Medizin
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Das orale Antidiabetikum Glibenclamid ist ein potenter Inhibitor des K ATP Kanals. Die Funktion dieses Kanals ist entscheidend für die Ischämische Präkonditionierung, die Myokardschäden unter Sauerstoffmangel vermindern kann. In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluß der Sulfonylharnstoffe Glimepirid und Glibenclamid in Kombination mit Rilmakalim auf die Kontraktilität isolierter Kardiomyozyten des Meerschweinchens mittels digitaler Bildanalyse untersucht. Weiterhin wurde der Einfluß dieser Substanzen auf die Vitalität isolierter Kardiomyozyten des Meerschweinchens unter elektrischer Stimulation durch LDHBestimmungen bestimmt. Rilmakalim verminderte die Kontraktilität der isolierten Kardiomyozyten konzentrations abhängig. Die Sulfonylharnstoffe Glimepirid und Glibenclamid zeigten in den untersuchten Konzentrationen keinen Einfluß auf die kardiomyozytäre Kontraktilität. In Kombination mit Rilmakalim konnte gezeigt werden, daß Glimepirid in den untersuchten Konzentrationen (0,03 µmol -- 9 µmol) den kontraktilitätsmindernden Effekt von Rilmakalim geringer hemmt als Glibenclamid. Ein Einfluß auf die Vitalität der Kardiomyozyten unter elektrischer Stimulation konnte bei keiner Substanz in den untersuchten Konzentration nachgewiesen werden. Die durchgeführten Untersuchungen legen den Schluß nahe, daß der Einfluß der Sulfonylharnstoffe auf kardiale K ATP Kanäle unterschiedlich ausgeprägt ist. Glimepirid scheint im Vergleich zu Glibenclamid in geringerem Ausmaß den sarkolemmalen K ATP Kanal zu blockieren. Dies läßt vermuten, daß auch kardiovaskuläre Nebenwirkungen, die über den Einflußt auf den K ATP Kanal vermittelt werden, unter einer Glimepiridtherapie geringer ausgeprägt sind. Inwieweit diese Annahme zutrifft, muß durch Untersuchungen an humanen Kardiomyozyten und in weiteren klinischen Studien verifiziert werden. Neuere Erkenntnisse über unterschiedliche K ATP Kanaltypen innerhalb des Kardiomyozyten machen es erforderlich, die Wirkung der Sulfonylharnstoffe auf diese Kanalsubtypen näher zu untersuchen.
Das Endstadium der chronischen Abstoßungsreaktion ist die sogenannte Transplantatarteriosklerose. Zu den hierzu beitragenden Mechanismen zählen die Aktivierung des HLASystems und die unkontrollierte Induktion und Freisetzung von Zytokinen wie TNFa, IL1ß, IL2 etc. (Cerami 1992). Dieser permanente Entzündungsreiz unterliegt nach Monaten oder Jahren einer gewissen Autonomie (Tracey et al. 1988; Yin et al. 1993). Die Freisetzung von Zytokinen aus TLymphozyten wird jedoch durch CSA, ein anerkanntes Immunsuppressivum, nur zeitweise unterdrückt (GranelliPiperno, Inaba und Steinmann 1984). Gleichzeitig wird durch eine Sensibilisierung sowohl der glatten Muskelzellen der Gefäßmedia als auch der Endothelzellen der Intima eine Aufregulierung der Zytokinrezeptoren induziert und somit der CSAWirkung entgegengewirkt (Russel et al. 1995). Die Rolle der glatten Muskelzellen sowie der Einfluß des Endothels im pathophysiologischen Geschehen der chronischen Transplantatabstoßung ist in vivo schwer faßbar und sollte in einem in vitro Ansatz näher charakterisiert werden. In der vorliegenden Arbeit wurden humane glatte Muskelzellen aus der menschlichen Nabelschnur isoliert und die Kulturbedingungen für diesen Zelltyp zunächst optimiert. Durch immunzytochemische Markierungen wurden die Zellen identifiziert. Die glatten Muskelzellen wachsen zu einem konfluenten Monolayer und zeigten bei regelmäßiger Subkultivierung eine exponentielle Wachstumsphase. In anschließenden Experimenten wurden diese Zellen verschiedenen Entzündungsmediatoren ausgesetzt und die Proliferationsrate mit Hilfe des [ 3 H] Thymidineinbaues bestimmt. Zur Anwendung kamen Endothelin1, Interleukine und Tumornekrosefaktor a. Die stärksten Wachstumsstimulatoren waren TNFa (2,5 ng/ml), IL1ß (50 U/ml) und Eth (0,1 µg/ml). Die Wachstumsraten wurden um ca. 2535 % gegenüber der Kontrolle gesteigert. Mit TNFa und IL1ß in den gleichen Konzentrationen wurden auch additive Effekte gefunden. Zur