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Die Geschichte der Folter und die der Märtyrer, das zeigt nicht erst Gallonio, gehen Hand in Hand. Bereits im Mittelalter bezeichnete 'cruciatus' auch die Folter und die Pein, ebenso wie das mhd. 'Marter' aus dem Leiden Christi über das Blutzeugnis die Bedeutung Folter entwickelt hat. Rein begrifflich landeten somit die Passion und das Martyrium wieder dort, wo sie ihren Ausgang genommen hatten: in der Geschichte des Rechts und seiner Zeugen. Im Martyrium ist immer schon ein gewisser Juridismus am Werk: Es beginnt mit einer Konfrontation vor Gericht, vollzieht sich in einer spezifischen Verbindung von Zwang und Zeugenschaft und bezeugt zuletzt, in seiner eschatologischen Dimension, die Hoffnung auf eine weltgeschichtliche Wiederherstellung des Rechts. Vergleichbar aber sind Folter und Martyrium auch darin, dass sie beide 'diskursive Praktiken' im strengen Sinn darstellen: Beide bestehen in einem Sprechakt, der durch einen Akt körperlicher Gewalt beglaubigt werden muss. Erst unter der Folter kommt das Bekenntnis oder Geständnis ganz zu sich, und so sehr die Marter und das Martyrium gerade über die sprachlose Evidenz der Schmerzen 'sprechen' machen, so sehr produzieren sie weitere Diskurse: Zuvorderst entstehen Protokolle der peinlichen Befragung oder des Bekenntnisses; und zuletzt wird ein rechtsgültiges Urteil oder aber die kanonische Beurteilung darüber zu den Akten genommen, ob es sich um einen Pseudomärtyrer, um ein gescheitertes Martyrium oder um einen wahren Blutzeugen gehandelt hat. In beiden Fällen sind es Schmerzen oder Leiden, die positiviert und - nach Maßgabe einer weltlichen oder geistlichen Macht - in einer Wahrheit aufgehoben werden. Somit ist selbst jene Selbstautorisierung, die die 'confessores' der ersten Stunde auszeichnet, nur von Gnaden einer Diskursgewalt, welche rechtsgültige Verbrecher 'ex post' in Leidende ('pathontes') und diese in Zeugen ('martyres') verwandelt. Im Archiv der Märtyrer lässt sich dieses Zusammenwirken unterschiedlicher Diskurspraktiken schon am Grundstock der frühchristlichen Märtyrerakten studieren: Zuweilen als Briefe verfasst und als solche an die gesamte expandierende Christenheit adressiert, vermischen sie Augenzeugenberichte und Dokumente, Urkunden und Fälschungen, Glaubensunterweisungen und Erzählungen, Protokolle und authentische Textzeugen. Stets präsentieren sie eine juristische Fallgeschichte und statuieren aus ihr ein heilsgeschichtliches Exempel. Als Gallonios Kollegen an der Wende zum 17. Jahrhundert die Märtyrerakten historisch-kritisch bearbeiteten, vereinigten sie die verstreuten Textzeugnisse und brachten die diskursive Ordnung der Blutzeugnisse auf den neuesten Stand. Martyrologie ist so gesehen immer auch eine fortlaufend aktualisierte Ableitung der Heils- aus der Rechtsgeschichte.
Modern Primitivism hat sich neben New Barbarians und Tribalism als Modewort etabliert. In allen drei Fällen spiegeln sich Facetten eines subkulturellen Phänomens, das zusehends in verschiedene Bereiche der populären Kultur eindringt: Mode, Film und Musik. Auf den folgenden Seiten möchte ich einen Versuch wagen, diese Phänomenologie zu definieren und ihre Popularisierung anhand filmischer Beispiele nachzuweisen. Die spezifische Verbindung von Sexualität, physischem Schmerz und Gewalt, in der der Modern Primitive eine neue, ungekannte Form der sinnlichen Reinheit sucht, ist schwer zu fassen und noch problematischer zu definieren.
I-kappaB-Kinase epsilon - ein neues Zielprotein für die Pharmakotherapie bei Schmerz und Entzündung?
