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Die chronische myeloische Leukämie (CML) ist eine klonale myeloproliferative Neoplasie und hat ihren Ursprung in transformierten pluripotenten Stammzellen im Knochenmark. Der Krankheitsentstehung liegt eine reziproke chromosomale Translokation zugrunde, in deren Folge ein neues Fusionsgen, das sogenannte Philadelphia-Chromosom, entsteht. Das hiervon codierte Genprodukt ist eine Tyrosinkinase mit konstitutiver Aktivität mit resultierender unkontrollierter Signaltransduktion. Gegen diese Tyrosinkinase existiert eine molekular zielgerichtete Therapie, die Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI).
Den Therapiestandard stellt die Behandlung mit einem TKI dar. Seit einigen Jahren existiert jedoch das Therapieziel der therapiefreien Remission (TFR), bei dem CML-Patienten mit einem guten molekularen Ansprechen den TKI nach einiger Zeit absetzen und unter engmaschigen Kontrollen therapiefrei bleiben. Ungefähr die Hälfte dieser Patienten erleidet kein molekulares Rezidiv und bleibt langfristig in TFR. Zu der Thematik der TFR existieren zahlreiche klinische Studien, die die Umsetzbarkeit und die Sicherheit eines Absetzversuchs belegen und Kriterien definiert haben, die für einen Absetzversuch erfüllt sein sollten. In dieser Dissertation wird die Umsetzung der TFR im klinischen Alltag onkologischer Praxen untersucht. Es wird untersucht, ob die Studienergebnisse mit den TFR-Raten und den identifizierten Einflussfaktoren auf den Praxisalltag übertragbar sind und ob das Therapieziel TFR in den klinischen Alltag integrierbar ist. Hierfür werden die Daten von 61 CML-Patienten mit einem Absetzversuch aus fünf onkologischen Praxen retrospektiv ausgewertet. Erhoben werden Parameter der Routineversorgung und die Ergebnisse der Kontrolluntersuchungen während der TFR werden dokumentiert und ausgewertet. Die TFR-Raten von ca. 50%, die in den Absetz-Studien beobachtet wurden, finden sich im hier untersuchten Patientenkollektiv wieder. Mithilfe der binären logistischen Regression wird getestet, ob bestimmte Faktoren, wie die Therapiedauer und das verwendete Medikament vor dem Absetzen, einen signifikanten Einfluss auf den Verlauf der TFR haben. Hier kann kein signifikanter Einflussfaktor identifiziert werden. Es lässt sich eine signifikant längere therapiefreie Überlebensdauer bei den Patienten zeigen, die mit einem TKI der zweiten Generation vor dem Absetzen behandelt wurden.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die TFR bei geeigneten CML-Patienten in der Praxis umsetzbar und sicher ist und fest im klinischen Alltag onkologischer Praxen verankert sein sollte.
Hyperparasitic fungi on black mildews (Meliolales, Ascomycota) : hidden diversity in the tropics
(2023)
Meliolales (Sordariomycetes, Ascomycota) is a group of obligate plant parasitic microfungi mainly distributed in the tropics and subtropics. Meliolalean fungi are commonly known as “black mildews”, as they form black, superficial hyphae on the surface of vegetative and reproductive organs of vascular plants. They are considered biotrophic parasites, and the infections caused by black mildews can lead to a decrease in the photosynthetic activity of plants, as well as to an increase in the temperature and respiration rate of their leaves.
Meliolales are frequently parasitized by hyperparasitic fungi, i.e., parasitic fungi that have parasitic hosts. These hyperparasites are all Ascomycota and belong mainly to the Dothideomycetes and Sordariomycetes. Although hyperparasites represent a megadiverse group, species were only described by morphology until 1980, and the systematic position of more than 60 % of known species is still unclear. In addition, there are no DNA reference sequences available in public databases for any of the species of hyperparasites of Meliolales, and no ecological studies have been done up to now.
