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Patrick Streb

• Chromosomal translocations (CTs) are a genetic hallmark of cancer. They could be identified as recurrent genetic aberrations in hemato-malignancies and solid tumors. More than 40% of all "cancer genes" were identified in recurrent CTs. Most of these CTs result in the production of oncofusion proteins of which many have been studied over the past decades. They influence signaling pathways and/or alter gene expression. However, a precise mechanism for how these CTs arise and occur in a nearly identical fashion in individuals remains to be elucidated. Here, we performed experiments that explain the onset of CTs: proximity of genes able to produce prematurely terminated transcripts, which leads to the production of transspliced fusion RNAs, and finally, the induction of DNA double-strand breaks which are subsequently repaired via EJ repair pathways. Under these conditions, balanced chromosomal translocations could be specifically induced.
• Chromosomale Translokationen sind die Ursache für viele verschiedene Krebsarten, darunter auch Leukämien. KMT2A-Rearrangements sind dabei für ungefähr 5 – 10% der chromosomalen Translokationen bei Kindern und Erwachsenen mit akuter lymphatischer Leukämie, akuter myeloischer Leukämie und biphänotypischen Leukämien verantwortlich. Wegen der schlechten Therapierbarkeit und einer allgemein schlechten Prognose wird die t(4;11)-Leukämie als eine Hochrisiko-Leukämie eingestuft. Die häufigste Aberration des KMT2A-Gens ist, mit ungefähr 80%, eine balancierte chromosomale Translokation und das häufigste Partnergen bei KMT2A-Rearrangements ist mit 36% aller Fälle das AFF1-Gen. Diese balancierte Translokation führt zur reziproken Translokation t(4;11) mit den beiden Derivat-chromosomen der und der. Die Häufigkeit des KMT2A Partnergens ist dabei abhängig vom Alter und von der Art der Leukämie. Während AFF1 das häufigste Partnergen bei akuter lymphatischer Leukämie ist, ist bei akuter myeloischer Leukämie MLLT3 das häufigste Partnergen. Die Derivatchromosomen führen im Anschluss zu den Fusionstranskripten KMT2A::AFF1 und AFF1::KMT2A, diese werden in zwei Fusionsproteine translatiert (KMT2A-AFF1 und AFF1-KMT2A), die beide ein onkogenes Potential aufweisen. Neben den Fusionstranskripten, die von den Derivatchromosomen abgeschrieben werden, konnte das KMT2A-ex9::AFF1-ex4 Transkript jedoch auch in den peripheren mononukleären Zellen von gesunden Spendern gefunden werden. Bei RT-PCR Versuchen mit peripherem Blut von gesunden Spendern wurde das Transkript in den Proben von 9 der 10 Spender gefunden, das reziproke Fusionstranskript AFF1::KMT2A konnte dabei in keinem der Spender nachgewiesen werden. Interessanterweise wurde dies nicht nur für KMT2A und AFF1, sondern auch für andere Gene gefunden, die regelmäßig an chromosomalen Translokationen beteiligt sind. Beispiele hierfür sind BCR::ABL, TEL::AML1, AML1::ETO, PML::RARα, NPM::ALK und ATIC::ALK. Da diese Transkripte experimentell nach-gewiesen werden können, ohne dass sie direkt im Genom kodiert werden, werden sie als „non-genomically encoded fusion transcripts“ (NGEFTs) oder „nicht-genomisch kodierte Fusionstranskripte“ bezeichnet.