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Vor jeder Bluttransfusion muss ein Antikörpersuchtest auf irreguläre Antikörper gegen die wichtigsten Blutgruppenantikörper durchgeführt werden. Das K (Kell)- Antigen im Kell-Blutgruppensystem ist nach RhD das zweitimmunogenste Antigen. Gegenwärtige Untersuchungsmethoden zum Immunisierungsstatus von Patienten basieren auf der Verwendung humaner Erythrozyten als Antigenquelle. Durch Polysensibilisierung oder Sensibilisierung gegen ein häufiges Antigen kann der Ausschluss weiterer irregulärer Antikörper verhindert werden, weil Antigen-negatives Testmaterial fehlt. Aus diesem Grund haben wir ein innovatives Durchflusszytometrie-basiertes Antikörper-Detektions- und Depletionssystem entwickelt, welches auf der Expression einzelner humaner Blutgruppensysteme in einer xenogenen Testzelle basiert. Hier untersuchten wir die Eignung des Testsystems im Kell Blutgruppensystem, weil die differenzielle Glykosylierung der Antigene K und k eine besondere, bisher nicht experimentell getestete Herausforderung darstellt. Es wurden Testzellen für Kell/Rautenberg (K/Kpb), Cellano/Rautenberg (k/Kpb) und „Kk-null“/Penny (K/k~/Kpa) sowie eine „Kk-null“/Rautenberg (K/k~/Kpb) Depletionszelle generiert. Bei Letzteren wurde die den K/k-Polymorphismus definierende Aminosäure durch eine nicht-natürlich vorkommende, mutmaßlich immunologisch „neutrale“ Aminosäure ersetzt. Insgesamt konnten 19 von 20 vorbeschriebenen anti-K-, ein anti-k- und zwei anti- Kpa-Antikörper bestätigt werden. Ebenso konnten aus einem kommerziellen anti- Kpb-Serum sowie sieben anti-K-Patientenplasmen die Antikörper spezifisch mit der „Kk-null“/Rautenberg Depletionszelle beziehungsweise der Kell/Rautenberg Testzelle depletiert werden. Die Sensitivität des Assays ist vergleichbar zu der konventionellen Gelagglutinationstechnik. Die Zellen können bis zu einer Woche stabilisiert werden. Die Experimente bestätigen die Eignung der neuen Technologie auch zur Darstellung glykosylierter Blutgruppenmerkmale.
Neutrophils are key players in inflammation initiation and resolution. Little attention has been paid to the detailed biosynthesis of specialized pro-resolving mediators (SPM) in these cells. We investigated SPM formation in human polymorphonuclear leukocytes (PMNL), in broken PMNL preparations and recombinant human 5-lipoxygenase (5-LO) supplemented with the SPM precursor lipids 15-Hydroxyeicosatetraenoic acid (15-HETE), 18-Hydroxyeicosapentaenoic acid (18-HEPE) or 17-Hydroxydocosahexaenoic acid (17-HDHA). In addition, the influence of 5-LO activating protein (FLAP) inhibition on SPM formation in PMNL was assessed. Intact human PMNL preferred ARA over DHA for lipid mediator formation. In contrast, in incubations supplemented with the SPM precursor lipids DHA-derived 17-HDHA was preferred over 15-HETE and 18-HEPE. SPM formation in the cells was dominated by 5(S),15(S)-diHETE (800 pmol/20 mio cells) and Resolvin D5 (2300 pmol/20 mio cells). Formation of lipoxins (<10 pmol/20 mio cells), E-series (<70 pmol/20 mio cells) and other D-series resolvins (<20 pmol/20 mio cells) was low and only detected after addition of the precursor lipids. Upon destruction of cell integrity, formation of lipoxins and 5(S),15(S)-diHETE increased while formation of 17-HDHA- and 18-HEPE-derived SPMs was attenuated. Recombinant 5-LO did not accept the precursors for SPM formation and FLAP inhibition prevented the formation of the 5-LO-dependent SPMs. Together with the data on FLAP inhibition our results point to unknown factors that control SPM formation in human neutrophils and also render lipoxin and 5(S),15(S)-diHETE formation independent of membrane association and FLAP when cellular integrity is destroyed.