Before this study, no exact number of hyperparasitic fungi growing on colonies of black mildews existed. Here, we present a checklist including 189 species of fungi known to be hyperparasitic on Meliolales, but the number of existing species is likely to be even higher. The elaboration of this species checklist laid the foundations for this investigation, as it helped to understand the present state of knowledge of hyperparasitic fungi on Meliolales worldwide.
For the present study, fresh specimens of leaves infected with colonies of Meliolales and hyperparasites were opportunistically collected at 32 collection sites in Western Panama and Benin, West Africa, in 2020 and 2022, respectively. In total, 100 samples of plant specimens infected with black mildews were collected, of which 58 samples were parasitized by hyperparasitic fungi. 31 species and morphospecies of hyperparasitic fungi were identified. In addition, 35 historical specimens, including 12 type specimens, were examined for the present work.
DNA of hyperparasitic fungi was isolated directly from conidia, synnemata, apothecia, perithecia or pseudothecia of fresh and dried specimens. The main challenges faced by scientists in doing molecular studies of hyperparasitic fungi are related to the fact that the hyperparasitic fungi are intermingled with tissues of the meliolalean hosts and other organisms present in a given sample. This makes the isolation of DNA exclusively from the hyperparasite difficult. Moreover, hyperparasitic fungi on Meliolales are biotrophs and cannot be grown axenically. The hosts themselves are also biotrophic, further complicating DNA isolation from either partner. These factors have contributed to a lack of reference sequences in public databases. After more than 100 attempts, DNA of 20 specimens of hyperparasitic fungi, representing seven species, has been isolated in the context of the present investigation. Three partial nuclear gene regions were amplified and sequenced: nrLSU, nrSSU and nrITS. The datasets were assembled for phylogenetic analyses applying Maximum Likelihood (ML) and Bayesian inference (BI) methods. DNA sequences of hyperparasitic fungi on Meliolales were generated for the first time in the context of the present investigation.
Hyperparasitic fungi on Meliolales do not represent a single systematic group, but a polyphyletic ecological guild of fungi. Because of this huge diversity, only the systematics of species of perithecioid hyperparasites, as well as of the species of the genera Atractilina and Spiropes known to be hyperparasitic on black mildews was discussed in this thesis, as they represented the most common groups of fungi found in Benin and Panama. The results indicated, for example, the systematic position of Dimerosporiella cephalosporii and Paranectriella minuta in the Sordariomycetes and Dothideomycetes, respectively. In addition, the first record of a hyperparasitic fungus of black mildews in the Lecanoromycetes, namely Calloriopsis herpotricha, is reported here. The systematics of Atractilina parasitica and of some species of Spiropes is also discussed here.
In the context of the present investigation, four species new to science were described. They are presented with detailed descriptions, photos and scientific illustrations. Taxonomic studies of this thesis also generated seven new synonyms, nine new records for Benin, seven for Panama, one for Africa and two for mainland America, as well as the confirmation of one anamorph-teleomorph connection by molecular sequence data.
The ecology of hyperparasitic fungi on Meliolales is complex and far from being completely understood. The hypothesis of host specificity between hyperparasitic fungi, their meliolalean hosts and their plant hosts was tested for the first time, through a tritrophic network analysis. Results indicate that hyperparasites of Meliolales are generalists concerning genera of Meliolales, but apparently specialists at the level of order. In addition, hyperparasitic fungi tend to be found alongside their meliolalean hosts, suggesting a pantropical distribution.
Die vorliegende Studie widmete sich der Untersuchung von mikrostrukturellen Eigenschaften im Gehirn von Patienten mit Epilepsie, bei denen im herkömmlichen Magnetresonanztomografie (MRT) keine strukturellen Anomalien festgestellt wurden. Epilepsie ist eine komplexe neurologische Störung, die durch wiederkehrende epileptische Anfälle gekennzeichnet ist. I Bisher wurde die Beeinträchtigung der Hirnmikrostruktur in dieser Gruppe kaum erforscht, obwohl aufgrund pathologischer Umstrukturierungen zerebraler Netzwerke, neuronaler Hyperaktivität und Hypersynchronisation ähnliche Schäden wie bei Patienten mit sichtbaren Läsionen angenommen werden könnten. Zur Untersuchung der zerebralen Mikrostruktur wurden in dieser Studie hochauflösende quantitative Tl-, T2- und Protonendichte (PD)-Verfahren in Kombination mit einer Gewebesegmentierung auf Basis synthetischer Anatomien verwendet.