Beschreibung der intrazellulären Signalwege, die durch die Einwirkung der verschiedenen Substanzen aktiviert werden, wurden in einem weiteren Ansatz die Proteinkinase C (PKC) durch Staurosporin sowie die Tyrosinkinase (TK) durch Genistein inhibiert. Es konnte nachgewiesen werden, daß vorwiegend die PKC für die Induktion der Proliferation durch TNFa oder IL1 verantwortlich ist. Der Einfluß von Cyclosporin A (CSA) unter den Stimulationsbedingungen war nun von besonderem Interesse. Es zeigte sich keine deutliche Hemmung der zytokin induzierten Proliferation durch CSA im Vergleich zur Kontrolle. Da die Zellen im natürlichen Gewebeverband einer gegenseitigen Wachstums kontrolle unterliegen, wurde in einem zusätzlichen Ansatz Kulturüberstand von Endothelzellen, die ebenfalls aus der Nabelschnur isoliert wurden, mit den glatten Muskelzellen inkubiert. Dieser Überstand wurde nach 3 Tagen von den Endothel zellen gewonnen und hemmte in Konzentrationen von 1% und 10% das Wachstum der glatten Muskelzellen. Wurden die Endothelzellen mit TNFa stimuliert (vorinkubierter Überstand), so hatte dieser Überstand eine ähnliche Wirkung auf glatte Muskelzellen. Am deutlichsten konnte in dieser Versuchsserie gezeigt werden, daß die glatten Muskelzellen für eine zusätzliche TNFaStimulation (2,5 ng/ml) sensibilisiert werden, wenn sie mit dem TNFa vorinkubierten Endothelzellüberstand versetzt wurden. Die zelluläre Aktivierung durch Zytokine wird über die Proteinkinase C vermittelt. Cyclosporin A hat keine protektive Wirkung auf die zytokinvermittelte Zellaktivierung bei den untersuchten humanen glatten Muskelzellen.
In diesen kurz bis mittelfristig erhobenen Daten hatte sich das LCS Kniegelenkssystem als Kniegelenkersatz bewährt. Die Indikation war breit zu stellen. Achsenabweichungen in der Frontalebene bis 30° und Instabilitäten des Seitenbandapparates bis 15° konnten mit dieser Endoprothese korrigiert werden. Die chronische Polyarthritis, auch mit kompletten Befall des Bewegungssystems, mit den Folgen von Muskelschwäche, Bänderdestruktion und Osteoporose wurde erfolgreich mit diesem Implantat versorgt. Gelenknahe Destruktionen mit Schwächung des implantattragenden Knochens durch starke Osteoporose oder zystische Defekte, ließen sich unter Auffüllung mit autologer Spongiosa und Verankerung des Implantates mit Zement operativ beherrschen. Die Verwendung der zementfrei zu implantierenden Version mit poröser Oberfläche zeigte radiologisch enge Knochenimplantatverbindung. Die Ergebnisse unterschieden sich kumulativ von den zementierten Fällen kaum. Die knochenresektionssparende Implantationstechnik bot bei einem notwendig werdenden Ausbau breiten Rückzug auf andere Modelle. Bei den implantatkritischen Komponenten, Tibiaplateau und Retropatellarersatz, wurde zur Verankerung der tibialen Komponente ein zentraler Fixationsstem verwendet. Nach dem Prinzip der low friction sind Plateau und rotierende Patella "metalbacked". Allerdings wurde wegen des Verdachts eines KnochenMetall Kontaktes bei der rotierenden Patellaversion zuletzt die Versorgung mit einem einfachen retropatellaren Knopf favorisiert. In den fünf Fällen bikompartimenteller Versorgung zeigte sich ein ausgezeichnetes Ergebnis hinsichtlich Schmerzreduktion und Fähigkeit zum Treppensteigen. Die radiologische Auswertung zeigte keine Korrelation zwischen Saumbildung und klinischem Resultat. Eine durchgehende Saumbildung mit Positionsänderung der Prothese, also radiologische Lockerung, fand sich nicht. Ebenso zeigte sich keine Dislokation der Polyäthylenlager an Patella und Tibia. Die Rate revisionsbedürftiger Fälle lag bei 10%. Darunter fielen drei TEPWechsel und drei Fälle operativer Lysen bei fibröser Steife. Bei der klinischen Untersuchung des Patientengutes war in keinem Fall eine massive dorsale Subluxation in 90° Beugung bzw. diesbezüglich eine Beschwerdeangabe durch den Patienten zu erheben. Ebenso zeigte sich keine massive Aufklappbarkeit bei Valgus oder Varusstreß. Die Achsenverhältnisse konnten in fast allen Fällen befriedigend wiederhergestellt werden.
