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Im Rahmen dieser Abschlussarbeit zur Erlangung des Magister Artium an der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main wurde ein apparativ gestützter Gangtest zur Analyse neurologischer Krankheitsbilder an einer Stichprobe Morbus Parkinson erkrankter Probanden (n = 28) und einer Kontrollgruppe (n = 9) erprobt. Bei diesem sogenannten Adaptationstest variiert die Laufbandgeschwindigkeit während der Testdauer von 5:28 min in definierten Zeitabständen um unterschiedlich große positive und negative Beträge in einem Bereich von 1,4 km/h bis 3,3 km/h, (SCHWED ET AL. 2005). Die Fähigkeit der Adaptation an äußere Einflüsse und wechselnde Umweltbedingungen ist bei Morbus Parkinson durch neuropathologische und pathophysiologische Veränderungen erheblich erschwert bzw. gestört (vgl. CONRAD 1998, MORRIS ET AL. 1999 & 2001, SCHARF & WEINECK 2004, SCHWED ET AL. 2005). Die Beurteilung dieser Adaptationsfähigkeit ist mittels bestehender Ganganalyseverfahren nicht möglich. Die Applikation eines extern auferlegten Rhythmuszwanges (Metronom, Laufbandgeschwindigkeit) ermöglicht nach EBERSBACH ET AL. (1999, 619ff) die Feststellung gangmotorischer Abnormitäten, die bei freier Gangmusterwahl nicht erkennbar sind. Dies äußert sich beispielsweise in einer gesteigerten Schritt-zu-Schritt Variabilität bei Parkinson-Patienten, die auf eine Störung der periodisch lokomotorischen Aktivitätserzeugung (engl.: periodic locomotor activity generation) hindeuten (EBERSBACH ET AL. 1999, 619ff). In der vorliegenden Untersuchung wurden mit einem apparativ gestützten biomechanischen Verfahren die Positionsveränderungen der Probanden auf den acht-sekündigen Geschwindigkeitsstufen in Folge der Geschwindigkeitswechsel mittels verschiedener Kennwerte untersucht. Ergänzend wurden klinische Daten erhoben. Über den Verlauf des gesamten Testes zeigten sich bei den berechneten Streuungsmaßen jeder Geschwindigkeitsstufe signifikant (p < .05) bis hoch signifikant (p < .01) höhere Kennwerte auf Seiten der Morbus Parkinson-Gruppe. Bei Betrachtung der einzelnen Stufen fanden sich signifikant bis hoch signifikant höhere Kennwerte für die Morbus Parkinson-Gruppe bei größeren Sprüngen (³ 0,4 km/h) auf höhere Geschwindigkeiten (³ 2,4 km/h). Die Signifikanzen traten nahezu ausschließlich in der zweiten Testhälfte in dem Geschwindigkeitsbereich mit der höchsten Durchschnittsgeschwindigkeit von 3,0 km/h auf. Die nicht antizipierbare positive oder negative Variation der Laufbandgeschwindigkeit stellt hohe Anforderungen an propriozeptive und sensomotorische Reflexsysteme (vgl. SCHWED ET AL. 2005). Die Störung dieser Systeme konnte in dieser Untersuchung durch den Nachweis vermehrter und größerer Positionsveränderungen der Parkinson-Patienten nach Wechseln der Laufbandgeschwindigkeit im Vergleich zur Kontrollgruppe belegt werden. Die vermehrten Unterschiede in der zweiten Testhälfte könnten auf parkinson-typische Konzentrationsschwächen oder vorzeitige Ermüdungserscheinungen hindeuten. Die Ausdifferenzierung des Testsettings und der Auswertungsstrategie bringt sicherlich weitere diagnostische Möglichkeiten und Erkenntnisse mit sich. Die Anwendung der grundlegenden Methode, in für den Probanden nicht antizipierbaren ständig wechselnden Laufbandgeschwindigkeiten, könnte zudem in der Gangtherapie von neurologischen Krankheitsbildern Einsatz finden. In der von SCHARF UND WEINECK (2004, 128) geforderten Schulung der Auswahl von Gangmustern unter möglichst vielen verschiedenen Bewegungssituationen bei Parkinson-Patienten, bietet der Adaptationstest eine nützliche und ökonomische Anwendungsmöglichkeit. Stürze sind bei Parkinson-Patienten auf Grund der Symptomkonstellationen (posturale Instabilität, Bradykinese, Festination, Freezing, usw.) häufig und ziehen mitunter schwere Verletzungen nach sich. Weitere Einschränkungen der Aktivitäten des täglichen Lebens (ADL) und Verschlechterungen der Lebensqualität sind die Folge. In sogenannten „Jahrmarktsituationen“ (häufiges Abstoppen, Losgehen, Bremsen, Beschleunigen) geben Parkinson-Patienten verstärkt Unsicherheiten an. Es ist daher wichtig den Patienten ein breites Übungsrepertoire anzubieten, auf das sie im Notfall zurück greifen können (SCHARF & WEINECK 2004, 128). Die Aktivierung des, bei Morbus Parkinson geschädigten, dopaminergen Systems wird nach SCHULTZ (1998) durch neuartige Stimuli und nicht antizipierbare Reize erreicht. Anwendungsfelder des Adaptationstestes bieten sich in diagnostischen und therapeutischen Bereichen. Die Ausdifferenzierung der Methoden sollte weiter verfolgt werden.
