Cardiomyocyte apicobasal polarity during cardiac trabeculation in zebrafish

Cardiac trabeculation is one of the essential processes required for the formation of a competent ventricular wall, whereby clusters of ventricular cardiomyocytes (CMs) from a single layer delaminate and expand into the 
Cardiac trabeculation is one of the essential processes required for the formation of a competent ventricular wall, whereby clusters of ventricular cardiomyocytes (CMs) from a single layer delaminate and expand into the cardiac jelly to form sheet-like projections in the developing heart (Samsa et al., 2013).  Several congenital heart diseases are associated with defects in the formation of these trabeculae and lead to embryonic lethality (Jenni et al., 1999; Zhang et al., 2013, Jenni et al., 2001; Towbin 2010).  It has been experimentally shown that lack of Nrg1/ErbB2/ErbB4, Angipoetin1/Tie2, EphrinB2/B4, BMP10, or any component of the Notch signaling pathway can cause defective trabeculation.  Moreover, changes in blood flow and/or contractility can also affect trabeculation (Samsa et al., 2013).  Together, these observations demonstrate that cardiac trabeculation is a highly dynamic and regulated process.
Trabeculation is a morphogenetic process that requires control over cell shape changes and rearrangements, similar to those observed during EMT.  Epithelial cells within an epithelium are polarized and establish cell-cell junctions with the neighboring cells (Ikenouchi et al., 2003; Ferrer-vaquer et al., 2010), thus epithelial cell polarity is an important feature to maintain cell shape and tissue structure.  During developmental processes such as cell migration and cell division or in disease states epithelial polarity might be disrupted.  As a consequence of this alteration, cells lose their tight cell-cell adhesions, undergo cytoskeletal rearrangements, change their shape and gain migratory properties becoming mesenchymal cells (Micalizzi et al., 2010).  In epithelial cells, apicobasal polarity is regulated by a conserved set of core complexes, including the PAR, Scribble and Crumbs complexes (Kemphues et al., 1988; Bilder and Perrimon, 2000; Teppas et al., 1984).  The polarity proteins composing these complexes interact in a well organized and coordinated-manner creating molecular asymmetry along the apicobasal axis of the cell.  In turn, this crosstalk regulates the maturation and stabilization of the junctions between cells and cytoskeleton in order to strengthen cell polarization (Roignot et al., 2013). Amongst the different polarity complex, Crumbs has been shown to be a key regulator of apicobasal polarity during development in both vertebrates and invertebrates (Tepass et al., 1990; Fan et al., 2004).  
Here, taking advantage of zebrafish as a model organism, I study in vivo at single cell resolution changes in CM apicobasal polarity during cardiac trabeculation.  Moreover, I show which factors regulate CM apicobasal polarity during this process.  In addition, I dissect the role of the polarity complex Crumbs in regulating CM junctional rearrangements and the formation of the trabecular network.
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Trabekulation ist einer der wichtigsten Prozesse zur Bildung einer funktionierenden ventrikulären Wand, während der Gruppen ventrikulärer Kardiomyozyten (KMs) aus einer Einzelschicht delaminieren und in die Herzgallerte 
Trabekulation ist einer der wichtigsten Prozesse zur Bildung einer funktionierenden ventrikulären Wand, während der Gruppen ventrikulärer Kardiomyozyten (KMs) aus einer Einzelschicht delaminieren und in die Herzgallerte expandieren um Blattartige Projektionen im sich entwickelnden Herz zu bilden (Samsa et al., 2013; Sedmera et al., 2000).  Viele angeborene Herzkrankheiten sind mit Defekten in der Bildung dieser Trabekel verbunden und führen zum Tod des Embryos (Jenni et al., 1999; Zhang et al., 2013; Jenni et al., 2001; Towbin 2010).  Es wurde experimentell gezeigt, dass das Fehlen von Nrg1/ErbB2/ErbB4, Angiopoetin1/Tie2, EphrinB2/B4, BMP10 oder jeglicher Komponenten des Notch Signalweges zu einer defekten Trabekulation führen können.  Zudem können Veränderungen im Blutfluss und/oder der Kontraktilität die Trabekulation beeinflussen (Samsa et al., 2013).  Zusammengenommen zeigen diese Beobachtungen, dass die Trabekulation ein hochgradig dynamischer und regulierter Prozess ist.  