Methodik: Die in dieser Arbeit entwickelte flowzytometrische Methode ist aufgrund der guten Korrelation zur gängigen Europium Immune Release Methode zur Bestimmung der NK-Zell-, bzw. CD 8 , zytotoxischen T-Lymphozyten Aktivität gut geeignet. Der geringe Zeit- und Kostenaufwand sprechen für die Anwendung dieser Methode. Enzympräparation: Die in dieser Arbeit verwendete Enzympräparation kann die NK-Zell bzw. CD 8 , zytotoxischen T-Lymphozyten Aktivität signifikant steigern. Eine signifikante Mehrfachstimulation ist ebenfalls möglich. Möglicherweise beruht dieser Effekt auf einer erhöhten Freisetzung von TNFa durch die Effektorzellen, die die Targetzellen zum (programmierten) Zelltod bringen. Ferner wird über die Freisetzung weiterer Zytokine berichtet, die eine Stimulierung der Effektorzellen bewirken (durch IL1b und IL6). Immunkomplex gebundene TNFa Moleküle können durch die proteolytische Aktivität freigesetzt werden. Die Ergebnisse weisen auf eine unspezifische Veränderung der Membranbestandteile der Effektorzellen hin, welche eine Freisetzung von Zytokinen bewirkt. Ferner kann die proteolytische Aktivität der Enzympräparate verschiedene Immunkomplexe und sogenannte Blockingfaktoren auflösen. Fazit: Eine signifikante und konzentrationsabhängig immunstimulierende Wirksamkeit der Enzyme ist gegeben. Diskussionswürdig dürfte hier nur die enterale Resorption bzw. Persorption sein (s.Kap I). Die parenterale Applikation ist wegen einer anaphylaktischen Reaktion risikoreich. Denkbar wäre eine ex vivo "Therapie" isolierter humaner Lymphozyten mit anschließender Wiederzufuhr in den Kreislauf. Die Aktivierenden Konzentrationen für die Enzyme liegen im Bereich von 20 bis 160 µg/ml bei einer Einfachstimulation. Bei höheren Konzentrationen als 320 µg/ml beginnt der toxische Bereich. Bei der Mehrfachstimulation von Lymphozyten liegt der aktivierende Bereich zwischen 10 bis 80 µg/ml, wobei die höheren Konzentrationen toxisch wirken. Retinoide: Eine konzentrationsabhängige signifikante Steigerung der NK-Zell- bzw. CD 8 , zytotoxischen T-Lymphozyten Aktivität ist gegeben. Die NK Zellaktivität konnte bei Konzentrationen von 10 8 bzw. 10 6 M mit Retinsäure und Retinol gesteigert werden, die Aktivität von CD 8 zytotoxischen T-Lymphozyten hingegen nur durch Retinsäure. Das Lösungsmittel DMSO bewirkte keine signifikante Aktivitätsänderungen. Diskutiert wird hier eine erhöhte Expression des IL2-Rezeptors sowie die des CD3 Rezeptors, als Ursache für die Aktivitätssteigerung führen soll. Der Fas-Ligand hingegen wird herabreguliert, was eine "Selbsttötung" der Effektorzellen verhindert. Die vermehrte Produktion von Zytokinen (IL2, IL4, IL6, IL10 und IFNgamma), deren Gehalt die im Überstand Retinol behandelter Zellen zunimmt, kann ebenfalls zur Aktivitätssteigerung führen.
