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Targeting key angiogenic pathways with a bispecific CrossMAb optimized for neovascular eye diseases
(2016)
Anti-angiogenic therapies using biological molecules that neutralize vascular endothelial growth factor-A (VEGF-A) have revolutionized treatment of retinal vascular diseases including age-related macular degeneration (AMD). This study reports preclinical assessment of a strategy to enhance anti-VEGF-A monotherapy efficacy by targeting both VEGF-A and angiopoietin-2 (ANG-2), a factor strongly upregulated in vitreous fluids of patients with retinal vascular disease and exerting some of its activities in concert with VEGF-A. Simultaneous VEGF-A and ANG-2 inhibition was found to reduce vessel lesion number, permeability, retinal edema, and neuron loss more effectively than either agent alone in a spontaneous choroidal neovascularization (CNV) model. We describe the generation of a bispecific domain-exchanged (crossed) monoclonal antibody (CrossMAb; RG7716) capable of binding, neutralizing, and depleting VEGF-A and ANG-2. RG7716 showed greater efficacy than anti-VEGF-A alone in a non-human primate laser-induced CNV model after intravitreal delivery. Modification of RG7716’s FcRn and FccR binding sites disabled the antibodies’ Fc-mediated effector functions. This resulted in increased systemic, but not ocular, clearance. These properties make RG7716 a potential nextgeneration therapy for neovascular indications of the eye.
Temperature- and field-dependent 1H-, 19F-, and 79,81Br-NMR measurements together with zero - field 79,81Br-NQR measurements on polycrystalline samples of barlowite, Cu4(OH)6FBr are conducted to study the magnetism and possible structural distortions on a microscopic level. The temperature dependence of the 79,81Br-NMR spin-lattice relaxation rates 1/T1 indicate a phase transition at TN ≃ 15 K which is of magnetic origin, but with an unusually weak slowing down of fluctuations below TN. Moreover, 1/T1T scales linear with the bulk susceptibility which indicates persisting spin fluctuations down to 2 K. Quadupolare resonance (NQR) studies reveal a pair of zero-field NQR- lines associated with the two isotopes of Br with the nuclear spins of I = 3/2. Quadrupole coupling constants of vQ ≃ 28.5 MHz and 24.7 MHz for 79Br- and 81Br-nuclei are determined from Br-NMR and the asymmetry parameter of the electric field gradient was estimated to η ≃ 0.2. The Br-NQR lines are consistent with our findings from Br-NMR and they are relatively broad, even above TN. This broadening and the relative large η value suggests a symmetry reduction at the Br- site reflecting the presence of a local distortion in the lattice. Our density-functional calculations show that the displacements of Cu2 atoms located between the kagome planes do not account for this relatively large η. On the other hand, full structural relaxation, including the deformation of kagome planes, leads to a better agreement with the experiment.
Herausforderungen meistern, Krisen überwinden : über Ratgeberliteratur aus narratologischer Sicht
(2012)
Ratgebende Texte sind eine feste Größe im Buchmarkt. Ausweislich des Branchenmonitors des Börsenvereins des deutschen Buchhandels zählte im Jahr 2010 jedes siebte in Deutschland verkaufte Buch zum Marktsegment Ratgeber – im ersten Halbjahr 2011 sogar fast jedes sechste. Wenn im Folgenden der Frage nachgegangen werden soll, auf welche Art und Weise in diesen weit verbreiteten Texten Ratschläge an den Leser gebracht werden, welche Erzählstrukturen und -strategien auszumachen sind und welche Bedeutung ihnen zukommt, dann ist zunächst festzuhalten, dass Ratgeber aus mehreren Textsorten zusammengesetzt und zumeist nicht dominant erzählerisch angelegt sind – 'erzählerisch' in dem Sinne, dass ein Geschehen vergegenwärtigt wird. Vielmehr werden erzählende mit informativen, argumentativen, essayistischen und beschreibenden Passagen kombiniert. Ratgeberliteratur wird hier als Sammelbezeichnung für die als gedruckte Bücher vorliegenden Ratgeber (gegenüber Ratgebertexten in anderen Medien wie Zeitschriften, Filmen oder Internetforen) verstanden. Der Terminus Ratgeberliteratur zielt also auf eine mediale Spezifikation.
