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Die Einführung von Imatinib hat die Behandlung der CML revolutioniert, leider wird die Wirksamkeit dieses Medikaments überschattet durch das Vorkommen von primären und sekundären Resistenzen, welches Gegenstand vieler laufender Studien ist. Wir haben untersucht ob ein Mangel an einer aktiven Tyrosinphosphatase, der PTP-1B, Ursache einer solchen Resistenz gegen Imatinib in bcr-abl positiven Zellen sein kann. Zu diesem Zweck konstruierten wir eine Substratfalle, die einerseits in der Lage ist PTP-1B zu binden, allerdings keine/ kaum katalytische Aktivität besitzt. Eine solche dominant-negative Mutante wurde in K562 Zellen kloniert und mit einem überexprimierendem Klon hinsichtlich CML-prägenden Veränderungen (Differenzierungsverhalten mittels FACS-Analysen, veränderte Signaltransduktion mittels Western Blot und Wachstumsverhalten mittels Zellzahlbestimmung, etc...) untersucht. Hiernach konnten wir zeigen, dass ein Mangel an aktiver PTP-1B zu einer Resistenz gegen Imatinib in bcr-abl positiven Zellen führt.
Die Biologie der Onkogene
(1991)
Onkogene wurden zuerst als dominante, maligne transformierende Gene in den Genomen von Retroviren identifiziert. In normalen Zellen existieren eng verwandte Gene, die phylogenetisch hochkonserviert sind und wichtige regulatorische Funktionen bei Differenzierung und Wachstum haben. Diese Gene werden als Proto-Onkogene bezeichnet. Onkogene haben häufig ähnliche, Jedoch aberrante enzymatische oder regulatorische Aktivitäten wie die normalen Gene. Sie werden in verschiedene Klassen eingeteilt (Proteinkinasen, GTP-bindende Proteine, Wachstumsfaktor-Analoga, nukleare Proteine, Wachstumsfaktor-Rezeptor-Analoga). Die normalen Funktionen der Proto-Onkogene werden schon ansatzweise verstanden. So regeln beispielsweise die Analoga der Tyrosinkinase-Onkogene unter anderem die Hämatopoese. Ein neuer Vertreter dieser Gruppe wurde von uns isoliert und als c-tkl bezeichnet.
Onkogene treten in malignen Geweben auch unabhängig von Retroviren auf. Mit DNA aus Tumoren gelang es in Transfektionsexperimenten, normale Zellen zu transformieren. Die Analyse zeigte, daß ein Onkogen in die Zellen eingeschleust worden war, das man schon von Experimenten mit Retroviren kannte. Gene, die das Transformations-Potential der Onkogene inhibieren, werden als Tumor-Suppressor-Gene bezeichnet und stellen einen neuen Zweig der Krebsforschung dar.
Insgesamt ist die Entstehung einer Krebszelle immer an eine oder mehrere genetische Veränderungen gebunden, die ein regulatorisch wichtiges normales Gen funktionell ändern oder es zur falschen Zeit, in der falschen Zelle oder in der falschen Menge exprimieren. Diese genetische Änderung kann angeboren sein, sie kann durch die Infektion mit Viren, durch Strahlen, durch chemische Karzinogenese oder durch spontane Mutation erfolgen. Die Tatsache, daß heute eine Vielzahl von Genen bekannt ist, deren Veränderung Krebs induziert, läßt für die Zukunft eine wesentlich verbesserte Tumor-Diagnostik und eine spezifischere Therapie erwarten. Die systematische Aufklärung der Genome höherer Organismen dürfte für das Studium der Tumor-Suppressorgene und der Onkogene neue Erkenntnisse liefern.