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The pathophysiology of schizophrenia is still poorly understood. Investigating the neurophysiological correlates of cognitive dysfunction with functional neuroimaging techniques such as electroencephalography (EEG) and functional magnetic resonance imaging (fMRI) is widely considered to be a possible solution for this problem. Working memory impairment is one of the most prominent cognitive impairments found in schizophrenia. Working memory can be divided into a number of component processes, encoding, maintenance and retrieval. They appear to be differentially affected in schizophrenia, but little is known about the neurophysiological disturbances which contribute to deficits in these component processes. The aim of this dissertation was to elucidate the neurophysiological underpinnings of the component processes of working memory and their disturbance in schizophrenia. In the first study the the neurophysiological substrates of visual working memory capacity limitations were investigated during encoding, maintenance and retrieval in 12 healthy subjects using event-related fMRI. Subjects had to encode up to four abstract visual shapes and maintain them in working memory for 12 seconds. Afterwards a test stimulus was presented, which matched one of the previously shown shapes in fifty percent of the trials. A bilateral inverted U-shape pattern of BOLD activity with increasing memory load in areas closely linked with selective attention, i.e. the frontal eye fields and areas around the intraparietal sulcus, was observed already during encoding. The increase of the number of stored items from memory load three to memory load four in these regions was negatively correlated with the increase of BOLD activity from memory load three to memory load four. These results point to a crucial role of attentional processes for the limited capacity of working memory. In the second study, the contribution of early perceptual processing deficits during encoding and retrieval to working memory dysfunction was investigated in 17 patients with schizophrenia and 17 healthy control subjects using EEG and event-related fMRI. A slightly modified version of the working memory task used in the fist study was employed. Participants only had to encode and maintain up to three items. In patients the amplitude of the P1 event-related potential was significantly reduced already during encoding in all memory load conditions. Similarly, BOLD activity in early visual areas known to generate the P1 was significantly reduced in patients. In controls, a stronger P1 amplitude increase with increasing memory load predicted better performance. These findings indicate that in addition to later memory related processing stages early visual processing is disturbed in schizophrenia and contributes to working memory dysfunction by impairing the encoding of information. In the third study, which was based on the same data set as the second study, cortical activity and functional connectivity in 17 patients with schizophrenia and 17 to healthy control subjects during the working memory encoding, maintenance and retrieval was investigated using event-related fMRI. Patients had reduced working memory capacity. During encoding activation in the left ventrolateral prefrontal cortex and extrastriate visual cortex was reduced in patients but positively correlated with working memory capacity in controls. During early maintenance patients switched from hyper- to hypoactivation with increasing memory load in a fronto-parietal network which included left dorsolateral prefrontal cortex. During retrieval right ventrolateral prefrontal hyperactivation was correlated with encoding-related hypoactivation of left ventrolateral prefrontal cortex in patients. Cortical dysfunction in patients during encoding and retrieval was accompanied by abnormal functional connectivity between fronto-parietal and visual areas. These findings indicate a primary encoding deficit in patients caused by a dysfunction of prefrontal and visual areas. The findings of these studies suggest that isolating the component processes of working memory leads to more specific markers of cortical dysfunction in schizophrenia, which had been obscured in previous studies. This approach may help to identify more reliable biomarkers and endophenotypes of schizophrenia.
Die vorliegende Arbeit ist der Fragestellung nachgegangen, ob sich die Gedächtnisleistung, insbesondere die von älteren Menschen, durch Gedächtnistraining verbessern lässt. Dabei sollen Verhaltensdaten und EEG-Daten, die simultan mit der Bewältigung einer Gedächtnisaufgabe erhoben wurden, korreliert werden. Untersucht wurden zwei verschiedene Gruppen. Zum einen Mild Cognitive Impairment Patienten und zum anderen eine altersähnliche Kontrollgruppe. Unter Mild Cognitive Impairment (MCI) versteht man eine leichte kognitive Beeinträchtigung des Gedächtnisses, welche aber die Kriterien einer Demenzmanifestation noch nicht erfüllt. Die Diagnosekriterien für MCI sind nicht einheitlich. Ein häufiges Kriterium wurde von Petersen (1999) definiert und ist die objektive Beeinträchtigung des Gedächtnisses ohne weitere kognitive Einbußen. Die Leistungsfähigkeit des Gedächtnisses/Gedächtnissubsystems muss dabei mindestens 1,5 Standardabweichungen schlechter sein, als die einer alters- und ausbildungsgleichen Population. Etwa 16-34 % aller 65 jährigen leiden unter dieser Form der kognitiven Beeinträchtigung. Schätzungen ergeben, dass 70 % der demenziellen Erkrankungen innerhalb von 2-3 Jahren aus einer MCI hervorgehen. Veränderungen des EEGs bei Patienten mit der Alzheimer'schen Demenz (AD) und MCI-Patienten wurden in den letzten Jahren untersucht, insbesondere Untersuchungen der EEG-Spontanaktivität, da diese vor allem bei den AD-Patienten leichter zu realisieren sind. Auffällig ist ein allgemein „langsamer“ werdendes EEG bei den Demenz-Patienten. Vor allem im okzipitalen Bereich ist ein Verlust des Alpha-Blocks beim Öffnen der Augen zu registrieren. In einem sehr frühen Stadium der AD ist meist noch kein verändertes EEG zu verzeichnen, ebenso bei MCI-Patienten. Eine beobachtbare Veränderung der EEG-Oszillationen könnte aber für eine frühe Diagnose der Krankheit und somit auch für eine frühe Behandlungsmöglichkeit von Bedeutung sein. Das Elektroenzephalogramm misst elektrische Potentiale, die im Gehirn durch „Neuronenaktivität“ verursacht werden und hat eine besonders gute zeitliche Auflösung (in ms Bereich) dafür aber eine schlechte räumliche. Die schlechte räumliche Auflösung ist dadurch zu begründen, dass man beim EEG „nur“ Oberflächenpotentialänderungen registrieren kann und dadurch nicht die Quelle der Potentiale lokalisieren kann. Die hohe zeitliche Auflösung des EEGs ermöglicht es aber die neuronale Aktivität während und auch nach der Kodierung sensorischer Informationen (z.B. visuelle Stimulation, wie in dieser Arbeit) zu beobachten. In vorliegender Arbeit wurde untersucht, ob gesunde, ältere Menschen im Vergleich zu Patienten mit leichter Gedächtnisstörung, beim Bewältigen einer Gedächtnisaufgabe, unterschiedliche Hirn-Aktivitäten aufweisen und inwieweit ein Gedächtnistraining von vier Wochen die Gedächtnisleistung der Probanden/Patienten aber auch das EEG-Aktivitätsmuster verändern kann; ob das Gedächtnis also auch im Alter oder sogar bei Dysfunktionen durch Training verbessert werden kann. Dabei galt gerade dem frontalen Bereich besonderes Interesse, da diesem Bereich für das Gedächtnissystem eine besondere Relevanz zugeschrieben wird. Eine delayed matching to sample Aufgabe wurde für visuelle Stimulation, Testung des Arbeitsgedächtnisses und für das kognitive Training durchgeführt. Die neuropsychologischen Daten wurden hierfür mit den EEG-Daten korreliert.