Trabekulation ist ein morphogener Prozess, der Kontrolle über die Zellform und zelluläre Umgestaltungen voraussetzt, ähnlich den Prozessen, die während der epithelialen zu mesenchymalen Transition (EMT) beobachtet werden.  Epithelzellen in einer Epithelschicht sind polarisiert und etablieren Zell-Zell Verbindungen mit Nachbarzellen (Ikenouchi et al., 2003; Ferrer-vaquer et al., 2010).  Daher ist die epitheliale Zellpolarität eine wichtige Eigenschaft, die die Zellform und Gewebestruktur erhält.  Während Entwicklungsprozessen wie zellulärer Migration und Zellteilung oder im Verlaufe verschiedener Krankheiten kann die Epithelpolarität gestört sein.  In Konsequenz dieser Veränderung verlieren die Zellen ihre engen Zell-Zell-Verbindungen, modifizieren ihr Zytoskelett, ändern ihre Form und erlangen die Fähigkeit zur Migration, um mesenchymale Zellen zu werden (Micalizzi et al., 2010).  In Epithelzellen wird die apikal-basale Polarität durch eine Reihe konservierter Schlüsselkomplexe gebildet, zu denen die PAR, Scribble und Crumbs Komplexe zählen (Kemphues et al., 1988; Bilder and Perrimon 2000; Teppas et al., 1984).  Die Polaritätsproteine in diesen Komplexen interagieren gut organisiert und koordiniert um die molekulare Asymmetrie entlang der apikal-basalen Achse der Zelle zu erzeugen.  Dieser Crosstalk reguliert wiederum die Reifung und Stabilisierung der Verbindungen zwischen Zellen und Zytoskeletten um die Zellpolarität zu stärken (Roignot et al., 2013). Unter den verschiedenen Polaritätskomplexen ist Crumbs ein Schlüsselregulator der apikal-basalen Polarität während der Entwicklung von Vertebraten und Invertebraten (Hurd et al., 2003; Tepass et al., 1990).   
Hier nutze ich die Vorteile des Zebrafischmodelles, um die Veränderungen der apikal-basalen Polarität von KMs während der Trabekulation in vivo mit Einzelzell-Auflösung zu studieren.  Außerdem zeige ich, welche Faktoren die apikal-basale Polarität der KMs während dieses Prozesses regulieren.  Zusätzlich analysiere ich die Rolle des Polaritätskomplexes Crumbs in der Regulierung von Veränderung von Kontakten zwischen KMs und der Ausbildung von Trabekel-Netzwerken.  
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Metadaten
Author:Vanesa Jimenez Amilburu
URN:urn:nbn:de:hebis:30:3-513854
Place of publication:Frankfurt am Main
Referee:Didier Y.R. Stainier, Amparo Acker-Palmer
Document Type:Doctoral Thesis
Language:English
Date of Publication (online):2019/09/10
Year of first Publication:2018
Publishing Institution:Universitätsbibliothek Johann Christian Senckenberg
Granting Institution:Johann Wolfgang Goethe-Universität
Date of final exam:2019/08/21
Release Date:2019/10/10
Pagenumber:142
HeBIS PPN:454053371
Institutes:Biowissenschaften
Dewey Decimal Classification:570 Biowissenschaften; Biologie
Sammlungen:Universitätspublikationen
Biologische Hochschulschriften (Goethe-Universität)
Licence (German):License Logo Veröffentlichungsvertrag für Publikationen

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