Erzählen ist eine grundlegende Form unseres Zugriffs auf Wirklichkeit. In den verschiedensten Bereichen der alltäglichen Lebenswelt und nicht zuletzt auf den Gebieten wissenschaftlicher Erkenntnis orientieren und verständigen wir uns mit Hilfe von Erzählungen. Reportagen des investigativen Journalismus, Selbstdarstellungen von Politikern im Wahlkampf, Erlebnisberichte in Internetblogs, Anamnesen im medizinischen Patientengespräch, Plädoyers vor Gericht, Vermittlungen von Verhaltensnormen in populärer Ratgeberliteratur, Heilserzählungen im Gottesdienst, Fallgeschichten in juristischen Lehrbüchern, ökonomische Prognosen von Kursverläufen – all diese Kommunikationen erfolgen wesentlich in erzählender Form. Anders als in den erfundenen Geschichten der Literatur bezieht man sich in diesen Erzählungen direkt auf unsere konkrete Wirklichkeit und trifft Aussagen mit einem spezifischen Geltungsanspruch: 'So ist es (gewesen)'. Solche Erzählungen mit unmittelbarem Bezug auf die konkrete außersprachliche Realität nennen wir Wirklichkeitserzählungen. In den vergangenen Jahrzehnten wurde die referentielle Leistung sprachlicher Kommunikation im Zeichen strukturalistischer und poststrukturalistischer Theorien allzu oft zugunsten eines pauschalen 'Panfiktionalismus' unterschlagen. Zweifellos 'konstruieren' Wirklichkeitserzählungen in erheblichem Maße eine Realität; aber sie sind eben auch auf eine intersubjektiv gegebene Wirklichkeit bezogen. Wirklichkeitserzählungen sind sowohl konstruktiv als auch referentiell – darin liegt ihre besondere erkenntnistheoretische Bedeutung. Es gilt, den referentiellen Aspekt von Wirklichkeitserzählungen angemessen zu berücksichtigen, ohne deren konstruktive Elemente zu vernachlässigen.
Ausgehend von der Beobachtung, dass ökologische Fragen in Comics eine zunehmende Rolle spielen, liefert der Beitrag einen systematisierenden Einblick in den Variantenreichtum graphischer Umwelt- und Klimawandelliteratur und untersucht, auf welche Art und Weise Helden hier inszeniert werden. Dabei wird erkennbar, dass die Kritik an einer globalen Umweltkrise nicht nur im Rahmen der Handlung, sondern insbesondere durch erzählerische Mittel und Aspekte der Figurendarstellung vermittelt wird.
Micky Maus, Superman, Asterix, Popeye - zahlreiche Figuren aus Comics haben ein Eigenleben entwickelt und sich als Marke etabliert. Die Figuren halten die Fortsetzungsgeschichten zusammen und stellen entsprechend einen Wiedererkennungswert dar. Vor diesem Hintergrund ist es bemerkenswert, dass sich die inzwischen doch einigermaßen etablierte Comic-Forschung der Betrachtung der Figuren nur am Rande gewidmet hat. Das gilt erst recht für jene Sonderform des Comics, die im Folgenden in den Fokus gerückt werden soll: die Graphic Novel.
Monoklonale Antikörper und rekombinante Antikörperfragmente gegen sekundäre Arzneipflanzenmetabolite
(2004)
Monoklonale Antikörper sind seit vielen Jahren aus den biochemischen und molekularbiologischen Laboratorien nicht mehr wegzudenken. Sowohl in der Grundlagenforschung, als auch in der angewandten medizinischen Diagnostik und der Therapie spielen sie eine immer wichtigere Rolle. Dennoch konnten sich monoklonale Antikörper als Hilfsmittel im Bereich der Naturstoffanalytik bisher noch nicht durchsetzen. Im Mittelpunkt dieser Arbeit stand daher die Frage, inwieweit sich monoklonale Antikörper und rekombinante Antikörperfragmente für die Analytik komplexer Naturstoffgemische eignen. Eine der Zielstrukturen, gegen die monoklonale Antikörper generiert werden sollten, ist das pentazyklische Triterpen Oleanolsäure. Oleanolsäure ist als Aglykon in zahlreichen verschiedenen Triterpensaponinen enthalten. Triterpensaponine bzw. Triterpensaponin-haltige Arzneipflanzen spielen aufgrund ihres breiten Wirkungsspektrums in der Phytotherapie eine wichtige Rolle. Sie zeichnen sich nachweislich durch venentonisierende, antiödematöse, antiphlogistische, diuretische, expektorierende und broncholytische Eigenschaften aus. Da es sich bei den Triterpensaponinen um eine sehr heterogene Stoffgruppe handelt, ist ihre Analytik sehr aufwendig. Monoklonale Antikörper könnten daher bei der Analytik von komplexen Saponingemischen sehr nützlich sein. In Zusammenarbeit mit Frau Dr. Kerstin Brand aus dem Arbeitskreis von PD Dr. Werner Knöss (Universität Bonn) konnten verschiedene monoklonale Antikörper gegen Oleanolsäure etabliert werden. Im Rahmen dieser Dissertation wurden die Bindungseigenschaften dieser Antikörper eingehend charakterisiert. In kompetitiven ELISAs konnten die Molekülepitope, an die die verschiedenen Antikörper binden, bestimmt werden. Außerdem wurden die Immunglobuline auf Kreuzreaktivitäten gegenüber 