Für eine erhebliche Patientenanzahl gestaltet sich bei kurativ reseziertem Primärtumor eine hepatische Metastasierung zum limitierenden Faktor für die Überlebenszeit. Aufgrund des speziellen Metastasierungsverhaltens ist das hauptsächlich die Gruppe der kolorektalen Primärtumoren, die eine hohe Inzidenz an hepatischen Filiae aufweist. Bisher profitieren nur eine sehr geringe Anzahl der Betroffenen von der Möglichkeit der operativen Resektion solitärer Läsionen. Über 70% dieser Fälle erleiden jedoch wieder intrahepatische Tumorrezidive. Die systemische oder regionale Chemotherapie konnte bisher im Vergleich zu resezierten Patienten nur geringe Verbesserungen der Überlebenszeiten bei oftmals erheblichen Einschränkung der Lebensqualität erzielen. Vor diesem Hintergrund wurde die minimal invasive Laserinduzierte Thermotherapie (LITT) entwickelt, mit der es möglich ist, perkutan gezielt Tumoren in soliden parenchymatösen Organen zu zerstören. Dabei kann das umgebende Gewebe maximal geschont und der Eingriff in lokaler Anästhesie mit einem sehr kurzem Krankenhausaufenthalt und in Kürze auch ambulant durchgeführt werden. Voraussetzung für den optimalen Erfolg eines regionalen Verfahrens ist die genaue topographischen Darstellung der erzielten Koagulationsnekrose während und nach der Intervention. Die Magnetresonanztomographie hat sich bei dieser Aufgabe als nichtinvasives und genaues Instrument zur Dokumentation der intraoperativen Temperaturausbreitung durch temperatursensitive T1gew. Sequenzen und mittels optimierter Sequenzprotokolle zur Nachkontrolle der laserinduzierten Nekrosen erwiesen. Die vorliegenden Daten für eine Gruppe von 41 Patienten aus einer frühen klinischen Phase (Phase 2) behandelt mit konventionellen Applikatorsystemen und Leistungen bis zu maximal 5,6 Watt, dokumentieren eine gute lokale Tumorkontrollrate für 3 Monate und eine noch akzeptable Remissionsrate für die 6 MonatsKontrolle. Für die Gruppe der kolorektalen Karzinome konnten mittlere Überlebenszeiten von 29 Monaten dokumentiert werden. An Nebenwirkungen traten lediglich nicht therapiebedürftige Pleuraergüsse und subkapsuläre Hämatome auf, was den patientenschonenden, minimal invasiven Charakter des Verfahrens unterstreicht. Die nach der KaplanMeierMethode berechneten kumulativen Überlebensraten von etwa 28 Monaten im Vergleich zu unbehandelten Lebermetastasen sind unter der Berücksichtigung der überwiegend palliativen Ausgangssituation der Patienten als Erfolg zu betrachten. Hier können mit weiter optimierten Applikationssystemen in der 3. Phase der klinischen Entwicklung weit höhere lokale Kontrollraten dokumentiert werden, deren Auswirkung auf die Gesamtüberlebenszeit noch untersucht werden muß. Damit wurde mit der MRgesteuerten LITT ein neues minimal invasives Therapieverfahren zur Erlangung einer lokalen Tumorkontrolle entwickelt, das in palliativer, aber auch in einzelnen Fällen in kurativer Situation eine Therapieoption für Patienten mit Lebermetastasen vor allem kolorektaler Tumoren bietet. Die gute Verträglichkeit mit der Beschränkung auf Lokalanästhesie macht auch die Behandlung von Patienten vertretbar, die durch lange Chemotherapie stark in der Lebensqualität eingeschränkt sind.