Aufgrund veränderter gesetzlicher Rahmenbedingungen sind alle bundesdeutschen Krankenhäuser verpflichtet, ein internes Qualitätsmanagement einzuführen. Dies stellt vor allem Großkrankenhäuser, allen voran Universitätskliniken vor eine enorme organisatorische Aufgabe.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es, eine Bestandsanalyse und die Erfassung des zeitlichen Verlaufs des Implementierungsprozesses in diesen Großkrankenhäusern durchzuführen. Nach Bestimmung der Stichprobe und Ermittlung jeweiligen Ansprechpartner erfolgte die standardisierte, schriftliche Befragung aller ausgewählten Krankenhäuser in den Jahren 2002, 2003 und 2004.
Aufgrund intensiver methodischer Vorüberlegungen und Optimierung der Befragungsbedingungen konnte ein hoher Rücklauf von 58-63% pro Jahr erreicht werden. Insgesamt konnten Fragebögen von 85% aller befragten Häuser ausgewertet werden.
Anhand der gewonnenen Daten lassen sich folgende Kernaussagen treffen:
Den befragten 33 Universitätskliniken stehen 72 nicht-universitäre Krankenhäuser vergleichbarer Größe als mögliche Konkurrenten gegenüber. Die geographische Dichte der befragten Großkrankenhäuser korreliert jedoch nicht mit Entwicklungen im Implementierungsprozeß der einzelnen Häuser.
Alle antwortenden Krankenhäuser folgten der Forderung nach Einführung eines internen Qualitätsmanagementsystems, wobei gesetzliche Bestimmungen und insbesondere drohende Sanktionen hierauf wesentlichen Einfluß nahmen.
Die überall begonnene Implementierung wird größtenteils zentral durch eine Stabsstelle QM oder einen QMB des Krankenhauses koordiniert. Diese Stellen werden hoch signifikant häufiger aus dem ärztlichen Dienst und der Pflege besetzt als von Angehörigen der Wirtschaftswissenschaften, wobei Universitätskliniken für diese Aufgabe signifikant mehr Personal beschäftigen als nicht-universitäre Krankenhäuser vergleichbarer Größe.
Es läßt sich jedoch weder in der gesamten Stichprobe, noch unter Universitätskliniken oder nicht-universitären Häusern ein Königsweg beschreiben, zum Beispiel anhand eines besonders favorisierten QM-Models.
Externe Beratung wird in zunehmendem Maße, vor allem für Zertifizierungsprozesse genutzt. Dabei handelt es sich stets um projektgebundene Beratung und nicht um eine Rundumbetreuung.
Zunehmend mehr Krankenhäuser erwerben QM-Zertifikate. Hierbei geht der Trend unter den nicht-universitären Häusern zu Zertifikaten in Einzelbereichen (DIN EN ISO 9001) oder zur Zertifizierung des ganzen Hauses (KTQ/pCC) während Universitätskliniken nahezu ausschließlich in Einzelbereichen QM-Zertifikate halten.
Während sich bei nicht-universitären Häusern das KTQ-Regelwerk wachsender Beliebtheit erfreut, konnte sich dieses System im Bereich der Universitätskliniken bis zum Ende des Befragungszeitraums nicht etablieren.
Die praktische Umsetzung der gesetzlichen Normen am Universitätsklinikum Frankfurt kann zum Ende des Untersuchungszeitraums als gelungen angesehen werden, angesichts der zahlreichen erworbenen und in Aussicht stehenden Qualitätsmanagement-Zertifikate, der lebendigen Organisationsstruktur des klinikumsinternen Qualitätsmanagements und der (unter anderem) mit dem Qualitätsbericht 2004 realisierten Erfüllung gesetzlicher Normen.
Aus den vorliegenden Daten lassen sich schließlich folgende Erkenntnisse gewinnen:
1. Gesetzliche Rahmenbedingungen sind in der Lage, durch deutliche Impulse, Krankenhäuser zur Einführung eines Qualitätsmanagement-Systems zu bewegen.
2. Die fehlende Präzisierung der gesetzlichen Vorgaben führt bei den betroffenen Krankenhäusern zu allgemeiner Verunsicherung, wie das vorgegebene Ziel erreicht werden soll. Aus diesem Grund versuchen die Krankenhäuser durch Kompensationsmechanismen diese Unsicherheit auszugleichen. Hierdurch entstehen Reibungsverluste, die durch eine rechtzeitige Präzisierung des Gesetzgebers nicht notwendig gewesen wären.
3. Es gibt keinen Königsweg zur Einführung eines internen Qualitätsmanagements in deutschen Großkrankenhäusern. Individuelle Gegebenheiten der einzelnen Häuser machen eine Anpassung bereits etablierter Modelle notwendig.