72 unterschiedlichen sekundären Arzneipflanzenmetaboliten untersucht. Die monoklonalen Antikörper zeigten dabei keine Interaktion mit Steroiden, Phytosterolen und Herzglykosiden – Substanzen die zwar in die Gruppe der Triterpene eingeordnet werden können, sich aber in ihrer Struktur und Stereochemie deutlich von der Oleanolsäure unterscheiden. Gegenüber zahlreichen pentazyklischen Triterpenen, die strukturelle Ähnlichkeiten mit der Oleanolsäure besitzen, zeigten hingegen alle untersuchten Immunglobuline eine ausgeprägte Kreuzreaktivität. Daher eignen sie sich für die Analytik von komplex zusammengesetzten Triterpengemischen, z.B. von Arzneipflanzenextrakten. Dies konnte durch verschiedene direkte und indirekte Kompetitionsversuche mit unterschiedlichen Arzneipflanzenextrakten im Rahmen dieser Arbeit und der Dissertation von Frau Dr. Kerstin Brand gezeigt werden. Mit Hilfe eines kompetitiven ELISAs ist z.B. ein Screening von unbekannten Arzneipflanzen auf Triterpensaponine möglich. Auch eine Wertbestimmung von Arzneipflanzen oder Arzneipflanzenextrakten mit Hilfe der monoklonalen Antikörper ist denkbar, sofern eine Referenz zur Verfügung steht, auf den die Kompetitionsergebnisse bezogen werden können. Der Einsatz der hier vorgestellten Antikörper wird allerdings dadurch eingeschränkt, dass die Immunglobuline eine unvorhersehbare Polyspezifität gegenüber den polyphenolischen Sekundärmetaboliten Quercetin und Ellagsäure zeigten. Bei einem Einsatz der Antikörper im Rahmen der Naturstoffanalytik sind daher Vorversuche erforderlich, um diese Substanzen zu identifizieren und wenn möglich zu entfernen. Einer der untersuchten monoklonalen Antikörper, der Antikörper der Zelllinie 10F10, zeigte eine Kreuzreaktivität gegenüber verschiedenen ß-Boswelliasäuren. Boswelliasäuren sind in der Lage, das Enzym 5-Lipoxygenase zu hemmen und dadurch die Synthese von entzündungsfördernden Leukotrienen zu inhibieren. Daher scheinen Boswelliasäuren viel versprechende Arzneistoffe bei der Therapie der unterschiedlichsten inflammatorischen Erkrankungen, wie z.B. Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, Asthma bronchiale oder rheumatoider Arthritis zu sein. Der Antikörper der Zelllinie 10F10 soll im Arbeitskreis von Prof. Dieter Steinhilber am Institut für Pharmazeutische Chemie der Universität Frankfurt unter anderem für eine Immobilisierung der Boswelliasäuren an Immunaffinitätssäulen eingesetzt werden. In diesem Arbeitskreis wird der Einfluss von ß-Boswelliasäuren auf die 5-Lipoxygenase intensiv erforscht. In einem zweiten Projekt wurden rekombinante scFv-Antikörperfragmente gegen das Triterpen Oleanolsäure und gegen das Pyrrolizidinalkaloid Retrorsin generiert. Pyrrolizidinalkaloide sind hepatotoxische Sekundärmetabolite, die in zahlreichen Nutzpflanzen und traditionellen Arzneipflanzen enthalten sind. Insgesamt wurden vier verschiedene scFv-Fragmente konstruiert. Zwei Anti- Oleanolsäure-Antikörperfragmente konnten in E. coli erfolgreich periplasmatisch exprimiert und ihre Funktionalität in verschiedenen Antigenbindungsstudien nachgewiesen werden. Darüber hinaus wurde eine Phagen-Display- und Phagen- Panning-Methode etabliert, mit deren Hilfe es möglich ist, gezielt nach funktionellen Antikörperfragmenten zu suchen. Mit dieser Methode sollte es möglich sein, nach erfolgter Mutation der verschiedenen scFv-Fragmente, Proteine mit neuen Bindungseigenschaften zu identifizieren. Interessant wären dabei z.B. scFv- Fragmente, die mit Pyrrolizidin-N-oxiden interagieren. Gegen diese Substanzen konnten im Arbeitskreis Dingermann mit Hilfe der konventionellen Hybridoma- Technologie bisher noch keine monoklonalen Antikörper generiert werden. Im Rahmen dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass es sich bei monoklonalen Antikörpern und rekombinanten Antikörperfragmenten um interessante Hilfsstoffe für die Naturstoffanalytik handelt, deren Bedeutung für dieses Anwendungsgebiet aber bisher noch deutlich unterbewertet ist. Es wäre daher sehr interessant, die hier vorgestellten Projekte fortzuführen und die Arbeitsmethoden weiter zu optimieren. Mit den im Rahmen dieser Arbeit charakterisierten Anti-Oleanolsäure-Antikörpern stehen bereits drei Immunglobuline für die Arzneipflanzenanalytik zur Verfügung. Von allen drei Antikörpern liegen inzwischen auch scFv-Fragmente vor. Diese Fragmente könnten modifiziert und mit Hilfe der hier vorgestellten Phagen-Display-Methode nach Proteinen mit modifizierten Bindungseigenschaften gesucht werden. Letztendlich wäre auf diese Weise die Generierung eines großen Sortiments von Antikörpern und Antikörperfragmenten für die Analytik der unterschiedlichsten Substanzklassen möglich.