In der vorliegenden Arbeit wurde ein durch Zellschrumpfung aktivierter nichtselektiver Kationenkanal, der in der M1 Sammelrohrzellinie der Maus bereits früher beobachtet worden war [Volk et al., 1995], hinsichtlich seiner Selektivität, seines Inhibitorspektrums und seines Aktivierungsmechanismus mittels der Patch ClampTechnik näher charakterisiert, und es wurde geprüft, ob dieser oder ein ähnlicher Kanal auch von anderen Zellinien exprimiert wird, wobei außer epithelialen Zellinien (HT 29 , BSC1) auch solche aus Muskel (A10) und Ner vengewebe (Neuro2a) untersucht wurden. Zellschrumpfung in symmetrischer NaClLösung mit Zusatz von 100 mM Saccharose im Bad stimulierte einen von Kationen getragenen Einwärtsstrom. Während der initialen Phase der Aktivierung durch extrazelluläre Hyperosmolarität konnten Schaltvorgänge von Einzelka nälen beobachtet werden. Die Einzelkanalleitfähigkeit in den verschiedenen Zellinien betrug 15 bis 27 pS. Der Strom stieg nach wenigen Minuten um das 30 bis 60fache an. Austausch des extrazellulären Natriums durch das schlecht permeierende NMDG führte zum kompletten Sistieren des Einwärtsstroms. Die Aktivierung des nichtselektiven Kationenstroms war unab hängig von der absoluten Osmolarität der Badlösung. Sie wurde ausschließlich durch osmo tisch bedingte Volumenabnahme (Schrumpfung) der Zellen hervorgerufen, wobei die Zell schrumpfung der Aktivierung des Stroms geringgradig vorauseilte. Die Aktivierung durch Zellschrumpfung war reversibel und konnte mit dem gleichen Zeitverlauf und mit der glei chen Leitfähigkeitszunahme auch zweimal hintereinander ausgelöst werden. Die stimulierte Kationenleitfähigkeit war hochselektiv für Kationen über Anionen, aber nichtselektiv für die monovalenten Kationen NH 4 , Natrium, Kalium und Lithium (Leitfähig keitssequenz NH 4 > Na > K > Li ). Für divalente Kationen wie Kalzium und Barium war keine Leitfähigkeit meßbar. Flufenaminsäure (100 µM) hemmte den stimulierten Einwärts strom um mehr als 80 %, Diphenylamin2Carboxylsäure (DPC) und sein Derivat Dichlor DPC (DCDPC) hatten einen etwas geringeren Hemmeffekt. Noch schwächer hemmte LOE 908. Amilorid, Quecksilber und Bumetanid hatten praktisch keine Hemmwirkung auf den stimulierten Einwärtsstrom. Maitotoxin, ein Aktivator mancher nichtselektiver Kationenka näle, hatte unter isoomotischen Bedingungen keine stimulatorische Wirkung auf den Strom. Im Gegensatz zum Ca 2 aktivierten nichtselektiven Kationenkanal, der in exzidierten Membranflecken beobachtet wird, war die Aktivierung des schrumpfungsinduzierten nicht selektiven Kationenkanals unabhängig von der zytoplasmatischen Ca 2 Konzentration. Das Ausmaß der Stimulation war allerdings vermindert, wenn die Pipettenlösung hohe Konzen trationen von Kalziumchelatoren (10 mM EGTA oder 10 mM BAPTA) enthielt. Dagegen hemmte Magnesiumentzug die Antwort auf Zellschrumpfung fast vollständig. ATP in Kon zentrationen bis 10 mM in der Pipettenlösung konnte die Aktivierung des Einwärtsstroms nicht verhindern, nur reduzieren. Dagegen unterdrückte ATPVerarmung der Zellen (durch Inkubation mit Rotenon und 2Deoxyglukose) die Antwort auf Zellschrumpfung völlig. Auch durch Zusatz von 1 mM ATP zur Pipettenlösung konnte die Antwort in ATPverarmten Zel len nicht wiedergewonnen werden, obwohl die Zellen nach Auswaschen der Stoffwechsel gifte wieder normal reagierten. Die Proteinkinasehemmstoffe Staurosporin und Calphostin C (beide in der Konzentration von 1 µM) konnten die Antwort unterdrücken. Einige auf das Zytoskelett wirksame Substanzen (Cytochalasin D und Taxol) hatten ebenfalls hemmende Wirkungen. Die Befunde der vorliegenden Arbeit zeigen, daß der schrumpfungsaktivierte nichtselekti ve Kationenkanal offenbar ubiquitär exprimiert wird. Der Aktivierungsmechanismus ist kom plex und abhängig von intrazellulärem ATP und Magnesium. Vermutlich sind Proteinkinasen und Zytoskelettelemente an der Kanalaktivierung beteiligt. Der Kanal dürfte im Rahmen der Zellvolumenregulation von Bedeutung sein und spielt möglicherweise eine Rolle für Zellpro liferation und Apoptose.
