine regimetheoretische Analyse zeigt für alle drei Regime stabilisierende und destabilisierende Tendenzen sowie eine Spaltung zwischen Nord und Süd. Im nuklearen Nichtverbreitungsregime wirkt die Diskriminierung zwischen Kernwaffen- und Nichtkernwaffenstaaten in Verbindung mit der mangelhaften Umsetzung der Abrüstungsverpfl ichtung destabilisierend. Das Biowaffen-Regime zeigt eine neue Dynamik zum Thema Biosicherheit, aber auch anhaltende Konfl ikte um Technologieaustausch und Verifikation. Obwohl das CWÜ derzeit am stabilsten erscheint, gilt es, drohende Probleme z.B. im Bereich Verifi kation und Abrüstung abzuwenden. Wenn die Regime ihrer Aufgabe effektiv nachkommen sollen, müssen die strukturellen Defizite bearbeitet sowie jeweils die Abrüstungs-, Nichtverbreitungs- und Kooperationsbestimmungen gleichermaßen vollständig und ausgewogen umgesetzt werden.
Chloridkanäle und -transporter sind an wichtigen physiologischen Prozessen beteiligt [Jentsch et al., 2002; Zifarelli & Pusch, 2007; Jentsch, 2008] und mutationsbedingte Funktionsdefekte können mit verschiedenen Krankheiten in Verbindung gebracht werden [Planells-Cases & Jentsch, 2009]. Trotz der großen physiologischen Relevanz bilden diese Proteine eine unterrepräsentierte Klasse in der pharmakologischen Wirkstoffsuche [Verkman & Galietta, 2009], auch aufgrund fehlender adäquat robuster und Durchsatz-starker Testsysteme. Vor allem die Vertreter der intrazellulären CLC-Proteine, von denen bereits zwei eindeutig relevanten Krankheiten zugeordnet werden konnten (ClC-5 – Dent´sche Krankheit; ClC-7 – Osteopetrose), entziehen sich aufgrund ihrer vesikulären Lokalisation den klassischen elektrophysiologischen Methoden. Aus diesem Grund kam in dieser Arbeit die SSM-Technik [Schulz et al., 2008] zur Charakterisierung des lysosomalen Cl-/H+-Antiporters ClC-7 zum Einsatz. Bei geeigneter Membranpräparation können mit dieser Methode auch vesikuläre Transportprozesse elektrophysiologisch untersucht werden. Neben der grundlegenden biophysikalischen Untersuchung von ClC-7 war es mit Hilfe der SSM-Technik möglich, die Protonen-gekoppelte Antiportaktivität dieses vesikulären CLC-Vertreters nachzuweisen. Außerdem wurde ein robuster Assay etabliert, der auch die pharmakologische Untersuchung von ClC-7 erlaubt. Mit diesem konnte gezeigt werden, dass ClC-7 spezifisch durch die Chloridkanalblocker DIDS und NPPB mit relativ hoher Affinität (DIDS: IC50= 39 µM, NPPB: IC50= 156 µM) zu inhibieren ist. Da ClC-7 auch als potentielles Target in der Osteoporose-Therapie diskutiert wird [Schaller et al., 2005], bietet die SSM-Technik somit eine Plattform für pharmakologische Untersuchungen an diesem Transporter. Neben dem Wildtyp Protein wurde weiterhin die Funktionalität einer physiologisch wichtigen, der Osteopetrose zuzuordnenden Mutante (G215R), untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass die Mutante noch immer eine signifikante Transportaktivität besitzt, jedoch einen schweren Lokalisationsdefekt aufweist und nicht mehr korrekt in die Lysosomen transportiert wird. Durch Koexpression der funktionalen beta-Untereinheit Ostm1 [Lange et al., 2006] war es möglich, die lysosomale Lokalisation teilweise, jedoch nicht vollständig wiederherzustellen. Dieser Effekt könnte somit ein Grund für den relativ milden Krankheitsverlauf der mit dieser Mutation verbundenen autosomal dominanten Osteopetrose (ADOII, Alberts-Schönberg Krankheit) sein. Da die SSM-Technik bisher ausschließlich zur Untersuchung primär und sekundär aktiver Transporter zum Einsatz kam [Schulz et al., 2008; Ganea & Fendler, 2009], wurde weiterhin die Eignung der Methode zur Charakterisierung passiver Ionenkanäle anhand des ligandengesteuerten P2X2 Rezeptors überprüft. Ein Vergleich der gewonnenen elektrophysiologischen und pharmakologischen Daten lieferte gute Übereinstimmungen mit den Ergebnissen konventioneller elektrophysiologischer Untersuchungen. So konnte gezeigt werden, dass sich die SSM-Technik auch zur Charakterisierung von Ionenkanälen eignet. Da Ströme über Ionenkanäle bei den klassischen Methoden über eine extern angelegte Spannung gesteuert werden, solch eine Kontrolle bei der SSM-Technik jedoch nicht möglich ist, wurde schließlich in dieser Arbeit versucht, mit Hilfe der lichtgesteuerten