4. Für diese individuellen Anpassungen vertrauen die Krankenhäuser auf organisationskundiges Personal aus dem medizinischen Bereich, Angehörige der Wirtschaftswissenschaften spielen bei der Koordination vor Ort eine untergeordnete Rolle.
5. Durch Schaffung einer zentralen Stabsstelle Qualitätsmanagement und einer praktikablen Organisationsstruktur, bedarfsgerechter Einsetzung und Schulung der QMBs vor Ort, Förderung des Wissenstransfers zwischen verschiedenen Kliniksbereichen und Motivation der Mitarbeiter läßt sich innerhalb kurzer Zeit ein lebendiges QM-System an einer Universitätsklinik wie im Beispiel Frankfurt verwirklichen.
Flagellin ist der Hauptproteinbestandteil der Flagellen beweglicher Bakterien und der Ligand des Toll-like Rezeptors 5. TLR5 wird überwiegend auf Epithelzellen, dendritischen Zellen
und Monozyten exprimiert. Während die biologischen Wirkungen von Flagellin auf Epithelzellen bereits sehr detailliert erforscht wurden, ist die Aktivierung von monozytären Zellen durch Flagellin bisher nur unzureichend charakterisiert.
Die Zielsetzung dieser Arbeit lag somit in der Untersuchung der proinflammatorischen Effekte nach Stimulation von PBMC mit rekombinantem Flagellin von Salmonella muenchen, insbesondere im Hinblick auf Th1 assoziierte Zytokinantworten.
Eine Erhöhung des proinflammatorischen IL-18 kann bei allen akuten und chronischen inflammatorischen Erkrankungen detektiert werden. Von besonderer Bedeutung ist dies bei Sepsis nach Infektion mit motilen Bakterien, da dieses Krankheitsbild mit erhöhten Plasmaspiegeln von Flagellin einhergeht.
Die proinflammatorische Komponente von Flagellin konnte durch Aktivierung von TNFα und IL-8 bestätigt werden. Es konnte gezeigt werden, dass Flagellin in pathophysiologisch relevanten Konzentrationen die Nigericin-induzierte oder durch den Purinorezeptor P2x7 vermittelte ATP-induzierte IL-18 Freisetzung aus THP-1 Zellen, PBMC und Vollblut verstärkt. Darüber hinaus führte Flagellin zusammen mit IL-12 zu einer Potenzierung der IFNγ Sekretion, sowie zu einer Erhöhung von IP-10, einem wichtigen Chemokin der Th1 abhängigen Zytokinantworten. Im Gegensatz hierzu blieb das ebenfalls IFNγ abhängige antientzündliche IL-18BP unbeeinflusst.
Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass Flagellin in pathophysiologisch relevanten Konzentrationen, wie sie im Plasma septischer Patienten gemessen werden konnten, zu einer Verstärkung der IL-18 Sekretion und der Freisetzung Th1-assoziierter Zytokine in PBMC führt. Durch ein verbessertes Verständnis der Funktion von Flagellin bei lokaler oder systemischer Entzündung, könnte sich Flagellin als interessantes Ziel immunpharmakologischer Interventionen anbieten.
Flagellin is the structural protein that forms the major portion of flagellar filaments of motile bacteria and can be detected by toll-like receptor 5. TLR5 is mainly expressed on epithelial
cells, dendritic cells, and monocytes. Whereas the biological effects of flagellin on human epithelial cells have been examined enfolding, activation of monocytic cells by flagellin is characterized only insufficiently.
The purpose of this thesis was to investigate the proinflammatory effects of recombinant flagellin of salmonella muenchen in PBMC with special regard to IL-18 and Th1-like cytokine responses. Corresponding to the role of IL-18 in inflammation, IL-18 plasma levels are enhanced in all human acute and chronic inflammation disorders. At this point sepsis is of particulary interest because it is frequently associated with elevated levels of flagellin in the circulation.
The proinflammatory effects of flagellin were verified by activation of TNFα and IL-8. It could be shown that flagellin, in athophysiologically relevant concentrations, is able to enhance secretion of mature IL-18 after stimulation of THP-1 cells, PBMC or whole blood with nigericin or by activation of the purinergic P2x7 receptor with ATP. The important role of flagellin in Th1-like cytokine responses is furthermore underscored by the fact that it
potently synergized with IL-12 for induction of biological active IFNγ and is able to enhance release of IP-10, an important chemokine in Th1-like responses. In contrast, the IFNγ –inducible anti-inflammatory gene IL-18BP was not affected.