Bei weltweit steigender Inzidenz von Krebserkrankungen in Verbindung mit den beträchtlichen Kosten für die Therapie und limitierten finanziellen Ressourcen ist eine wirtschaftlich sinnvolle Verteilung der Geldmittel die erstrebenswerteste Strategie um für ein Maximum an Patienten eine den Umständen entsprechend maximal wirksame Therapieform zu ermöglichen. Zur Beurteilung der Kostenentstehung und verteilung bei Krebstherapien wurde eine retrospektive Analyse hinsichtlich der Dauer der verschiedenen Abschnitte der Therapie bei 30 Patienten (13 Frauen, 17 Männer) durchgeführt und die Kosten der unterschiedlichen Behandlungsabschnitte betrachtet. Am Beginn stand dabei die Frage nach der Definition der Start und Endpunkte der einzelnen zeitlichen Intervalle und am Schluß die Ermittlung der Kosten pro Zeiteinheit, um Vergleiche der einzelnen Therapieintervalle auf ökonomischer Basis zu ermöglichen. Dabei ergab sich schon für die relativ kleine Stichprobe mit verschiedensten Anamnesen und Therapiezeiten ein verlängertes kuratives Behandlungsintervall im Gegensatz zu einer im Vergleich kürzeren palliativen Behandlungsdauer. Dabei konnte gezeigt werden, daß die Kosten pro Behandlungstag in der Regel für die kurative Behandlung geringer ausfielen als für die palliative, wobei sich der stationäre Aufenthalt in jedem Fall als maßgeblicher Kostenfaktor herausstellte. Generell scheinen die Ergebnisse darauf hinzudeuten, daß, während sich die kurativen Kosten in gewissen Grenzen prognostizieren lassen, dies bei den palliativen Kosten so nicht vorhersagbar ist. Aufgrund der Qualität der retrospektiv gewonnenen Daten und ihrer eingeschränkten Übertragbarkeit sollte die Wertigkeit dieser Aussage jedoch auch mit der nötigen Kritik betrachtet werden.
Bei einer Behandlung mit festsitzenden Apparaturen stehen für Zahnverschiebungen in mesio-distaler Richtung und zur Okklusionseinstellung seit 1993 als Alternative zu Gummiringen aus Latex Zugfedern aus der Nickel-Titan-Legierung Sentalloy zur Verfügung. Die vorliegende Untersuchung zeigt die materialtechnischen Besonderheiten der beiden Werkstoffe auf und beschreibt die Vor- und Nachteile in der klinischen Anwendung der Gummizüge und der Federn. Es wurden Gummizüge aus Latex von Ormco Dental (Glendora) in den Grössen 3/16, 1/4 und 5/16 inch in jeweils drei verschiedenen Stärken sowie pseudoelastische, Ni-Ti-Federn von GAC Int. Inc. (New York) untersucht. Dazu wurden in der Universalprüfmaschine Zwick 1421 die Kennlinien der verschiedenen Kraftelemente aufgezeichnet. Darüber hinaus wurde der Kraftabfall der Gummizüge durch isometrische Dehnung und durch Wechsellastversuche bestimmt sowie der Einfluss einer thermischen Alterung auf die Gummizüge untersucht. In einem Wechsellastversuch mit pseudoelastischen Federn wurde die Anzahl der Federbrüche innerhalb von 480.000 zyklischen Belastungen registriert. Die untersuchten Gummizüge zeigten eine für elastische Materialien typische Hysterese form der Kennlinie. Die Kennlinien pseudoelastischer Zugfedern wiesen eine Transformationshysterese mit einer über mehrere Millimeter annähernd konstanten Kraftabgabe auf. Bei Dehnung von Gummizügen derselben Grösse zeigten stärkere Gummizüge grössere Abweichungen in der Kraftentfaltung als schwächere Gummizüge. Insgesamt lagen solche Streubreiten zwischen 26% und 33%. Bei Dauerbelastung der Gummizüge blieb die Kraftabgabe der Gummizüge nach geringem initialen Abfall annähernd konstant. Es wurde nachgewiesen, dass die Kraftabgabe der Gummizüge bei isometrischer Dehnung innerhalb von 24 Stunden zwischen 8% und 15% fällt. Bei Wechsellastversuchen mit insgesamt 30.000 Lastwechseln verloren die Gummizüge etwa 10% - 15% ihrer Ursprungskraft. Thermische Alterung zeigte keinen Einfluss auf die Kraftentfaltung der Gummizüge. Grundsätzlich wiesen beide Materialien eine Temperaturabhängigkeit der Kennlinie auf. Während sich bei beiden Materialien die Hysteresefläche der Kennlinie bei höheren Temperaturen verschmälert, wird bei pseudoelastischen Federn zudem das Plateau der Kennlinie zu deutlich höheren Kraftwerten hin verschoben. Im Wechsellastversuch mit pseudoelastischen Federn kam es trotz gleichförmiger, axialer Belastung häufig zum spontanen Bruch der Federn. Die Kennlinie wies nach Wechselbelastung eine schmalere Hysteresefläche und ein zu geringeren Kraftwerten hin verschobenes Plateau der Kennlinie auf.