Es wurden insgesamt 27 Epilepsiepatienten rekrutiert, bei denen mittels herkömmlicher MRT keine strukturellen Läsionen im Gehirn festgestellt wurden. Die MRT-Daten wurden mit einem 3-Tesla-MAGNETOM-TRlO-MR-Scanner erfasst, der mit einer 8-Kanal-Kopfspule ausgestattet war. Die quantitative MRTTechnik ermöglichte die Messung von Tl-, T2- und PD Werten, um die mikrostrukturellen Eigenschaften des kortikalen Gewebes zu analysieren. Die kortikale graue Substanz wurde analysiert, indem zur Vermeidung von Partialvolumeneffekten Tl-, T2- und PD-Werte aus den zentralen 20% des Kortex ausgelesen und in Oberflächendatensätzen gespeichert wurden. Die Gruppenvergleiche wurden dann mittels statistischer Analysen (allgemeines lineares Modell) und Permutationssimulationen durchgeführt, um Cluster zu identifizieren, die auf mögliche Gruppenunterschiede hinweisen. Für die weiße und tiefe graue Substanz erfolgte eine „region of interest"-basierte Analyse und eine Voxel-weise Analyse.
Die beschriebenen Analysen der quantitativen MRT-Daten zeigten keine signifikanten Unterschiede der Tl-, T2- oder PD-Werte zwischen den Gruppen. Weder in der grauen noch weißen Substanz ergaben sich demnach Hinweise auf mikrostrukturelle Veränderungen bei Patienten mit MRT-negativer Epilepsie.
Die Ergebnisse zeigen, dass zukünftige wissenschaftliche Untersuchungen erforderlich sein werden, um die maßgeblichen Faktoren und Mechanismen zu ermitteln, die zur mikrostrukturellen Schädigung von Gehirngewebe in unterschiedlichen Untergruppen von Epilepsiepatienten beitragen.
Therapierefraktärer Schmerz ist ein weit verbreitetes, äußerst belastendes Leitsymptom rheumatischer Erkrankungen. Viele Betroffene weichen daher bei Versagen der Standardmedikation selbstständig auf Cannabis oder die strukturell verwandte Substanz Palmitoylethanolamid (PEA) als Add-On- oder Alternativtherapie aus, obwohl dies in Deutschland bisher nur eingeschränkt zulässig ist. Die deutsche Gesetzgebung ist diesbezüglich nicht eindeutig, weshalb Ärzt:innen in ihrer Entscheidung, Cannabis zu verschreiben, auf Leitlinien, Fallberichte und Expert:innenmeinungen zurückgreifen müssen. Dies führt zu schwierigen Einzelfallentscheidungen, da sich die derzeitige Datenlage zu Cannabis-based Medicine (CBM) bzw. PEA und Rheuma als mangelhaft darstellt und die Leitlinien dementsprechend keine klaren Empfehlungen enthalten. Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, die vorhandene Evidenz zusammenzufassen, zu ordnen und anhand der Hill-Kriterien den möglichen kausalen Zusammenhang zwischen der Einnahme von CBM bzw. PEA und der analgetischen Wirkung bei Rheumaschmerzen zu prüfen.