Protonenpumpe Bakteriorhodopsin (bR) eine Spannungskontrolle zu etablieren. Anhand eines Fusions-basierten Modellsystems [Perozo & Hubbell, 1993] konnte gezeigt werden, dass lichtgesteuerte Ionenpumpen prinzipiell zur Kontrolle von Ionenkanälen an der SSM genutzt werden können. Allerdings eignet sich bR aufgrund seiner geringen Plasmamembranexpression in CHO Zellen nicht zur direkten Koexpression und Steuerung von Vertebraten-Proteinen. Der Einsatz eukaryotischer Ionenpumpen, kombiniert mit Anionendiffusionspotentialen [Perozo & Hubbell, 1993], könnte sich allerdings als erfolgsversprechend erweisen und die SSM-Technik auch für die Charakterisierung von stark spannungsabhängigen Ionenkanälen öffnen.
Für eine erfolgreiche Gentherapie ist zunächst ein effizientes Gentransfersystem nötig, das das Transgen in möglichst vielen Zellen einbaut und es aktiv hält. Damit sich dann der Anteil der geschützten Zellen vergrößert, muss eine Selektivität der genmodifizierten Zellen gegenüber den nativen Zellen gegeben sein, wobei die Sicherheit nicht außer Acht gelassen werden darf, da ein ungünstiger Einbau des Transgens eine Insertionsmutagenese und somit Tumoren induzieren kann. Der durch die Arbeitsgruppe von Laer entwickelte retrovirale Vektor M87o codiert den membranständigen Fusionsinhibitor maC46 (membran-anchored C-Peptid 46), der den Eintritt von HIV (Human Immunodeficiency Virus) in die Zielzelle effektiv verhindert. Diese Gentherapie mit M87o wurde in einer klinischen Studie an T-Lymphozyten von 10 weit fortgeschrittenen AIDS (Acquired Immune Deficiency Syndrome)-Patienten durchgeführt, wobei die Therapie gut verträglich war und keine Toxizität zeigte. Allerdings hatten die Patienten auch keinen klaren Vorteil von der Therapie. In der vorliegenden Arbeit wurden SIN Vektoren (Self-inactivating Vektoren) in 5 verschiedenen Konstruktionen getestet, um die optimale Vektordesign zu ermitteln und eine langfristige hohe Expression zu ermöglichen. Da die SIN Vektoren im Vergleich zu konventionellen gammaretroviralen Vektoren ein geringeres Risiko bezüglich der Insertionsmutagenese aufweisen, stellen sie ein sichereres Vektorsystem dar. Um eine bessere Transgenexpression zu erzielen, wurde in den SIN Vektoren entweder ein zellulärer Promotor oder ein viraler SFFV (spleen focus forming virus) als internen Promotor verwendet. Zusätzliche regulatorische Elemente, wie wPRE (Woodchuck Posttranscriptional Regulatory Element), cHS4 (chicken Hypersensitive Site) Insulator und SAR (Scaffold Attachment Region) Element wurden dann in unterschiedlichen Kombinationen zu stärkeren und langanhaltenden Expressionen integriert, wobei wPRE die RNA Prozessierung verbessert und somit die RNA Stabilität erhöht und SAR und cHS4 Insulator dem Silencing entgegenwirken und so die Expression aufrechterhalten. Diese fünf SIN Konfigurationen wurden untereinander und mit dem klassischen gammaretroviralen Vektor M87o bezüglich des Titers, der Expressionsstärke und der Langzeit-Genexpression verglichen. Dazu wurden zunächst humane T-Zelllinien PM-1 und primäre humane T-Zellen als Testzellen verwendet. Die Versuche wurden dann mit murinen T-Zellen wiederholt, die in die immundefiziten Mäuse transplantiert wurden, um die Genexpression in vivo weiter zu verfolgen. Die SIN Konstrukte zeigten jedoch eine deutlich schwächere Expression als die LTR (Long Terminal Repeat)-getriebene Vektoren und nur ein Konstrukt mit dem viralen Promotor und wPRE zeigte eine annähernd so hohe Expression wie die konventionellen Vektoren. Während der virale SFFV Promotor eine höhere Expressionsstärke gegenüber dem zellulären EF1α (Elongationsfaktor 1 alpha) Promotor zeigte, hatte der cHS4 Insulator nur geringfügige Einflüsse sowohl auf den Titer als auch auf die Expressionsstärke. Der Vektor mit dem SAR-Element zeigte zwar die geringsten Titer und Expressionsstärke, aber in Langzeitbeobachtung wies er sowohl in vitro als auch in vivo eine relativ konstante Anzahl von transgenpositiven Zellen auf. SIN Vektoren, in denen mit einer Kombination von wPRE und SAR-Element die RNA Prozessierung verbessert und das methylationsbedingte Silencing verhindert wird, könnten eine weitere Optimierungsmöglichkeit des Gentransfersystems bei der Gentherapie darstellen.