To summarize, these data show that pathophysiologically relevant concentrations of flagellin, as can be measured in the plasma during sepsis, are able to augment IL-18 and Th1-like cytokine responses in PBMC. Analysis of flagellin interactions with the cytokine network will sheet light on its role in local and systemic inflammatory diseases and may characterize flagellin as a novel target for immunopharmacological intervention.
Psoriatic arthritis (PsA) is a chronic inflammatory systemic disease whose activity is often assessed using the Disease Activity Score 28 (DAS28-CRP). The present study was designed to investigate the significance of individual components within the score for PsA activity. A cohort of 80 PsA patients (44 women and 36 men, aged 56.3 ± 12 years) with a range of disease activity from remission to moderate was analyzed using unsupervised and supervised methods applied to the DAS28-CRP components. Machine learning-based permutation importance identified tenderness in the metacarpophalangeal joint of the right index finger as the most informative item of the DAS28-CRP for PsA activity staging. This symptom alone allowed a machine learned (random forests) classifier to identify PsA remission with 67% balanced accuracy in new cases. Projection of the DAS28-CRP data onto an emergent self-organizing map of artificial neurons identified outliers, which following augmentation of group sizes by emergent self-organizing maps based generative artificial intelligence (AI) could be defined as subgroups particularly characterized by either tenderness or swelling of specific joints. AI-assisted re-evaluation of the DAS28-CRP for PsA has narrowed the score items to a most relevant symptom, and generative AI has been useful for identifying and characterizing small subgroups of patients whose symptom patterns differ from the majority. These findings represent an important step toward precision medicine that can address outliers.
Hintergrund: Die COVID-19-Pandemie hat Auswirkungen auf Stress und Wohlbefinden von Pflegenden. Angst vor Infektionen, fehlende Schutzausrüstung und mangelnde Expertise in der Pflege dieser Patient_innen wurden als Gründe für Burnout beschrieben. xFragestellung: Untersucht wird der Einfluss des arbeitsbezogenen Kohärenzgefühls sowie der wahrgenommenen organisationalen Unterstützung auf das Burnoutlevel und die Absicht, den Arbeitsplatz zu wechseln. Methode: Im Dezember 2020 und Januar 2021 wurden Beschäftigte von 81 Krankenhäusern in Hessen, Deutschland online befragt. Der Fragebogen umfasste die Instrumente BAT (Burnout-Assessment-Tool), Work-SoC (arbeitsbezogenes Kohärenzgefühl), POS-s (wahrgenommene organisatorische Unterstützung - Kurzfassung) sowie literaturbasierte Items. Ergebnisse: Von 595 Pflegenden wiesen 47,6% ein moderates oder hohes Burnoutlevel auf; 20,7% wollen den Arbeitsplatz nach der Pandemie wechseln. Je höher der Work-SoC (β = -0,467; p < 0,001) und je höher der POS-s (β = -0,178; p < 0,001), desto niedriger ist das Burnoutlevel. Schulungsangebote wurden von 24,7% der Pflegenden als positiver Faktor genannt. Sie vermissten Achtsamkeits- und Resilienztraining, Angebote zur Kinderbetreuung und zu gesundheitsbezogenen Themen. 55,1% stimmten nicht zu, dass der Arbeitgeber alles unternimmt sie zu unterstützen. Schlussfolgerungen: Unabhängig von der Pandemie ist eine salutogene Führung erforderlich, die sich „moralischen Verletzungen“ der Beschäftigten durch implizite Rationierung annimmt und die gesundheitsbezogene Unterstützung fördert.
Neural signatures of temporal anticipation in human cortex represent event probability density
(2024)
Temporal prediction is a fundamental function of neural systems. Recent advances suggest that humans anticipate future events by calculating probability density functions, rather than hazard rates. However, direct neural evidence for this mechanism is lacking. We recorded neural activity using magnetoencephalography as participants anticipated auditory and visual events distributed in time. We show that temporal anticipation, measured as reaction times, approximates the event probability density function, but not hazard rate. Temporal anticipation manifests as spatiotemporally patterned activity in three anatomically and functionally distinct parieto-temporal and sensorimotor cortical areas. In both audition and vision, each of these areas revealed a marked neural signature of anticipation: Prior to sensory cues, activity in a specific frequency band of neural oscillations, spanning alpha and beta ranges, encodes the event probability density function. Strikingly, these neural signals predicted reaction times to imminent sensory cues. These results show that supra-modal representations of probability density across cortex underlie the anticipation of future events.