(2010)
Der Transkriptionsfaktor NF-kappaB spielt eine wichtige Rolle bei der Regulation von Immunantworten, Apoptose und Entzündungen sowie bei der Entstehung und Verarbeitung von Schmerzen. Ein pharmakologischer Eingriff in die NF-kappaB-Aktivierungskaskade könnte daher eine Schmerzhemmung bewirken und so Ansätze für die Entwicklung neuer Therapien für pathophysiologische Schmerzen liefern. Die NF-kappaB-Signalübertragungskaskade bietet verschiedene Angriffspunkte für Pharmaka, wobei zurzeit IkappaB Kinasen (IKK) als hoffnungsvolle Zielmoleküle im Fokus der Untersuchungen stehen. Verschiedene IKKs regulieren die Aktivität von NF-kappaB über die Phosphorylierung des inhibitorischen Proteins IkappaB oder über die direkte Phosphorylierung von NF-kappaB. In der vorliegenden Arbeit wurde die Rolle der neu entdeckten IKK epsilon bei der Schmerzentstehung und -verarbeitung sowie deren Eignung als neues Zielmolekül für die Schmerztherapie näher untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass IKK epsilon konstitutiv in Geweben der Maus, welche an der Entstehung und Verarbeitung von Schmerzen beteiligt sind, exprimiert ist. Im Rückenmark konnte die Lokalisation von IKK epsilon in den schmerzrelevanten Laminae I und II des Dorsalhorns nachgewiesen werden und auch in den Hinterwurzelganglien (Dorsal Root Ganglia (DRG’s)) war IKK epsilon in kleinen, nozizeptiven Neuronen exprimiert. Nach peripherer entzündlich-nozizeptiver Stimulation mit Formalin oder Zymosan kam es im Lumbalmark und den DRG’s zu einem signifikanten Anstieg der IKK epsilon-Expression sowohl auf mRNA- als auch auf Proteinebene. Diese Beobachtungen machten eine Beteiligung von IKK epsilon an der Prozessierung von Schmerz sehr wahrscheinlich. Um die Rolle von IKK epsilon während der Schmerzentstehung und -verarbeitung besser beurteilen zu können wurde das Verhalten von IKK epsilon defizienten Mäusen in akuten und inflammatorischen Schmerzmodellen charakterisiert. Es konnte gezeigt werden, dass der Knockout von IKK epsilon zu einem signifikant verringerten nozizeptiven Verhalten im Formalintest und einer Hemmung der mechanischen Hyperalgesie nach Zymosaninjektion im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen führte. Gleichzeitig konnte kein Unterschied im akut nozizeptiven Verhalten festgestellt werden. Der Knockout von IKK epsilon hatte demnach keine Auswirkung auf den akuten physiologischen Nozizeptorschmerz, zeigte jedoch eine Verbesserung bei pathophysiologischen Schmerzen. Das verringerte nozizeptive Verhalten der IKK epsilon defizienten Mäuse im Formalintest ging mit einer Hemmung der NF-kappaB-Aktivierung im Rückenmark einher. Auch konnte eine verringerte mRNA-Expression der NF-kappaB-abhängigen Gene Cyclooxygenase-2 (COX-2), Matrixmetalloprotease-9 (MMP-9) und induzierbare Stickstoffmonoxid-Synthase (iNOS), die an der Regulation von Entzündungsschmerzen beteiligt sind, im Rückenmark und den DRG’s nachgewiesen werden. Da IKK epsilon bisher hauptsächlich mit der Aktivierung des TypI Interferon-Signalweges in Zusammenhang gebracht wurde, wurde außerdem geprüft, ob es nach Injektion mit Formalin zu einer Aktivierung des Trankriptionsfaktors Interferon-regulierender Faktor (IRF)-3 in Wildtyp-Mäusen kommt, was nicht beobachtet werden konnte. Der Knockout von IKK epsilon scheint demnach seine antinozizeptive Wirkung direkt über eine fehlende Aktivierung von NF-kappaB zu entfalten, wonach IKK epsilon eine bedeutendere Rolle als bisher angenommen bei der Aktivierung von NF-kappaB spielt. Dies konnte durch in vitro Daten untermauert werden. Der Knockdown von IKK epsilon in Makrophagen-Zellkultur mit spezifischer siRNA verhinderte die Phosphorylierung von NF-kappaBp65 am Serinrest 536 nach Stimulation mit LPS. Anhand der vorliegenden Daten lässt sich also schlussfolgern, dass IKK epsilon an der Schmerzentstehung und verarbeitung bei Entzündungen beteiligt zu sein scheint. Eine Hemmung dieser Kinase könnte demnach ein neues, lohnendes Ziel für die Entwicklung neuer Medikamente für die Schmerztherapie sein.
