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Zusammen mit anderen b 2 Sympathomimetika wird Terbutalin schon seit langem in der Behandlung chronisch obstruktiver Lungenerkrankungen (COLE) eingesetzt. Dabei wurde mehrfach von schweren unerwünschten kardialen Wirkungen nach der Anwendung von Terbutalin berichtet. Die Tatsache, daß die COLE in der Regel mit chronisch hypoxiegeschädigten Herzen assoziiert sind, gab Anlaß, die Auswirkungen von Terbutalin auf hypoxiebelastete isolierte Rattenherzen und deren Mitochondrien zu untersuchen. Dafür wurde das zunächst für 20 Minuten normoxisch arbeitende Rattenherz (working rat heart) einer fünfzigminütigen Hypoxiephase ausgesetzt, während der es mit Terbutalin in Konzentrationen zwischen 1,1 und 225,3 ng/ml perfundiert wurde (0,5, 1, 5, 10 und 100 nmol Terbutalin auf 100 ml Perfusionspuffer). Die Perfusionsgeschwindigkeit betrug 2 ml/min. Der Hypoxiephase folgte eine siebzigminütige Reoxygenierungsphase, in der in zehnminütigen Abständen das Herzminutenvolumen (HMV), die Herzfrequenz und der Koronarfluß dokumentiert wurden. Nach Abschluß der Reoxygenierungsphase wurden die myokardialen Mitochondrien isoliert, um die ATP Synthese und ATPaseAktivitäten sowie die Membranfluidität zu messen. Zusätzlich wurden zwei Versuchsreihen ohne Hypoxiephase durchgeführt (mit 1 und 100 nmol Terbutalin), um die alleinige Wirkung von Terbutalin auf die Rattenherzen zu untersuchen. Die Aortenflußmessung während der Reoxygenierung ergab eine generelle Reduzierung der Herzleistung im Vergleich zu den Kontrollherzen (ohne Terbutalinzugabe). Lediglich im 1 nmolVersuch (2,3 ng/ml) war zu Beginn der Reoxygenierungsphase eine signifikante Steigerung des HMV festzustellen. Jedoch hielt auch diese Steigerung nur für etwa zwanzig Minuten an. Alle anderen Versuchsreihen (mit 0,5, 5, 10 und 100 nmol Terbutalin) ergaben eine deutliche Verschlechterung der Herzleistung. Das HMV der Kontrollherzen betrug während der Reoxygenierung durchschnittlich etwa 75% des HMV vor der Hypoxiephase. Die Terbutalinherzen erreichten abgesehen vom 1 nmolVersuch, wo ein HMVMaximum von etwa 80% erreicht wurde, Aortenflußwerte, die zwischen 30% und 70% der Ausgangswerte lagen. Eine Besonderheit ergab sich beim 0,5 nmolVersuch. Hier fand sich eine Steigerung des Aortenflusses über den gesamten Verlauf der Reoxygenierung von etwa 48% auf 68%. Das Herz schien sich von einer anfangs starken Reduzierung des HMV wieder zu erholen. Bezüglich der Herzfrequenzen war eine weitgehende Korrelation zu den Herzminutenvolumina festzustellen, so daß eine Steigerung des HMV vermutlich Folge einer Herzfrequenzsteigerung ist und umgekehrt. Die Koronarflußmessungen ergaben eine Steigerung der Koronarperfusion, also eine Vasodilatation, ab einer Dosis von zwischen 1 nmol und 5 nmol Terbutalin. In höheren Dosen (10 nmol und 100 nmol) kam es zu einer deutlichen Reduzierung des Koronarflusses, was vermutlich auf die kardiotoxischen Wirkeigenschaften von Terbutalin zurückzuführen ist. Es zeigte sich also ein optimaler Wirkungsbereich, der zwischen 1 nmol und 5 nmol liegt. Die mitochondrialen Messungen ergaben eine generelle Reduzierung der