Morbus Alzheimer ist eine neurodegenerative Erkrankung, die weltweit die häufigste Ursache einer
Demenz darstellt. Da neben genetischer Prädisposition vor allem ein hohes Lebensalter einen
Hauptrisikofaktor für die Erkrankung darstellt, erwartet man für die Industrieländer in den nächsten
Jahrzehnten eine enorm ansteigende Patientenzahl. Trotz der großen Fortschritte in der Aufklärung der
pathologischen Zusammenhänge ist es bisher noch nicht gelungen, eine Therapie zu entwickeln, mit
der das Voranschreiten der Krankheit deutlich verlangsamt oder sogar gestoppt werden kann.
Die vorliegende Arbeit verfolgt einen medizinisch-chemischen Ansatz, in der die Entwicklung von
dualen Gamma-Sekretase- und PPARgamma (Peroxisomen Proliferator-aktivierter Rezeptor Gamma)-Modulatoren als
potentielle Arzneistoffe gegen Morbus Alzheimer im Fokus steht. Bei der Gamma-Sekretase handelt es sich
um eine Aspartylprotease, die im Rahmen der Amyloid-Kaskade an der carboxyterminalen Spaltung
von Amyloid Precursor Protein und damit unmittelbar an der Bildung der pathogenen Amyloid-Gamma42-
Fragmente beteiligt ist. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass diverse Punktmutationen in ihrer
katalytischen Untereinheit Presenilin eine genetisch bedingte early-onset Alzheimer-Demenz auslösen
können. Das therapeutische Potential von Gamma-Sekretase-Inhibitoren und -Modulatoren konnte in der
Folge in zahlreichen präklinischen Studien bestätigt werden. ...