Im Hinterhorn des Rückenmarks werden aus der Peripherie kommende nozizeptive Reize auf zentrale Neurone umgeschaltet. Sphingosin-1-Phosphat ist ein potentieller Modulator dieser spinalen nozizeptiven Transmission. Vorarbeiten zeigten, dass die intrathekale Applikation von S1P zu einer Verringerung des nozizeptiven Verhaltens führt. Aus diesem Grund sind sowohl Enzymsysteme, welche die spinale S1P-Konzentration regulieren, als auch spezifische S1P-Rezeptoren und deren Aktivatoren und Inhibitoren potentielle ‚Targets’ und ‚Tools’ für eine suffiziente Schmerztherapie. Zur Charakterisierung der dem antinozizeptiven Effekt von S1P zugrunde liegenden Mechanismen konnte im Rahmen dieser Arbeit gezeigt werden, dass die S1P-Rezeptoren S1P1 und S1P2 in den für die Schmerzverarbeitung wichtigen äußeren Laminae I-III des dorsalen Hinterhorns des Rückenmarks exprimiert werden. S1P verringert über Aktivierung Gi-Protein-gekoppelter Rezeptoren die Hemmung der cAMP-Synthese in exzitatorischen Rückenmarksneuronen dieser Laminae, was die antinozizeptive Wirkung von S1P erklären könnte. Zur Aufklärung der Regulation der S1P-Konzentration im Rückenmark nach peripherer nozizeptiver Stimulation sollte die Aktivität S1P metabolisierender Enzyme näher betrachtet werden. Es konnte nachgewiesen werden, dass es nach peripherer nozizeptiver Stimulierung in vitro und in vivo zu einer negativen Rückkopplung durch S1P kommt, basierend auf einer anfänglichen Aktivierung beider SPHKs. Das durch SPHK-1 gebildete S1P vermittelt extrazellulär über den S1P1-Rezeptor die Hemmung der SPHK-1, während es über den S1P2-Rezeptor die SPHK-2 hemmt und dadurch zu einer Absenkung der S1P-Konzentration führt. Das durch SPHK-2 gebildete S1P hingegen wird nicht sezerniert, bedingt demnach keine Hemmung der S1P-Synthese und übt keinen direkten Einfluss auf die akute spinale Schmerzverarbeitung aus. Bei dem antinozizeptiv wirkenden S1P handelt es sich um von SPHK-1 gebildetes und anschließend sezerniertes S1P. Auch in nicht-neuronalen Zellen konnte die negative Rückkopplung detektiert werden und stellt daher einen allgemeinen regulatorischen Mechanismus dar. Des Weiteren sollte die Untersuchung von neu synthetisierten S1P-Rezeptor-Agonisten und Antagonisten weitere Grundlagen für eine neuartige, pharmakologische Schmerztherapie liefern. Vorarbeiten zeigten, dass die intraperitoneale oder intrathekale Gabe des strukturellen S1P-Analogons FTY720 das Schmerzverhalten von Tieren reduziert. Die hemmende Wirkung des FTY720 auf die Eicosanoidsynthese durch direkte Hemmung der cPLA2 kann zur Vermittlung des antinozizeptiven Effekts von FTY720 beitragen. Im Rahmen dieser Arbeit wurde gezeigt, dass FTY720-Analoga die PGE2-Synthese in vivo und in vitro hemmen können. Die strukturelle Vorraussetzung für die hemmende Wirkung dieser S1P-Rezeptor-Agonisten und -Antagonisten ist der Besitz eines basischen Zentrums und darüber hinaus die Freiheitsgrade der Substanzen eine Rolle für die Bindung an die cPLA2 spielen. Die Verwendung von FTY720-Analoga, welche keine Aktivierung der für Nebenwirkungen verantwortlichen S1P-Rezeptoren bedingen und dennoch eine Reduktion der Prostaglandin- und cAMP-Synthese vermitteln, wären viel versprechende neue Substanzen zur Behandlung chronischer Schmerzen.
