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Daniel Pastor-Flores

• Fungal organisms, including the most common human pathogens Candida spp., are commensal organisms that are widely present as part of the human flora. Fungal infections are, most frequently, local infections that do not compromise the life of patients. However, mycotic diseases can be life-threatening if they become systemic infections. Systemic fungal infections have risen over the last three decades in parallel to the increased immune-compromised population as a consequence of diseases (e.g. HIV/AIDS) or therapeutic interventions that affect the immune system (e.g. chemotherapy for cancer treatment and immunosuppressors used for patients with organ transplants). This has resulted in the demand of new antifungal drugs that can eradicate the new infections caused by these opportunistic fungal pathogens. However, most of the current compounds have poor pharmaceutical properties such as narrow spectrum of activity, susceptibility to be extruded by efflux pumps or lack of specificity, which make them not suitable for human clinical applications. The treatment of fungal and parasitic infections has been traditionally difficult because the infective organisms are eukaryotic cells that share most of the pathways and enzymes with human cells. To avoid side effects and to develop a targeted therapy, the research has traditionally been centered on the very few enzymes and pathways existing in the infectious organism but absent in humans. Until now, antifungal therapeutic options are limited and are almost dominated by azole class of sterol biosynthesis inhibitors affecting the synthesis of ergosterol, a major constituent of the fungal cell membrane. Because human cells do not have a cell wall, the development of effective and safe antifungal agents has also been directed to enzymes required for the synthesis of the cell wall. Alternatively, it is theoretically possible to target enzymes that are present in fungal organisms and in humans, when: 1) sufficient selectivity can be achieved, and 2) inhibition of the fungal enzyme is lethal to the fungus but does not produce major side effects to humans. In this line, it would be ideal to evaluate the development of selective inhibitors of enzymes which are already known to be drug targets, like protein kinases.
• Pilze, einschließlich des am meisten verbreiteten Humanpathogens Candida spp., sind als kommensale Untermieter ein häufiger Bestandteil der menschlichen Flora. Pilzinfektionen sind meistens lokale Infektionen, die das Leben des Patienten nicht beeinträchtigen. Pilzerkrankungen können jedoch lebensgefährlich sein, wenn sie zu systemischen Infektionen werden. Die Häufigkeit des Auftretens von systemischen Pilzinfektionen ist in den letzten drei Jahrzehnten parallel zur Anzahl an immungeschwächten Menschen gestiegen, wozu es in Folge von Krankheiten (z.B. HIV/AIDS) oder das Immunsystem schwächenden therapeutischen Maßnahmen (z.B. Chemotherapie zur Krebsbehandlung oder nach Organtransplantationen verwendete Immunsuppressiva) gekommen ist. Dies führte zu höherer Nachfrage von neuen Antimykotika zur Bekämpfung neuer durch diese opportunistischen Pilzerreger hervorgerufenen Infektionen. Die meisten der heute verfügbaren Präparate weisen jedoch unzulängliche pharmazeutische Eigenschaften wie ein enges Wirkungsspektrum, Anfälligkeit zum Ausschleusen durch Effluxpumpen oder eine mangelnde Spezifität auf, weshalb sie sich nicht zur klinischen Anwendung beim Menschen eignen. Die Behandlung von Pilzinfektionen und Parasitosen war seit jeher schwierig, denn bei diesen infektiösen Organismen handelt es sich um eukaryotische Zellen, die die meisten Stoffwechselwege und Enzyme mit den menschlichen Zellen teilen. Um Nebenwirkungen zu vermeiden und eine gezielte Therapie zu entwickeln, konzentrierte sich die Forschung üblicherweise auf die wenigen Enzyme und Wege, die im infektiösen Organismus, aber nicht im Menschen vorhanden sind. Bis heute sind die Therapieoptionen zur Behandlung von Pilzerkrankungen begrenzt, und es werden vorwiegend Sterol-Biosynthese-Inhibitoren der Klasse der Azole zur Hemmung der Ergosterol-Synthese eingesetzt, einem essentiellen Bestandteil der Zellmembran von Pilzen. Da menschliche Zellen keine Zellwand haben, konzentrierte man sich bei der Entwicklung von wirkungsvollen und sicheren Antimykotika auch auf die für die Synthese der Zellwand erforderlichen Enzyme. Alternativ ist es theoretisch möglich, auf in Pilzen und im Menschen vorhandene Enzyme abzuzielen, wenn: 1) eine ausreichende Selektivität erreicht werden kann und 2) die Hemmung des Pilzenzyms für den Pilz tödlich ist, aber beim Menschen keine nennenswerten Nebenwirkungen hervorruft. In diesem Sinne wäre es ideal, die Entwicklung von selektiven Enzyminhibitoren zu evaluieren, die bereits als Wirkstoffziele bekannt sind, wie z.B. Proteinkinasen.