Die vorliegende Dissertation berichtet über eine Serie von Verhaltens- und funktionellen Bildgebungsstudien zu experimentalpsychologischen Paradigmata, die eine räumliche Analyse und Koordinatentransformation von Material der visuellen Wahrnehmung oder Vorstellung beinhalten. Nach einer Einführung in die Prinzipien und Techniken der funktionellen Kernspintomographie, der hier benutzten Methode für die Messung von Gehirnaktivität, werden die Versuche einer Replikation des berühmten Stratton'schen Umkehrbrillen-Experiments dargestellt (Kapitel 1). Unsere vier Probanden zeigten zwar eine zügige Anpassung der visuomotorischen Funktionen an die neue visuelle Umwelt, berichteten aber, anders als Stratton, nicht, daß sie die Welt nach einigen Tagen mit der Umkehrbrille wieder normal sähen. Diese Persistenz des umgekehrten Bildes wurde durch eine psychphysische Testbatterie bestätigt. Des weiteren ergaben die funktionellen Kernspinmessungen, daß sich die kortikale retinotope Organisation im Verlaufe des Experiments nicht geändert hat. Da sich also Strattons Haupteffekt, das Aufrechtsehen durch die Umkehrbrille nach einwöchiger Adaptation, nicht replizieren ließ, werden andere Möglichkeiten der Interpretation der verschiedenen Umkehrexperimente der letzten hundert Jahre vorgeschlagen. Dieses Ergebnis einer funktionellen Anpassung ohne größere Änderungen der visuellen Wahrnehmung (und ohne Veränderungen der Repräsentation der Netzhautareale in der Sehrinde) führte zu der Hypothese, daß die erforderlichen Transformationen auf einer höheren Stufe der kortikalen Hierarchie der visuellen Verarbeitung erfolgen. Zur Testung dieser Hypothese wurde eine funktionelle Kernspinstudie des Umkehrlesens durchgeführt (Kapitel 2). Hierbei lasen die Probanden Wörter und Sätze in Spiegelschrift oder auf dem Kopf. Der neuronale Mechanismus der räumlichen Transformationen, die zur Bewältigung dieser Aufgabe nötig sind, konnte in bestimmten Regionen des Parietallappens, die zwischen den Probanden sehr konstant waren, lokalisiert werden. Weiterhin fand sich eine Koaktivierung okzipitootemporaler Objekterkennungs-Areale. Die Spezifizität der parietalen Aktivierungsfoci wurde durch ein Kontrollexperiment bestätigt, in welchem das kortikale System für räumliche Transformationen von den Netzwerken der allgemeinen visuellen Aufmerksamkeit und der Augenbewegungskontrolle unterschieden werden konnte. In einem weiteren Experiment wurden die räumlichen Funktionen des Parietallappens unter dem Vorzeichen der visuellen Vorstellung untersucht. Als Paradigma wurde der "mental clock" - Test verwendet, bei welchem die Probanden die Winkel der Zeiger zweier Uhren vergleichen müssen, deren Zeiten nur akustisch vorgegeben werden (Kapitel 3). Diese Aufgabe erfordert die Generierung eines entsprechenden Vorstellungsbildes und dessen räumliche Analyse, stellt also sowohl ein kontrolliertes Vorstellungs-Paradigma als auch einen Test räumlicher Funktionen dar, der nicht auf visuell präsentiertem Material beruht. Das parietale Aktivierungsmuster, das der Analyse der Winkel dieser vorgestellten Uhren zugeschrieben werden konnte, entsprach weitgehend demjenigen, das mit der räumlichen Transformation von Buchstaben verbunden war. Es handelt sich also wahrscheinlich um ein kortikales System für räumliche Analyse und Koordinatentransformationen, das nicht auf eine visuelle Stimulation angewiesen ist, sondern auch bei bloßer visueller Vorstellung aktiv werden kann. Die vorgelegten Resultate werden im Kontext neuerer neuropsychologischer Befunde zu Defiziten räumlicher Analyse und Vorstellung bei Läsionen des Parietallappens diskutiert (Kapitel 4). Auch die methodologischen Probleme der kognitiven Subtraktion, die in unseren Studien teilweise benutzt wurde, werden behandelt. Dabei wird erläutert, inwiefern diese für die Beurteilung der vorgelegten Studien nur von untergeordneter Bedeutung sind. Nichtsdestoweniger schlagen wir Modifikationen der experimentellen Paradigmata im Sinne des parametrischen Designs und des "event-related functional magnetic resonance imaging" vor, die bei zukünftigen Studien einen vollständigen Verzicht auf die kognitive Subtraktion ermöglichen dürften. Schließlich wird die Bedeutung der vorgelegten Ergebnisse für die Erforschung der Anpassungsfähigkeit des menschlichen Gehirns und des Verhältnisses von Vorstellung und visueller Wahrnehmung dargelegt.