Zielsetzung. Diese Pilotstudie untersucht den therapeutischen Effekt des RelaxBogens in Bezug auf Bruxismus und Symptome einer kraniomandibulären Dysfunktion (CMD).
Probanden und Methoden. Untersucht wurde eine Gruppe von 10 Probanden. Auswahlkriterien waren ein vorliegender Bruxismus und erste Symptome einer CMD. Dies wurde durch die Anwendung einer Brux-Checker®-Folie für 2 Nächte und eine Schmerzanamnese verifiziert. Eingangs wurden neben einer ausführlichen zahnärztlichen Anamnese folgende CMDParameter erhoben: SL-NRS-Fragebogen sowie Palpation von 42 Muskeln im Kopf-HalsNacken-Bereich und der 6 Austrittspunkte des N. trigeminus. Nach der Voruntersuchung wurde der RelaxBogen mindestens 10 Wochen getragen. Danach wurden die genannten Parameter erneut erhoben und miteinander verglichen.
Ergebnisse. Die Vor- und Nachuntersuchungen zeigten starke Tendenzen der Reduktion sowohl der allgemeinen Symptomatik als auch der Schmerzempfindung im Kieferbereich. Nach dem Tragen des RelaxBogens konnte eine eindeutige Reduktion des durch Palpation ausgelösten, muskulären Schmerzes beobachtet werden. Ebenfalls deutlich positive Tendenzen ließen sich bei der Verbesserung des allgemeinen Wohlbefindens finden. Die Ergebnisse legen nahe, dass bei einer größeren Stichprobe eine statistische Signifikanz zu erwarten ist.
Schlussfolgerung. Der RelaxBogen führt nach den Ergebnissen dieser Pilotstudie bei Patienten, die unter Bruxismus- und CMD-Symptomen leiden, zu einer deutlichen Reduktion der Schmerzwahrnehmung sowie einer eindeutigen Steigerung des Wohlbefindens. Neben der Verringerung des Schmerzempfindens und einem reduzierten Spannungsgefühl in den großen Kiefermuskeln konnten auch positive Tendenzen im Bereich der Hals-, Nacken- und Schultermuskulatur festgestellt werden.
Viele Studien konnten nachweisen, dass die Produktion von cGMP eine entscheidende Funktion im nozizeptiven System einnimmt. Hierbei wurde vor allem die cGMP-Produktion über lösliche Guanylatzyklasen untersucht. Welche Rolle die partikulären Guanlyatzyklasen bei der Entstehung von Schmerzen haben ist weitgehend ungeklärt. Die vorliegende Arbeit zeigte, dass die partikuläre Guanylatzyklase NPR2 stark in DRG-Neuronen exprimiert wird und dort mit cGKI-alpha sowie CRP4 colokalisiert ist. Aktiviert wird NPR2 über den Peptidliganden CNP. Hervorzuheben ist, dass CNP nicht in primär afferenten Neuronen, dafür jedoch vermehrt im Dorsalhorn des Rückenmarks gebildet wird. Tierexperimentelle Untersuchungen zeigten, dass SNS-Npr2-/--Mäuse ein verringertes Schmerzverhalten bei thermischer Stimulation aufwiesen. Während sie im Capsaicin-Test keinen Phänotyp zeigten, wiesen sie in Phase II des Formalin-Modells ein signifikant reduziertes Leckverhalten auf. Diese Ergebnisse liefern Hinweise für eine Beteiligung des CNP/NPR2/cGKI Signalwegs an der Detektion von Hitzeschmerz und an der TRPA1-vermittelten Schmerzantwort. Dabei scheint NPR2 eine pronozizeptive Funktion zu besitzen. CRP4 als Zielprotein scheint hingegen eine antinozizeptive Wirkung zu haben. Zudem kann die Hypothese aufgestellt werden, dass CNP über einen retrograden Transport aus dem Rückenmark die Aktivierung von NPR2 auslösen könnte. Zusammengefasst zeigen die Daten dieser Arbeit, dass eine cGMP-abhängige Aktivierung durch NPR2 primär für die Detektion thermischer Reize zuständig ist, während die Literatur Hinweise darauf gibt, dass lösliche Guanylatzyklasen vor allem an inflammatorischen und neuropathischen Prozessen beteiligt sind. Daher scheinen partikuläre und lösliche Guanylatzyklasen unterschiedliche Eigenschaften im nozizeptiven System zu besitzen.