ATPSyntheseAktivitäten (0,0150,03 µmol ATP/mg/min) und eine generelle Steigerung der ATPaseAktivitäten (0,71,65 µmol ADP/mg/min) im Vergleich zur Kontrolle (0,04 µmol ATP/mg/min bzw. 0,6 µmol ADP/mg/min). Dabei trat das ATPSynthese Aktivitätsmaximum bzw. das ATPaseAktivitätsminimum im 10 nmolVersuch auf. Die kleinste ATPSynthese Aktivität (0,015 µmol ATP/mg/min) wurde beim 1 nmolVersuch, wobei gleichzeitig das HMVMaximum erreicht wurde, gemessen. Es kann also von einem erhöhten Energiebedarf, der nicht durch eine gesteigerte ATPSyntheseAktivität gedeckt wird, ausgegangen werden. Vermutlich wird die ATPSynthese durch eine aufgrund hoher intramitochondrialer Kalziumspiegel gesteigerte Aktivität von ebenfalls H Gradienten abhängigen Kalziumcarriern kompetitiv' gehemmt. Die hohen intramitochondrialen Kalziumspiegel sind dabei eine Folge hypoxie bzw. reoxygenierungsbedingter Membrandefekte. Die Messungen der Membranfluidität ergaben keine nennenswerten Abweichungen von der Kontrolle. Dies ist ein Hinweis darauf, daß die kardiodepressiven Effekte nicht hauptsächlich auf hypoxiebedingte Mitochondrienmembrandefekte zurückzuführen sind, sondern viel wahrscheinlicher auf Terbutalinbedingte toxische Effekte. Die Experimente ohne Hypoxiephase ergaben mit 1 nmol Terbutalin (2,3 ng/ml) eine diskrete Steigerung des HMV, mit 10 nmol Terbutalin (22,5 ng/ml) eine deutliche Reduzierung. Dies läßt den Schluß zu, daß die kardiodepressive Potenz von Terbutalin durch zusätzliche Hypoxiebelastung verstärkt wird. Drei mögliche Mechanismen können für die kardiodepressiven Eigenschaften von Terbutalin verantwortlich gemacht werden. Zum einen führt eine hypoxiebedingte relative Überstimulation von bRezeptoren zur Entstehung von Sauerstoffradikalverbindungen, die zum Teil irreversible Zellschädigungen verursachen können. Die Entstehung von Sauerstoffradikalen wird durch die Reoxygenierung (oxidativer Streß) nach der Hypoxiephase noch verstärkt. Zum zweiten handelt es sich bei Terbutalin um einen partiellen Agonisten am bRezeptor. Vor allem in Verbindung mit oxidativem Streß, der durch die Reoxygenierung gegeben ist, wird die maximale Wirksamkeit partieller Agonisten reduziert, was sich auch auf die positiv inotropen Eigenschaften von Terbutalin auswirkt. Zum dritten kann von nicht über bRezeptoren vermittelten kardiotoxischen Effekten ausgegangen werden. Vermutlich ist eine dosisabhängige Kombination aller drei Mechanismen die Ursache für die Kardiotoxizität von Terbutalin. Es muß also von einer rezeptorvermittelten bmimetischen und von einer primär kardiotoxischen Wirkkomponente ausgegangen werden. In niedriger Dosierung (0,5 nmol) überwiegt die kardiotoxische Wirkkomponente, von deren Auswirkungen sich die Rattenherzen jedoch erholen konnten. Im 1 nmolVersuch war dann eine optimale Dosierung erreicht (1 nmol/100ml » 2,3 ng/ml), die gleichzeitig auch der effektiven Plasmakonzentration (beim Menschen) von Terbutalin entspricht. Hier überwiegt die bmimetische Wirkkomponente. In höherer Dosierung (10 nmol und 100 nmol) kommt es dann zur relativen Überstimulation von bRezeptoren, was zu den oben beschriebenen teils irreversiblen Myokardschäden führt.