Das ereigniskorrelierte Potential (EKP) P300 ist eines der am häufigsten untersuchten Potentiale des Elektroenzephalogramms (EEG). Wegen der bedeutsamen Rolle der P300 in der kognitiven Forschung mit gesunden Probanden und psychiatrischen Patienten kommt der Suche nach ihren neuronalen Generatoren ein hoher Stellenwert zu. Man geht im Allgemeinen davon aus, dass sie kein einheitliches Potential darstellt und von mehreren weit verstreuten Quellen generiert wird. Die Fragen nach der genauen Anzahl der P300-Subkomponenten, ihrer Lokalisierung sowie den ihnen zugrunde liegenden kognitiven Prozesse sind jedoch nach wie vor ungelöst. Die Zielsetzung der vorliegenden Arbeit war, die P300 mit Hilfe der Kombination vom EEG und der funktionalen Magnetresonanztomografie (fMRT) in ihre Subkomponenten zu untergliedern und deren Quellen zu lokalisieren. Zu diesem Zweck wurden drei kombinierte EEG/fMRT-Studien durchgeführt. Die ersten beiden Studien beinhalten eine abgewandelte Form des klassischen Oddballparadigmas. Bei der dritten Studie handelt es sich um ein Arbeitsgedächtnisexperiment. Durch die Verknüpfung der fMRT-Ergebnisse mit EKP-Daten aus den beiden Oddball-Experimenten konnten die neuronalen Quellen der zwei wichtigsten Subkomponenten der P300, der P3a und P3b, lokalisiert werden. Es konnte gezeigt werden, dass inferiore und posteriore parietale (IPL bzw. PPC) und inferior temporale (IT) Areale zur Entstehung der P3b beitrugen, während hauptsächlich die präzentralen Regionen (PrCS) die P3a generierten. Die Ergebnisse des Arbeitsgedächtnisexperiments bestätigten die P3b-Quellenlokalisierung der Oddball-Untersuchung mit einr Beteiligung von PPC und IT an der Generierung der P3b-Komponente. Das Arbeitsgedächtnisexperiment verdeutlichte aber auch, dass eine komplexere Abrufanforderung (mit langen Reaktionszeiten) zu einer anhaltenden Aktivität im PPC und einer späten Antwort im ventrolateralen präfrontalen Kortex (VLPFC) führte, die eine zweite P3b-Subkomponente generierten. Durch eine umfassende zeitlich-räumliche Trennung der neuronalen Aktivität beim Arbeitsgedächtnisabruf konnten darüber hinaus die einzelnen Stufen der beteiligten Informationsverarbeitungsprozesse (mentale Chronometrie) beschrieben werden. Diese Anwendung ging über die „reine“ Quellenlokalisation der P300-Komponenten hinaus. Die Ergebnisse zeigten frühe transiente Aktivierungen im IT, die sich zeitlich mit dem Beginn einer anhaltenden Aktivität im PPC überlappten. Darüber hinaus wurden eine späte transiente Aktivität im VLPFC und eine späte anhaltende Aktivität im medialen frontalen und motorischen Kortex (MFC bzw. MC) beobachtet. Es liegt nahe, dass diese neuronalen Signaturen einzelne Stufen kognitiver Aufgabenverarbeitungsschritte wie Reizevaluation (IT), Operationen am Gedächtnispuffer (PPC), aktiven Abruf (VLPFC) und Reaktionsorganisation (MFC und MC) reflektieren. Die vorgestellten Quellenmodelle zeigten übereinstimmend, dass mehrere kortikale Generatoren das P300-EKP erzeugen. Dabei trugen neben den erwarteten parietalen interessanterweise auch inferior temporale und inferior frontale Quellen zur P3b bei, während die P3a vor allem auf anterioren Generatoren im prämotorischen Kortex basierte. Diese Ergebnisse bestätigen teilweise die bisherigen Lokalisationsmodelle, die weitgehend auf neuropsychologischen und invasiven neurophysiologischen Befunden beruhen, widersprechen ihnen aber auch zum Teil, besonders was die Abwesenheit der postulierten präfrontalen und hippocampalen Beiträge zur P3a bzw. P3b betrifft.