In der vorliegenden Arbeit wurden Liganden, die Strukturmerkmale von Glycin-Bindungsstellen-Antagonisten des NMDA-Rezeptors und von Dopamin-Rezeptor-Agonisten enthalten, synthetisiert und charakterisiert. Es handelte sich dabei um Hybrid-Moleküle vom überlappenden Typ. Als Leitstrukturen dienten Thienopyridinone, die bereits als Glycin-Antagonisten etabliert waren. In diese Strukturen wurden Funktionalitäten von Dopamin-Rezeptor-Agonisten integriert. Einige Verbindung enthalten die Aminoethyl-Funktion des endogenen Agonisten Dopamin und eine Verbindung die Aminomethyl-Funktion des D2-Agonisten Piribedil. Zunächst wurde durch einfache Methoden des Molecular Modeling und dem anschließenden Vergleich der pharmakophoren Deskriptoren der Liganden überprüft, ob eine duale Affinität der angestrebten Strukturen möglich ist. Die Kombination der Affinitäten wurde im Hinblick auf die Therapie des Morbus Parkinson ausgewählt. Dual affine Wirkstoffe sollten neben der Verbesserung der Symptomatik auch eine Verlangsamung des Fortschreitens der Krankheit, aufgrund der Verringerung des Zelluntergangs, bewirken. Es wurde ebenfalls versucht durch die Einführung verschiedener Aminoalkyl-Substituenten mit unterschiedlichem sterischen Anspruch (Aminoethyl-, N,N-Dimethylaminmethyl-, N,N-Dimethylaminethyl-, N,N-Di-propylaminmethyl- und N,N-Dipropylaminethyl-Substituenten) in 3-Position der Thieno[2,3 b]pyridinone weitere Aussagen über die Glycin-Bindungsstelle des NMDA-Rezeptors zu ermöglichen. Im Rahmen der Synthese wurden die Amino-Funktionalitäten zu Beginn der Synthese oder an Vorstufen der Cyclisierungen eingeführt. Zunächst wurden 2 Aminothiophene mit entsprechenden Amino-Substituenten in 4 Position und freier 5-Position, die Schlüsselverbindungen sind beim Aufbau der Zielstruktur, über verschiedene Modifikationen der Gewald-Reaktion hergestellt. Es wurden ebenfalls versucht entsprechend substituierte Cyclisierungsvorstufen mit Amino-Substituenten in 4–Position durch verschiedene Substitutionreaktionen herzustellen. Dies sollte durch die Synthese von 2-Aminothiophenen mit guten Abgangsgruppen, wie Tosylat oder Halogenide in der 4-Position erfolgen. Die Cyclisierungsreaktion wurde unter Verwendung unterschiedlicher Basen untersucht. Die duale Affinität der Liganden wurde durch pharmakologische in vitro Bindungsstudien untersucht. Zur Bestimmung der Affinitäten an der Glycin-Bindungsstelle des NMDA-Rezeptors wurden Glycin-Bindungsassays durchgeführt. Die Affinitäten an Dopamin-Rezeptoren wurde über Racloprid-Bindungsassays bestimmt. Die Verbindungen weisen Affinitäten im mikromolaren Bereich zur Glycin-Bindungsstelle auf. Allerdings zeigen Verbindungen der gleichen Verbindungsklasse mit sterisch vergleichbaren Substituenten in der 3- oder 2-Position des Thienopyridinon-Gerüstes deutlich bessere Affinitäten (niedriger nanomolarer Bereich auf). Dies lässt den Schluss zu, dass der Affinitätsverlust auf ungünstige elektrostatische Wechselwirkungen des geladenen Substituenten (Aminofunktion liegt bei pH 7.0 protoniert vor) des Liganden mit dem Rezeptorprotein zurückzuführen sind. Die Affinitäten der Verbindungen an Dopamin-Rezeptoren sind unbefriedigend. Hybrid-Moleküle vom überlappenden Typ, die neben der Thienopyridinon-Struktur auch Strukturmerkmale des Dopamin-Rezeptor-Agonisten Ropinirol enthalten, konnten trotz verschiedenster Syntheseansätze im Rahmen dieser Arbeit synthetisch nicht zugänglich gemacht werden. Weitere Anstrengungen wurden aufgrund des bereits deutlichen Affinitätsverlusts der Verbindungen mit einer freien Amino-Funktion nicht unternommen. Im Rahmen der synthetischen Arbeiten konnte eine Methode der Gewald-Reaktion bezüglich Ausbeuten und Anzahl der Nebenprodukte optimiert werden. Hybrid-Moleküle vom überlappenden Typ führten zu Verbindungen mit dualen Affinitäten an NMDA- und an Dopamin-Rezeptoren. Allerdings wurden für beide Rezeptortypen nur Affinitäten im mikromolaren Bereich erzielt, wobei deutlich bessere Affinitäten für den NMDA-Rezeptor resultierten. Dies ist sicherlich auf die gewählten Ausgangsstrukturen der Thienopyridinone zurückzuführen, die bereits als Antagonisten der Glycin-Bindungsstelle des NMDA-Rezeptors etabliert waren.