In der vorliegenden Arbeit wurden 12 Biopsien von ALS Patienten qualitativ und quantitativ beurteilt. Nur ein Teil der Patienten wies klinisch Sensibilitätsstörungen auf, Patienten mit Erkrankungen, die bekanntermassen polyneuropathische Schädigungen verursachen können, wurden ausgeschlossen. Es zeigte sich, dass einige der Biopsien (9 von 12 Fällen) qualitative und quantitative Veränderungen aufwiesen, die sich als primär neuronale und/oder axonale Schädigungen interpretieren lassen. In 3 von 12 Fällen fand sich quantitativ ein Normalbefund, bei 2 von diesen 3 Fällen auch qualitativ. Die typischerweise bimodalen Faserdurchmesserhistogramme der myelinisierten Fasern waren nach links verschoben. Diese Verschiebung war am ersten Gipfel deutlicher ausgeprägt als am zweiten Gipfel. Die grössten Fasern fehlten oftmals. Auch die als insgesamt noch normal befundete 3 Biopsien von ALS Patienten hatten, den ersten Gipfel betreffend, Veränderungen, die in die gleiche Richtung gingen, sich jedoch statistisch nicht signifikant von den Kontrollen unterschieden. Die Verteilung der Axondurchmesser ist, wenn auch weniger ausgeprägt, ebenfalls nach links verschoben. Die Befunde, mit besonderer Berücksichtigung der auffallenden Veränderungen an den kleinen Fasern, sprechen für ein vermehrtes Vorkommen von Regeneraten und remyelinisierten Fasern, evtl. in Kombination mit axonaler Atrophie. Es ergeben sich im Vergleich mit den dazu veröffentlichten, z. T. untereinander divergierenden Daten von sechs Arbeitsgruppen einige Übereinstimmungen. Dadurch wird deutlich, dass es sich bei den Veränderungen am N. suralis bei ALS um einen Prozess mit axonaler Atrophie, konsekutiver Bildung von Regeneraten und sekundärer De- und Remyelinisierung handelt. Unterschiede zwischen den verschiedenen Studien bestehen in der Beurteilung des Anteils an Regeneraten und Remyelinisierungen an den kleinen Fasern und damit welchen Anteil axonale Veränderungen gegenüber der Neuronopathie an der Ätiologie der ALS haben. Die vorliegenden Ergebnisse betonen die axonale Komponente der Erkrankung. Eine Beteiligung des sensiblen N. suralis am pathologischen Prozess bei ALS konnte somit in den meisten Fällen (9 von 12 Fällen) nachgewiesen werden. Die pathologischen Veränderungen unterscheiden sich qualitativ nicht von den in autoptischen Studien gefundenen Veränderungen im motorischen System; sie sind jedoch viel milder ausgeprägt. Es kann somit davon ausgegangen werden, dass die Veränderungen des N. suralis bei ALS frühere pathomorphologische Krankheitsstadien repräsentiere, als die im motorischen System gefundenen. Da der N. suralis zu diagnostischen Zwecken entnommen wird, sind diese Ergebnisse auch von diagnostischer und differentialdiagnostischer Relevanz, insbesondere in der Abgrenzung zu den Polyneuropathien.