Volkmar Sigusch entfaltet in diesem Buch eine kurzweilige und vielschichtige Entstehungs- und Entwicklungsgeschichte der Sexualwissenschaft zwischen der Mitte des 19. und dem Ende des 20. Jahrhunderts. Auf siebenhundert Seiten durchschreitet er eine ebenso umfangreiche wie lehrreiche "Ahnengalerie" der scientia sexualis – als Wissenschaftsgeschichte jedoch vermag diese Untersuchung nur bedingt zu überzeugen.
Das Verhältnis zwischen Gott und Mensch wird sowohl im katholischen Christentum als auch im Islam durch das fehlerhafte Verhalten des Menschen beeinträchtigt und verletzt. Basierend auf das jeweilige Schuldverständnis wurde in beiden Religionen der Weg der (Wieder-) Versöhnung mit Gott theologisch aufbereitet und dargestellt. Diese Theologien führen auf ihre jeweils eigene Art wieder zu Gott und ermöglichen seine Freundschaft, was für den sündhaften Gläubigen Hoffnung und Zuversicht beinhaltet und seine existentielle Sorge um seine Seele nimmt. Auf diese Weise bietet der jeweilige Glaube sowohl dem Katholiken als auch dem Muslim seelsorgerlichen Halt und Trost und lässt ihn auf ein glückliches Ende hoffen.
Tauopathien sind eine Gruppe von neurodegenerativen Erkrankungen zu denen auch die Alzheimer Demenz zählt, die als gemeinsames pathologisches Merkmal die intrazelluläre Akkumulation von neurofibrillären Bündeln (NFTs) aufweisen. Diese bestehen aus hyperphosphoryliertem Tau-Protein, das hierdurch seine physiologische Funktion, die Assemblierung von Mikrotubuli zu fördern und diese zu stabilisieren, verliert. Der genaue Mechanismus, der bei diesen Erkrankungen zur Neurodegeneration führt und mit Demenz, Parkinsonismus und motorischen Störungen einhergehen kann, ist bisher weitgehend ungeklärt. Da mitochondriale Dysfunktion bei vielen neurodegenerativen Erkrankungen eine entscheidende Rolle spielt, wurde in der vorliegenden Arbeit anhand eines Zellmodells zum Einen der Effekt durch die Überexpression von gesundem Wildtyp-Tau (hTau40) und zum Anderen die Auswirkungen der P301L-Mutation, wie sie auch bei der frontotemporalen Demenz mit Parkinsonismus (FTDP-17) auftritt, auf die mitochondriale Morphologie und Funktion untersucht. Die grundlegende Charakterisierung deckte eine weitreichende Einflussnahme von Tau auf den Energiestoffwechsel der Zellen auf. Die Überexpression von Tau führt zu einer verminderten Expression der Komplexe I, II und IV sowie einer veränderten Aktivität der mitochondrialen Atmungskettenkomplexe I-III. Zudem weist die verminderte Aktivität der Citrat-Synthase auf eine Beeinträchtigung des Citratzyklus hin. Der maßgebliche Unterschied zwischen den Tau überexprimierenden Zellen besteht in dem deutlich erniedrigtem Gehalt (NADH:HAR-Aktivität) und der drastisch erniedrigten Aktivität (NADH:DBQ-Aktivität) von Komplex I in den TauP301L-Zellen, wohingegen die hTau40-Zellen trotz eines vermindertem Gehalts im Vergleich zu den Kontroll-Zellen eine deutlich erhöhte Aktivität (DBQ/HAR-Aktivität) aufweisen. Diese gegensätzliche Aktivität