Die Zahl der gramnegativen Bakterien auf der WHO-Liste der Antibiotikaresistenzen hat in den letzten Jahrzehnten erheblich zugenommen. Schätzungen zufolge wird die Antibiotikaresistenz bis 2050 tödlicher sein als Krebs. Die äußere Membran gramnegativer Bakterien ist aufgrund ihres wichtigsten Strukturbestandteils, des Lipopolysaccharids (LPS), sehr anpassungsfähig an Umweltveränderungen. Das LPS macht gramnegative Bakterien von Natur aus resistent gegen viele Antibiotika und führt somit zu Antibiotikaresistenz. Der bakterielle ATP-bindende Kassettentransporter (ABC-Transporter) MsbA spielt eine entscheidende Rolle bei der Regulierung der bakteriellen Außenmembran, indem er das Kern-LPS durch ATP-Hydrolyse über die Innenmembran von gramnegativen Bakterien flockt. Darüber hinaus fungiert diese Floppase als Efflux-Pumpe, indem sie Medikamente durch die innere Membran transportiert, was sie zu einem interessanten Ziel für Medikamente macht. Vor kurzem wurden zwei verschiedene Klassen von MsbA-Inhibitoren entdeckt: (1) Tetrahydrobenzothiophene (TBT), die den LPS-Transport aufheben, und (2) Chinolinderivate, die sowohl die ATP-Hydrolyse als auch die LPS-Translokation blockieren. Darüber hinaus hat die Bestimmung der 3D-Struktur von MsbA durch Rontgen- und Kryo-EM mehrere interessante Zustände der Floppase ergeben. Die Kernspinresonanzspektroskopie ist eine hervorragende biophysikalische Methode zur Ergänzung der vorhandenen 3D-Strukturdaten. Insbesondere ermöglicht die Festkörper-NMR die Untersuchung von Membranproteinen in einer nativen Umgebung (z. B. in einer Lipiddoppelschicht). In der Vergangenheit hat unser Labor mithilfe der Festkörper-NMR einige detaillierte Mechanismen von MsbA aufgedeckt. Trotz der zahlreichen Fortschritte bei der Untersuchung der ABC-Transporterprotein-Superfamilie ist der spezifische Prozess der Substrattranslokation von MsbA noch immer unbekannt. Es wird angenommen, dass dieser Translokationsprozess über die Kopplungshelices (CHs) erfolgt, die sich zwischen der Transmembranregion (TMD) und der Nukleotidbindungsdomäne (NBD) befinden. Nukleotid-Bindungsdomäne (NBD). Zu diesem Zweck wird dem Zusammenspiel zwischen der TMD und der NBD über die CHs besondere Aufmerksamkeit gewidmet, mit dem Ziel, den Prozess der Substrattranslokation mithilfe von funktionellen Assays und Festkörper-NMR zu verstehen. Bei letzterem wurden spezifische Reporter in die CHs eingeführt, um Konformationsänderungen in 2D-spektroskopischen Daten zu verfolgen. Darüber hinaus wurde zeitaufgelöste NMR eingesetzt, um die Auswirkungen verschiedener Substrate in der TMD während der ATP-Hydrolyse in der NBD sichtbar zu machen. Die einzigartigen Reporter in den CHs haben Konformationsänderungen in bestimmten katalytischen Zuständen gezeigt. Darüber hinaus scheinen verschiedene Substrate die Kinetik der ATP-Hydrolyse zu beeinflussen. Die Ergebnisse zeigten, dass einige Substrate einen bevorzugten katalytischen Zustand innerhalb des ATP-Hydrolyse Zyklus aufweisen, der möglicherweise einen gekoppelten oder ungekoppelten Kinasemechanismus hat. Diese Ergebnisse könnten verschiedene Einblicke in die molekulare Struktur potenzieller neuer Antibiotika liefern.
ADHS im Erwachsenenalter ist eine komplexe Erkrankung, die durch verschiedene diagnostische Instrumente erfasst wird. Aktuell spielen dabei vor allem die klinische Exploration, Interview- und Fragebogendaten eine Rolle.