Bei Entzündung oder Verletzung peripherer Gewebe und Nerven kommt es zur Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) im schmerzleitenden System. Welche ROS-generierenden Systeme hierbei beteiligt sind, ist jedoch nur ansatzweise verstanden. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass die ROS-produzierende NADPH Oxidase 4 (Nox4) einen wichtigen ROS-Generator im nozizeptiven System darstellt. Nox4 wird in unmyelinisierten nicht-peptidergen sowie in myelinisierten primär afferenten Neuronen exprimiert. In Modellen für akute und inflammatorische Schmerzen zeigten Nox4-/--Mäuse ein ähnliches Verhalten wie ihre wildtypischen Wurfgeschwister, jedoch war ihr Schmerzverhalten in Modellen für neuropathische Schmerzen reduziert. Eine Microarray-Analyse des lumbalen Rückenmarks nach peripherer Nervenverletzung zeigte eine Hochregulation der Expression Myelin-spezifischer Gene in Wildtyp-, nicht aber in Nox4-/- Mäusen. Darüber hinaus wurden in Wildtyp-Mäusen Myelin-spezifische Proteine im N. ischiadicus nach peripherer Nervenverletzung herab reguliert, während in Nox4-/--Mäusen keine Regulation dieser Proteine beobachtet wurde. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Nox4 eine essentielle Rolle bei Myelinisierungsprozessen spielt und so die Verarbeitung neuropathischer Schmerzsignale beeinflusst.
Neben dem ROS-produzierenden System Nox4 wurde auch die Rolle des Peroxid-abbauenden Proteins Sestrin 2 (Sesn2) im nozizeptiven System untersucht. Nach peripherer Nervenverletzung wurde Sesn2-mRNA in den Spinalganglien und Sesn2-Protein im peripheren Nerv hochreguliert. Sesn2-/--Mäuse zeigten ein normales Verhalten in Modellen für akute und inflammatorische Schmerzen. Ihr Schmerzverhalten war jedoch im Formalin-Test und nach peripherer Nervenverletzung verstärkt.
Diese Ergebnisse lassen vermuten, dass sowohl Nox4 als auch Sesn2 bei der Verarbeitung neuropathischer Schmerzsignale wichtige Funktionen einnehmen. Während Nox4 pronozizeptiv wirkt, weist Sesn2 antinozizeptive Effekte auf. Die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies scheint daher ein wichtiger endogener Faktor der Sensibilisierung im Rahmen von neuropathischen Schmerzen zu sein.