von Komplex I führt zu weitreichenden Veränderungen der Zellphysiologie, was sich am deutlichsten in der daraus resultierenden metabolischen Aktivität (NADH-Spiegeln), den ATP-Spiegeln und dem mitochondrialen Membranpotential zeigt. Diese Parameter sind in den hTau40-Zellen aufgrund der hohen Komplex I-Aktivität erhöht und in den TauP301L-Zellen entsprechend erniedrigt. Ebenso spiegeln sich diese funktionellen Parameter in der veränderten Morphologie, Dynamik sowie der Ultrastruktur der Mitochondrien wieder. Die Cristae-Struktur sowie die Dichte der Matrix lassen eindeutige Rückschlüsse auf die aus den unterschiedlichen Komplex I-Aktivitäten resultierenden ATP-Spiegel zu. Weiterhin gibt es in der Literatur Hinweise, dass zum Einen die Transportrichtung der Mitochondrien von der Affinität der Motormoleküle von dem ATP-Gehalt der Mitochondrien abhängig zu sein scheint und zum Anderen, dass die Hemmung von Komplex I zu einem retrograden Transport und perinukleären Morphologie der Mitochondrien führt. Dies konnte ebenfall in den TauP301L-Zellen gezeigt werden. Zusätzlich sind hier die mitochondriale Bewegung sowie die Dynamik (Fusion und Fission) verringert. Interessanterweise spiegeln viele der funktionellen und strukturellen Veränderungen der TauP301L-Zellen den Alterungsprozess wieder, da es im Alter zu einer erhöhten Rate an oxidativen mtDNA-Schäden, einer verminderten Aktivität von Komplex I sowie zu einer verringerten Effektivität und Kapazität der oxidativen Phosphorylierung kommt, die in niedrigeren ATP-Spiegeln resultiert. Anhaltspunkte aus der Literatur bringen auch die morphologischen und dynamischen Veränderungen der Mitochondrien mit dem Alterungsprozess in Verbindung, wodurch das in dieser Arbeit verwendete Zellmodell anscheinend den Alterungsprozess widerspiegelt, der bei vielen neurodegenerativen Erkrankungen den Hauptrisikofaktor für die Erkrankung darstellt. Die Mutation P301L führt weiterhin dazu, dass die Zellen eine erhöhte Vulnerabilität gegenüber sekundären Insulten aufweisen. Obwohl die Toxizität der einzelnen Stimuli – seien es nun Inhibitoren der einzelnen Atmungskettenkomplexe oder oxidativer sowie nitrosativer Stress – sich unterschiedlich auf die gemessenen physiologischen Parameter der Zellen auswirkte, so zeigt sich durchgängig bei den TauP301L-Zellen ein stärkerer Abfall der metabolischen Aktivität und der ATP-Spiegel. Zudem führte die Überexpression von hTau40 zu einer geringeren Vulnerabilität gegenüber den sekundären Insulten. Trotz der geringen Auswirkungen von oligomerem und fibrillärem Aß1-42 auf die mitochondriale Funktion der SH-SY5Y Zellen kann nicht ausgeschlossen werden, dass in vivo nicht doch ein Teufelskreislauf besteht, sodass sich die Toxizität von Aß und Tau potenziert. Insgesamt machen die Ergebnisse dieser Arbeit deutlich, dass mitochondriale Dysfunktion auch bei Tauopathien eine entscheidende Rolle in der Pathogenese spielt und sich hierdurch neue Aspekte zur therapeutischen Intervention ergeben.