Obwohl bei Patient*innen vielfältige kognitive Einschränkungen bestehen, wird die Verwendung neuropsychologischer Daueraufmerksamkeitstests (CPTs) in den klinischen Leitlinien nur ergänzend erwähnt. Validität und Nützlichkeit von CPTs bei ADHS Patient*innen wird aufgrund der mangelnden Sensitivität und
Spezifität immer wieder kritisch diskutiert. Multidimensionale Ansätze, in denen verschiedene neuropsychologische Beurteilungen mit klinischen Parametern kombiniert werden, sollen das Aufstellen einer ADHS Diagnose im Erwachsenenalter verbessern. Die vorliegende Studie untersucht zwei verschiedene CPTs bezüglich deren Vergleichbarkeit und deren Verknüpfung mit klinischen Parametern. Ein direkter Vergleich innerhalb derselben Stichprobe ist bisher nicht durchgeführt worden, könnte jedoch wichtige Implikationen für die Testauswahl und darauffolgende klinische Interventionen haben. Die klinische Stichprobe besteht aus zufällig ausgewählten erwachsenen Patient*innen, die sich in der ADHS Ambulanz der Klinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie des Universitätsklinikums Frankfurt zur diagnostischen ADHS Beurteilung zwischen Mai und November 2019 vorstellten. Die Patient*innen wurden von erfahrenen Ärzt*innen mithilfe des strukturierten diagnostischen Interviews für ADHS bei Erwachsenen (DIVA 2.0) befragt. Au§erdem wurden Schulzeugnisse bewertet und die medizinische Vorgeschichte erhoben. Anschließend wurden die Patient*innen mit dem Wender-Reimherr Interview (WRI) von einer unabhängigen Interviewerin befragt und füllten die folgenden Selbstbeurteilungsfragebögen aus: Kurzform der Wender-Utah Rating Scale (WURS-k), Impulsive Behavior Scale (UPPS) und General Health Questionnaire (GHQ-28). Alle Patient*innen nahmen anschließend an der Testung mit zwei CPTs teil: dem Quantified Behavior Test (Qb-Test) und Nesplora Aquarium [9]. Der Qb-Test misst neben Unaufmerksamkeit und Impulsivität auch Hyperaktivität mithilfe einer Infrarot Kamera und eines Reflektors, welche das Bewegungsmuster während der Testung aufzeichnen. In Nesplora Aquarium wird virtuelle Realität genutzt, um das Bewegungsmuster mithilfe eines optischen Gerätes, das mit Sensoren und Lautsprechern ausgestattet ist, aufzuzeichnen. Es zeigte sich, dass die übergreifende Vergleichbarkeit beider Tests begrenzt ist. Trotz der kongruenten Messung von Unaufmerksamkeit in beiden Tests konnten keine Korrelationen mit den klinischen Parametern festgestellt werden. Hyperaktivität ist in beiden Tests positiv mit aktuellen ADHS Symptomen assoziiert, wobei der Qb-Test darüber hinaus noch Korrelationen mit ADHS Symptomen aus der Kindheit aufweist. Impulsivität stellte sich als ein unabhängiges Konstrukt heraus, sowohl die Korrelation zwischen beiden Tests als auch die Assoziation mit klinischen Parametern betreffend. Dies stellt in Frage, ob ein homogenes mpulsivitätskonstrukt existiert, welches sich in neuropsychologischen Tests und klinischen Symptomen abbildet. Insgesamt ermöglicht die Studie einen guten Vergleich beider CPTs und zeigt detaillierte Informationen über die
Kompatibilität mit klinischen Symptomen auf. Unaufmerksamkeit stellte sich als ein basaler Faktor heraus, der zwischen beiden Tests über alle Patient*innen hinweg überlappt. Da dieser Faktor jedoch nicht mit klinischen Parametern korreliert, unterstreicht dies die Problematik, subjektive mit objektiven Methoden in der ADHS Diagnostik zu verbinden. Die aktuellen Ergebnisse bezweifeln die einfache Anwendung sogenannter objektiver Messverfahren in der klinischen ADHS Diagnostik aufgrund ihrer fragwürdigen Validität. Die Ergebnisse der Studie verdeutlichen die Notwendigkeit eines neuen diagnostischen Ansatzes im Sinne der Präzisionsmedizin, welcher über die konventionellen Klassifikationssysteme hinaus passende individuelle Lösungen für Diagnostik und Behandlung ermöglicht.