"Protein Associated with Myc" (PAM) hat aufgrund seiner enormen Größe von 510 kD und der Vielzahl an Proteinbindungsstellen das Potential viele regulatorische und physiologische Prozesse zu regulieren. Mit der Funktion als E3-Ubiquitinligase und davon unabhängigen Proteininteraktionen reguliert es beispielsweise Prozesse der Synaptogenese und der spinalen Schmerzverarbeitung, wie auch die Regulation des Pteridin Stoffwechsels und des cAMP-Signalweges. Im Gegensatz zur spinalen Schmerzverarbeitung war eine Beteiligung von PAM an der peripheren Nozizeption bisher unbekannt und sollte im Rahmen dieser Arbeit untersucht werden. Dazu wurden konditionale PAM-Knockout Mäuse generiert und charakterisiert. Zum einen wurde PAM in Vorläuferzellen von Neuronen und Gliazellen und zum anderen in allen nozizeptiven und thermorezeptiven Neuronen der Dorsalganglia und der Ganglia trigeminale deletiert. Der Knockout in Neuronen und Gliazellen führte zu einer pränatalen Letalität und unterstreicht so die Bedeutung von PAM während der Neuronenentwicklung. Mit Hilfe des spezifischen Knockouts in nozizeptiven Neuronen konnte eine Rolle von PAM bei der Regulation der thermischen Hyperalgesie gezeigt werden. Keinen Einfluss hatte die Deletion von PAM auf basale thermische und mechanische Schmerzschwellen, sowie auf Formalin-induzierte akute Schmerzen. Als potentieller Mechanismus wurde der mTOR- und der p38 MAPK-Signalweg untersucht. Dabei konnte eine Vermittlung der S1P-induzierten mTOR-Aktivierung durch PAM nachgewiesen werden und Rheb als eine Komponente dieser Aktivierung ermittelt werden. Der p38 MAPK Signalweg war in Abwesenheit von PAM konstitutiv aktiviert und einige Proteine des Rezeptortraffickings waren verstärkt exprimiert. Als ursächlich für die beobachtete verlängerte Hyperalgesie in PAM-defizienten Mäusen konnte die Unterbindung der Internalisierung des TRPV1-Rezeptors nachgewiesen werden. Dieser Effekt ist spezifisch für TRPV1, da der verwandte Ionenkanal TRPA1 durch die PAM-Deletion nicht beeinträchtigt wurde. In der vorliegenden Arbeit konnte so zum ersten Mal gezeigt werden, dass PAM in peripheren nozizeptiven Neuronen über die p38 MAPK-vermittelte Internalisierung von TRPV1 die Dauer der thermischen Hyperalgesie reguliert.
Wassergefiltertes Infrarot A (wIRA) stellt eine spezielle Form der Infrarotstrahlung (Wärmestrahlung) im Bereich von 780–1400 nm dar, die aufgrund ihrer sehr guten Verträglichkeit in der Medizin zur Prävention und Therapie verwendet wird. wIRA entspricht dem Großteil der in gemäßigten Klimazonen die Erdoberfläche wassergefiltert erreichenden Infrarotstrahlung der Sonne (Filterwirkung des Wassers und des Wasserdampfs der Erdatmosphäre). Durch die Wasserfilterung werden die Strahlungsanteile gemindert, die sonst durch Wechselwirkung mit Wassermolekülen in der Haut eine unerwünschte thermische Belastung der obersten Hautschicht hervorrufen würden. Technisch wird wIRA in speziellen Strahlern erzeugt, in denen die gesamte Strahlung eines Halogenstrahlers durch eine Wasser enthaltende Küvette hindurchtritt. wIRA wirkt beim Menschen über thermische und nicht thermische Effekte. Es steigert Temperatur, Sauerstoffpartialdruck und Durchblutung im Gewebe. Wesentliche klinische Wirkungen sind – indikationsübergreifend – eine Minderung von Schmerzen, Entzündung und vermehrter Sekretion sowie eine Verbesserung der Infektabwehr und der Regeneration. wIRA kann eingesetzt werden zur Therapie von akuten und chronischen Wunden, bei verschiedenen Hauterkrankungen (vulgären Warzen, Herpes labialis, Herpes Zoster, Sklerodermie, Morphaea, Akne papulopustulosa), zur Resorptionsverbesserung topisch aufgetragener Substanzen, im Rahmen einer photodynamischen Therapie (PDT; zur Therapie aktinischer Keratosen), bei bewegungssystembezogenen Erkrankungen (muskulären Verspannungen, Myogelosen, Lumbago, rheumatischen Erkrankungen, Morbus Bechterew, Arthrose, Arthritis, Fibromyalgie), zur Regeneration nach Sport, zur lokalen Beeinflussung der Fettverteilung sowie zum Aufrechterhalten oder Erhöhen der Körpertemperatur (z.B. in der Neonatologie) einschließlich Kompensation einer Hypothermie. Außerdem kann wIRA zur lokalen oder systemischen Hyperthermie im Rahmen der Onkologie mit Strahlentherapie oder Chemotherapie kombiniert werden.