LINE-1-Retrotransposons sind für die Entstehung von über 35 % des menschlichen Genoms verantwortlich. Während ihre Aktivität entscheidend zur Evolution von Säugetieren allgemein und des Menschen im Speziellen beigetragen hat, kann die L1-Expression und die L1-vermittelte Retrotransposition schädigende Auswirkungen für die Wirtszelle haben (Goodier und Kazazian, 2008). Die Liste der dokumentierten, durch L1-Aktivität hervorgerufenen Erkrankungen umfasst gegenwärtig ca. 65 Fälle von genetischen bzw. Tumorerkrankungen und wird immer länger. Um die Anzahl schädigender L1-Retrotranspositionsereignisse zu minimieren, hat der menschliche Organismus Strategien entwickelt, um die L1-Retrotransposition zu kontrollieren. Eine dieser Strategien ist die Inhibition der L1-Aktivität durch Mitglieder der APOBEC-Proteinfamilie, wobei deren jeweilige Mechanismen der L1-Inhibition gegenwärtig noch nicht aufgeklärt sind. Es war daher das Ziel dieser Arbeit, Einblicke in die Mechanismen der Hemmung der L1-Retrotransposition durch Mitglieder der Familie der humanen APOBEC3-Proteine zu bekommen, wobei eine Fokussierung auf den durch APOBEC3C vermittelten Mechanismus vorgenommen wurde. Aufbauend auf kürzlich publizierte Daten zur Hemmung der L1-Retrotransposition durch die APOBEC3-Proteine A3A, A3B, A3C und A3F (Bogerd et al., 2006; Chen et al., 2006; Muckenfuss et al., 2006) wurde eine Arbeitshypothese entwickelt, welche die L1-Inhibition durch APOBEC3-vermittelte Deaminierung von Cytosinen der L1-cDNA unter der Beteiligung von Faktoren des „Base Excision Repair“-Weges erklärt. Diese Arbeitshypothese steht im Einklang mit der Abwesenheit nachweisbarer G-zu-A-Hypermutationen von L1-Kopien wie sie für die APOBEC3-spezifische Deaminaseaktivität charakteristisch sind, sowie mit der Existenz 5’-verkürzter genomischer L1-Kopien. Die Ergebnisse aus in silico-Analysen der 5’-Enden von 38 L1-Neuinsertionen aus Zellkulturexperimenten, die in Anwesenheit von endogen exprimiertem A3B, A3C und A3H retrotransponiert waren, sowie von 885 genomischen, endogenen L1-Kopien waren in Übereinstimmung mit unserer Arbeitshypothese, da in beiden Fällen Guanin als erste fehlende L1-Nukleobase am L1-5’-Ende statistisch signifikant überrepräsentiert vorliegt. Während für die Inhibition von L1 durch A3A dessen Deaminaseaktivität notwendig ist, wurde gezeigt, dass A3C die L1-Retrotransposition über einen deaminaseunabhängigen Mechanismus hemmt. Die L1-Inhibition durch A3C erforderte sowohl eine funktionelle Dimerisierungsdomäne als auch eine intakte RNA-Bindedomäne. Die Identifizierung von A3C und L1-ORF1p in derselben Saccharosegradientenfraktion sowie die Kolokalisation beider Proteine im Zytoplasma von HeLa- bzw. 143B-Zellen sprechen für eine Interaktion von A3C mit L1-ORF1p bzw. L1-RNPs. Da eine direkte Interaktion von A3C und L1-ORF1p mittels Immunopräzipitation nicht nachgewiesen werden konnte, spricht dies dafür, dass die Interaktion nicht auf einen direkten Kontakt zwischen A3C und L1-ORF1p beruht. Eine direkte Interaktion zwischen A3A und L1-ORF1p konnte ebenfalls nicht nachgewiesen werden. Vielmehr spricht die Abhängigkeit der A3C-vermittelten Hemmung von der intakten RNA-Bindedomäne, experimentelle Daten, welche eine Interaktion mit L1-RNPs vorschlagen, sowie die Kolokalisation von A3C und L1-ORF1p im Zytoplasma für eine Sequestrierung der L1-RNPs, die Behinderung des nukleären Imports der L1-RNPs oder aber eine Blockierung der TPRT-Initiation als mögliche Mechanismen der A3C-vermittelten Hemmung der L1-Retrotransposition.