In der vorliegenden Dissertation wird auf diesen Ergebnissen basierend der Goldstandard der aktuellen ADHS-Diagnostik unter Beachtung der Leitlinien diskutiert. Die untersuchten CPTs werden unter Berücksichtigung der Gütekriterien guter diagnostischer Verfahren überprüft. Das Potenzial neuropsychologischer Testverfahren im Hinblick auf die Steigerung von Objektivität, Validität und Differenziertheit der Diagnosen wird untersucht und Empfehlungen für die klinische Anwendung formuliert.
Die Zöliakie ist eine immunvermittelte Systemerkrankung, die durch den Konsum glutenhaltiger Nahrung ausgelöst werden kann. Hierbei spielen sowohl eine genetische Prädisposition als auch verschiedene Umweltfaktoren eine Rolle. Die wissenschaftliche und gesellschaftliche Relevanz der Zöliakie hat in den letzten 25 Jahren zunehmend an Bedeutung gewonnen. Was man heute über die Erkrankung weiß, ist Ergebnis einer Vielzahl von Studien und Veröffentlichungen.
Ziel dieser Arbeit war anhand von szientometrischen Analysen ein umfassendes Bild über diese Forschungslandschaft zu erstellen. Es wurden dabei sowohl quantitative als auch qualitative Analyseverfahren zur Anwendung gebracht.
Die vorliegende Dissertation bietet eine eingehende Analyse der Entstehung und Evolution der rechtlichen Rahmenbedingungen der Arbeitnehmerüberlassung in der Volksrepublik China. Ursprünglich in den 1980er Jahren als Instrument zur Reduzierung der Arbeitslosigkeit eingeführt, hat sich die Funktion der Arbeitnehmerüberlassung im Laufe der Zeit gewandelt. Diese Entwicklung wird in der Arbeit sorgfältig nachgezeichnet.
Die Studie skizziert die legislative Entwicklung von der anfänglichen Konzeption bis zur formellen Legalisierung im Jahr 2007 und untersucht die geltenden gesetzlichen Bestimmungen zur Arbeitnehmerüberlassung. Dabei werden die spezifischen Aspekte der chinesischen Gesetzgebung herausgestellt, bei der die Arbeitnehmerüberlassung vornehmlich als komplementäre Beschäftigungsform angesehen wird. Die Arbeit beleuchtet die Rechte und Pflichten aller Akteure. Obwohl nicht umfassend rechtsvergleichend angelegt, wird doch immer wieder ein Blick auf die Rechtslage in Deutschland geworfen, sodass die unterschiedlichen regulatorischen Ansätze deutlich hervortreten. Zugleich werden die besonderen Herausforderungen behandelt, denen diese Beschäftigungsform im chinesischen Kontext begegnet.
This thesis provides a detailed derivation of dissipative spin hydrodynamics from quantum field theory for systems composed of spin-0, spin-1/2, or spin-1 particles.
The Wigner function formalism is introduced for quantum fields in the respective representations of the Poincaré group, and the conserved currents, i.e., the energy-momentum tensor and the total angular momentum tensor, in various so-called pseudogauges are derived. An expansion around the semiclassical limit in powers of the Planck constant is performed.
Subsequently, kinetic equations are obtained for binary elastic scattering, using both the de Groot-van Leeuwen-van Weert and Kadanoff-Baym method, with the latter retaining the effect of quantum statistics. The resulting collision term features both local and nonlocal contributions, with the latter providing a relaxation mechanism for the spin degrees of freedom of the quasiparticles. The local-equilibrium distribution function is derived from the requirement that the local part of the collision term vanishes.
From quantum kinetic theory, dissipative spin hydrodynamics is then constructed via the method of moments, extended to particles with spin. The system of moment equations is closed via the Inverse-Reynolds Dominance (IReD) approach, resulting in a set of equations of motion describing the evolution of both ideal and dissipative degrees of freedom. The application to polarization phenomena relevant to heavy-ion collisions is discussed.