Synthesis and in vitro evaluation of novel 5-nitroindole derivatives as c-Myc G-quadruplex binders with anticancer activity

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Lead-optimization strategies for compounds targeting c-Myc G-quadruplex (G4) DNA are being pursued to develop anticancer drugs. Here, we investigate the structure-activity- relationship (SAR) of a newly synthesized series of molecules based on the pyrrolidine-substituted 5-nitro indole scaffold to target G4 DNA. Our synthesized series allows modulation of flexible elements with a structurally preserved scaffold. Biological and biophysical analyses illustrate that substituted 5-nitroindole scaffolds bind to the c-Myc promoter G-quadruplex. These compounds downregulate c-Myc expression and induce cell-cycle arrest in the sub-G1/G1 phase in cancer cells. They further increase the concentration of intracellular reactive oxygen species. NMR spectra show that three of the newly synthesized compounds interact with the terminal G-quartets (5′- and 3′-ends) in a 2 : 1 stoichiometry.

Metadaten
Verfasserangaben:	Vijaykumar D. Nimbarte, Julia Wirmer-Bartoschek ORCiD, Santosh Lakshmi Gande, Islam Alshamleh, Marcel Seibert, Hamid Reza Nasiri, Frank Schnütgen ORCiD GND, Hubert Serve ORCiD GND, Harald Schwalbe ORCiD GND
URN:	urn:nbn:de:hebis:30:3-620957
DOI:	https://doi.org/10.1002/cmdc.202000835
ISSN:	1860-7187
Titel des übergeordneten Werkes (Englisch):	ChemMedChem : chemistry enabling drug discovery
Verlag:	Wiley-VCH
Verlagsort:	Oxford
Dokumentart:	Wissenschaftlicher Artikel
Sprache:	Englisch
Datum der Veröffentlichung (online):	28.01.2021
Datum der Erstveröffentlichung:	28.01.2021
Veröffentlichende Institution:	Universitätsbibliothek Johann Christian Senckenberg
Datum der Freischaltung:	23.08.2021
Freies Schlagwort / Tag:	G-quadruplex binders; c-Myc; nitroindoles; oncogene promoters; reactive oxygen species; structure-activity relationships
Jahrgang:	16
Ausgabe / Heft:	10
Seitenzahl:	13
Erste Seite:	1667
Letzte Seite:	1679
Bemerkung:	This work was additionally supported by the Deutsche Forschungsgemeinschaft (SFB1177; SCHN1166/4-1 (to F.S.). Open access funding enabled and organized by Projekt DEAL.
HeBIS-PPN:	489163262
Institute:	Biochemie, Chemie und Pharmazie
DDC-Klassifikation:	5 Naturwissenschaften und Mathematik / 54 Chemie / 540 Chemie und zugeordnete Wissenschaften
	6 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 61 Medizin und Gesundheit / 610 Medizin und Gesundheit
Sammlungen:	Universitätspublikationen
Lizenz (Deutsch):	Creative Commons - Namensnennung 4.0

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