Über die neuere Entwicklung der Humoralphysiologie : Rede zum Rektoratswechsel am 7. Nov. 1925
(1925)
Zur genomweiten Genexpressionsanalyse werden Microarray-Experimente verwendet. Ziel dieser Arbeit ist es, Methoden zur Präprozessierung von Microarrays der Firma Affymetrix zu evaluieren und die VSN-Methode für Experimente mit weniger als 1000 Zellen zu verbessern. Bei dieser Technologie wird die Expression jedes Gens durch mehrere Probessets gemessen. Jedes Probeset besteht aus einem Perfect-Match (PM) und einem dazugehörigen Mismatch (MM). Der Expressionswert pro Gen wird durch ein vierstufiges Verfahren aus den einzelnen Probe-Werten berechnet: Hintergrundkorrektur, Normalisierung, PM-Adjustierung und Aggregation. Für jeden dieser Schritte existieren mehrere Algorithmen. Dazu dienten die im affy-Paket des Bioconductor implementierten Methoden MAS5, RMA, VSN und die Methode sRMA von Cope et al. [Cope et al., 2006] in Kombination mit der Methode VSN von Huber et al. [Huber et al., 2002]. Den ersten Teil dieser Arbeit bildet die Reanalyse der Datensätze von Küppers et al. [Küppers et al., 2003] und Piccaluga et al. [Piccaluga et al., 2007] mit der VSN-Methode. Dabei konnte gezeigt werden, dass die VSN-Methode gegenüber Klein et al. [Klein et al., 2001] Vorteile zeigt. Bei beiden Datensätzen wurden zusätzliche Gene gefunden, die für die Pathogenese der jeweiligen Tumorarten wichtig sein können. Einige der zusätzlich gefunden Gene wurden durch andere wissenschaftliche Arbeiten bestätigt. Die Gene, die bisher in keinem Zusammenhang mit der untersuchten Tumorart stehen, sind eine Möglichkeit für die weitere Forschung. Vor allem der Zytokine/Zytokine Signalweg wurde bei beiden Reanalysen als überrepräsentiert erkannt. Da für einige Microarray-Experimente die Anzahl der Zellen und damit die Menge an mRNA nur begrenzt zur Verfügung stehen, müssen die Laborarbeit und die statistischen Analysen angepasst werden. Hierzu werden fünf Methoden für die Präprozessierung untersucht, um zu evaluieren, welche Methode geeignet ist, derartige Expressionsdaten zu verrechnen. Auf Basis eines Testdatensatzes der bereits zur Etablierung des Laborprozesses diente werden Expressionswerte durch empirische Verteilung, Gammaverteilung und ein linear gemischtes Modell simuliert. Die Simulation lässt sich in vier Schritte einteilen: Wahl der Verteilung, Simulation der Expressionsmatrix, Simulation der differentiellen Expression, Sortierung der Probes innerhalb des Probesets. Anschließend werden die fünf Präprozessierungsmethoden mit diesen simulierten Expressionsdaten auf ihre Sensitivität und Spezifität untersucht. Während sich bei den empirisch und gammaverteilt simulierten Expressionsdaten kein eindeutiges Ergebnis abzeichnet, hat sVSN bei den Daten aus dem linear gemischten Modell die größte Sensitivität und die größte Spezifität. Der in dieser Arbeit entwickelte sVSN-Algorithmus wurde zum ersten Mal angewendet und bewertet. Abschließend wird ein Teildatensatz von Brune et al. verwendet und hinsichtlich der fünf Präprozessierungsmethoden untersucht. Die Ergebnisse der sVSN-Methode wird im Detail weiter verfolgt. Die zusätzlich gefunden Gene können durch bereits veröffentlichte Arbeiten bestätigt werden. Letztendlich zeigt sich, dass neuere statistische Methoden (wie das im Rahmen dieser Arbeit entwickelte sVSN) bei der Analyse von Affymetrix Microarrays einen Vorteil bringen. Die sVSN und sRMA Methoden zeigen Vorteile, da die Probes nach der Normalisierung gewichtet werden, bevor diese aggregiert werden. Die MAS5-Methode schneidet am schlechtesten ab und sollte bei geringen Zellmengen nicht eingesetzt werden. Für die Analyse mit geringer Menge an mRNA müssen weitere Untersuchungen vorgenommen werden, um eine geeignete statistische Methode für die Analyse der Expressionsdaten zu finden.
Nanopartikuläre Arzneistoffsysteme sind ein viel versprechender Ansatz die speziellen Anforderungen, die an eine Arzneiform gestellt werden, zu erfüllen. Mit ihnen scheint das lang verfolgte Ziel der Pharmaforschung, das gezielte Transportieren ("Drug-Targeting") und das kontrollierte Freisetzen des Arzneistoffs am Wirkort ("Controlled Release") und damit das Minimieren unerwünschter Nebenwirkungen, in greifbare Nähe zu rücken. In der vorliegenden Arbeit konnte durch verschiedene Versuchsansätze in der präklinischen Testung der gezielte Wirkstofftransport zielgerichtet-modifizierter Nanopartikel (NP) auf humanem Serumalbumin (HSA)-Basis sowohl für das spezifische Tumor-Targeting als auch für die Überwindung der Blut-Hirn-Schranke (BHS) gezeigt werden. Die NP für das spezifische Tumor-Targeting waren mit dem Zytostatikum Doxorubicin beladen und mit dem tumorspezifischen Liganden Trastuzumab für ein Mammakarzinom-Zellen-Targeting oder DI17E6 für ein Melanom-Zellen-Targeting modifiziert. Ihre zielgerichtete Funktionalität konnte an verschiedenen Target-exprimierenden-Zelllinien gezeigt werden. Dabei konnte ihre spezifische zelluläre Bindung, Aufnahme und subzellulären Verteilung verifiziert werden. Die Ligand-modifizierten NP wurden bei diesen Untersuchungen spezifisch in die Zielzellen aufgenommen, während die unmodifizierten Kontroll-Partikel unspezifisch an der Zellmembran klebten. Die Freisetzung des Doxorubicins in einer biologisch aktiven Form konnte anhand entsprechender Zellviabilitäts-Assays gezeigt werden. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass der nanopartikulär transportierte Wirkstoff über den Rezeptor-internalisierenden Aufnahmeweg nicht in den Endosomen oder Lysosomen akkumulierte und damit inaktiv war, sondern dass er in wirksamer Form freigesetzt wurde. Als Besonderheit wurde mit DI17E6 für das spezifische Melanom-Zellen-Targeting ein Antikörper als ziel-orientierter Ligand eingesetzt, der zusätzliche anti-tumorale Eigenschaften hat, die bei der Ankopplung an die NP-Oberfläche erhalten werden sollten. Durch speziell entwickelte in vitro Assays, die auf diese Eigenschaften abzielten, konnte der Erhalt der biologischen Wirksamkeit des Antikörpers bestätigt werden. Mit derartigen nanopartikulären Formulierungen, basierend auf biologisch abbau¬barem HSA, modifiziert mit entsprechenden zielgerichteten Liganden und anti-tumoralen Wirkstoffen, sollte aufgrund der hier gezeigten präklinischen Daten eine spezifische Tumortherapie möglich sein. Zum Überwinden der BHS wurden NP getestet, die mit Apolipoprotein E (ApoE) modifiziert waren. Dabei handelte es sich zum einen um leere NP für Aufnahmemechanismus-Studien und zum anderen um Obidoxim-beladene NP für Transportstudien. Bei Obidoxim handelt es sich um einen Vertreter der Stoffklasse der Oxime. Diese werden als Antidote bei Organophosphat (OP)-Vergiftungen eingesetzt. Oxime können die nach einer OP-Vergiftung inhibierte lebensnotwendige Acetylcholinesterase (AChE) reaktivieren. Da Oxime die BHS aber kaum überwinden können, wird die in den zentralnervösen Kompartimenten inhibierte AChE nicht in therapeutisch ausreichendem Maß erreicht. Daher sollte beispielhaft Obidoxim nanopartikulär-vermittelt über die BHS transportiert werden. Für beide Formulierungen konnte die spezifische zelluläre Bindung, Aufnahme und die subzelluläre Verteilung sowie ihre für ein BHS-Targeting kompatiblen, untoxischen Eigenschaften gezeigt werden. Mit den ApoE-modifizierten unbeladenen NP konnte durch verschiedene Koinkubations- und Hemmexperimente eindeutig die Beteiligung der "Low Density Lipoprotein" (LDL)-Rezeptor-Familie, und besonders des "Low Density Lipoprotein Receptor Related Protein" (LRP), bei der spezifischen ApoE-vermittelten NP-Aufnahme gezeigt werden. Dabei ließ sich die NP-Aufnahme auf zwei Wegen hemmen. Zum einen konnte von der zellulären Seite aus der beteiligte Aufnahme-Rezeptors mit dem "Receptor Associated Protein" gehemmt werden, wodurch eine spezifische ApoE-vermittelte NP-Aufnahme über eine Rezeptor-Bindung verhindert wurde. Zum anderen konnte aber auch, durch Blockade des ApoE auf der Partikeloberfläche mittels löslicher Fragmente des LRP, die ApoE-vermittelte NP-Aufnahme von nanopartikulärer Seite gehemmt werden. Durch die Kenntnis des Aufnahmemechanismus der nanopartikulären Formulierungen sollte es für zukünftige Entwicklungen im breiten Feld der BHS-Forschung möglich sein, sehr spezifische und effektivere Carrier maßzuschneidern. Zu Untersuchungen des Wirkstofftransports wurden frisch isolierte porcine Gehirnkapillarendothel-Zellen im Transwell-System als adäquates in vitro BHS-Modell etabliert und eingesetzt. Für den Nachweis des tatsächlichen Obidoxim-Transports wurde ein biologischer Assay entwickelt, der gemäß der therapeutischen Funktion von Oximen nach OP-Vergiftungen auf die Reaktivierung OP-vergifteter AChE abzielte. Es konnte gezeigt werden, dass nanopartikuläre Formulierungen tatsächlich einen verbesserten Transport von Obidoximen gegenüber freiem Obidoxim in einem in vitro BHS-Modell vermitteln. Diese nanopartikulären Transportsysteme stellen daher ein bisher einzigartiges, viel versprechendes Hilfsmittel zum Transport von Oximen über die BHS dar. Durch die in dieser Arbeit dargestellten Untersuchungen konnte insgesamt gezeigt werden, dass NP auf HSA-Basis für einen zielgerichteten Wirkstofftransport geeignet sind und aufgrund ihrer biokompatiblen, bioabbaubaren Eigenschaften einen viel versprechenden Ansatz für die zukünftige Pharmaforschung darstellen.
Obwohl zur Diagnostik kognitiver Funktionen bei Patienten mit psychischen Störungen computerisierte neuropsychologische Leistungstests inzwischen das Mittel der Wahl sind, gibt es kaum Untersuchungen, ob es eine besondere Patient-Computer-Interaktion gibt, und ob diese Interaktion Einfluss auf die Ergebnisse neuropsychologischer Leistungstests hat. Aufgrund der spezifischen Psychopathologie depressiver Erkrankungen ist diese Fragestellung hierzu besonders relevant. In der vorliegenden Studie wurde deshalb die Patient-Computer-Interaktion zunächst mit den Variablen Computererfahrung, Computereinstellung und Wahrnehmung der Testsituation operationalisiert. Anschließend wurde geprüft, ob sich depressive Patienten in diesen Variablen von Kontrollpersonen unterscheiden, ob die Computererfahrung und die Computereinstellung jeweils einen Einfluss auf die Ergebnisse von neuropsychologischen Leistungstests haben und ob diese Einflüsse besonders stark bei depressiven Patienten zum Tragen kommen. Es wurden 73 Patienten mit rezidivierend depressiver Störung mit 73 Alters und Geschlecht gematchten Kontrollpersonen verglichen. Die Diagnose erfolgte anhand der Internationalen Diagnose Checklisten nach DSM IV. Zur Erfassung der Patient-Computer-Interaktion wurden der Demographische Fragebogen zu Umgang mit Computern, die Groningen Computer Attitude Scale sowie ein neu entwickelter Fragebogen zur Wahrnehmung der Testsituation eingesetzt. Die umfangreiche neuropsychologische Untersuchung erfolgte mit den Testbatterien NEUROBAT und CANTAB sowie einer Visuomotorischen Tracking-Aufgabe. Depressive Patienten zeigten kognitive Leistungsdefizite gegenüber Kontrollpersonen in einer Gedächtnis Wiedererkennen-, einer Visuomotorischen Tracking- und in einer Arbeitsgedächtnisaufgabe. Die Patienten hatten weniger Computererfahrung, eine weniger positive Computereinstellung und nahmen die Testsituation weniger positiv wahr als Kontrollpersonen, obwohl die Computereinstellung und die Wahrnehmung der Testsituation auch bei den Patienten überwiegend positiv war. Sowohl Patienten als auch Kontrollpersonen mit geringer Computererfahrung oder negativerer Computereinstellung zeigten in einigen neuropsychologischen Tests schlechtere Ergebnisse trotz der statistischen Kontrolle möglicher konfundierender Variablen wie Alter, Geschlecht und Bildung. Die Computererfahrung fungierte dabei von allen Variablen als häufigster Prädiktor zu Erklärung eines Testergebnisses. Depressive Patienten mit negativerer Computereinstellung reagierten langsamer bei den Tests der NEUROBAT-Testbatterie. Ansonsten ergaben sich keine weiteren Interaktionen Gruppe x Computererfahrung bzw. Gruppe x Computereinstellung. Computerisierte neuropsychologische Leistungstests werden von Patienten mit rezidivierend depressiver Störung überwiegend positiv wahrgenommen. Sowohl bei den Patienten als auch bei den Kontrollpersonen haben die Computererfahrung und Computereinstellung stellenweise einen Einfluss auf die Testergebnisse. Die Nichtberücksichtigung dieser Variablen kann somit zur Benachteiligung von Personen führen, die über geringe Computererfahrung oder eine negativere Computereinstellung verfügen. Rezidivierend depressive Patienten sind bei Nichtberücksichtigung dieser Variablen nicht aufgrund ihrer spezifischen Psychopathologie benachteiligt, sondern wegen ihrer geringeren Computererfahrung und negativeren Computereinstellung. Bei der Untersuchung kognitiver Funktionen mit computerisierten neuropsychologischen Leistungstests sollten deshalb zukünftig sowohl bei wissenschaftlichen als auch bei klinischen Fragestellungen immer die Computererfahrung und die Computereinstellung mitberücksichtigt werden.