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Stent-Implantation und endovaskuläre Brachytherapie bei peripherer arterieller Verschlußkrankheit
(2008)
Zur interventionellen Therapie der pAVK wurde folgendes Verfahren untersucht: An 30 Patienten wurden Stenosen und Verschlüsse der Femoral- und Poplitealregion mit Stents versorgt und endovasculär mit Iridium 192 mit 12 Gy bestrahlt. Unter Verwendung von Angiographien, Farbduplex-Untersuchungen und Doppler-Quotienten-Bestimmungen wurden die primären und sekundären (nach einer weiteren nicht-chirurgischen Intervention) Offenheitsraten bestimmt. Der Vergleich mit den in einer Metaanalyse [46] gefundenen primären und sekundären Offenheitsraten nach Stent-Implantation ergab keinen Vorteil unserer Methode. Bei der Untersuchung von Untergruppen ergaben sich jedoch folgende signifikante Unterschiede: -Ältere Patienten (>70 Jahre) profitieren stärker von der Methode als Jüngere -Nicht-Hypertoniker profitieren stärker als Hypertoniker -Patienten nach vorhergegangener PTA profitieren stärker als Nicht-Vorbehandelte -Patienten mit langstreckigen Verschlüssen profitieren im Vergleich zu nicht Bestrahlten. Diese Ergebnisse, sowie mögliche Verbesserungen der Methode (Ermittlung der optimalen Dosis, Quellenzentrierung, kontinuierliche Antikoagulation) wären an einem größerem Patientenkollektiv mit Kontrollgruppe zu untersuchen.
Verglichen mit normal progredierenden HIV-1 Infizierten weisen Langzeit Nicht-Progredierende (LTNP), trotz chronischer Infektion und ohne antivirale Therapie, keinerlei Anzeichen einer klinischen Progression sowie stabil hohe CD4+-Zellzahlen und eine geringe Viruslast auf. Für diesen ungewöhnlichen Infektionsverlauf wurden mehrere virologische, genetische und immunologische Ursachen in der Literatur beschrieben. Anhand einer gut charakterisierten LTNP-Kohorte und einer Kontrollgruppe mit vergleichbaren klinischen Markern, wurde hier der Einfluss der einzelnen Faktoren, vor allem der humoralen Immun-antwort, auf den Infektionsverlauf analysiert. Die Analyse viraler und patienteneigener Gene zeigt, dass keiner der LTNP die ccr5Delta32 Mutation aufweist und auch der Vergleich der viralen Proteine Env, Nef, Rev, Tat und Vpr ergab keine zwingende Ursache für ein Ausbleiben der Progression. So zeigt sich zwar eine Anreicherung von Insertionen in den Variablen Schleifen (v.a. V1/V2) in den Env der LTNP-Viren, die Funktionalität der viralen Hüllproteine wurde jedoch mit Hilfe HIV-1 Env-rekombinanter Reporterviren aufgezeigt. Die HIV-1 Env-rekombinanten Reporterviren der LTNP unterschieden sich weder in ihrer Infektiosität, noch in der Effizienz der frühen Replikationsschritte von den korrespondierenden Viren der HIV-1 Kontrollpatienten, was einen entscheidenden Einfluss der Hüllproteine auf den Infektionsverlauf nahezu aus-schließt. Seitens der zellulären Immunantwort wurden in einigen LTNP HLA-B Typen identifiziert, die in der Literatur mit einem verlangsamten Infektionsverlauf und einer aus-geprägten zellulären Immunantwort in Verbindung gebracht wurden. Die Untersuchung der zellulären Immunantwort der LTNP (außerhalb dieser Arbeit) ergab jedoch keine Besonder-heiten, was den Einfluss der identifizierten HLA-B Typen auf den nicht-progredierenden Infektionsverlauf relativiert. Die humorale Immunantwort der Patienten wurde in umfassen-den Neutralisationsstudien mit Hilfe der HIV-1 Env-rekombinanten Reporterviren analysiert. Hierbei zeigte sich, dass die LTNP, verglichen mit den HIV-1 Kontrollpatienten, eine signifikant bessere humorale Immunantwort besitzen. Zusammen mit den zuvor gewonnenen Erkenntnissen legt dies einen entscheidenden Einfluss neutralisierender Antikörper am Nicht-Progredieren der LTNP nahe. Durch den Einsatz HIV-1 Env-spezifischer Peptidphagen wurde die humorale Immunantwort der zwei Patientengruppen weiter untersucht, wobei einige Unterschiede zwischen der Antikörperantwort der LTNP und HIV-1 Kontrollpatienten aufgezeigt wurden. Mit Hilfe dieser Peptidphagen wurde in Versuchstieren eine HIV-1 Env-reaktive Immunant-wort induziert. Die Fusion von Myelomzellen mit den B-Zellen der immunisierten Tiere und die anschließende Selektion führten zur Isolierung HIV-1 Env-spezifischer Hybridomazellen. Um sich den Vorteil der langjährigen Antikörperreifung in den Patienten selbst zu Nutze zu machen und gezielt breit-neutralisierende Antikörper zu isolieren, wurden, ausgehend von B-Zell mRNA der LTNP, patienteneigene scFv Phagen Display Bibliotheken erstellt. Die in vitro Selektion dieser scFv Phagen Display Bibliotheken mit unterschiedlichen HIV-1 Env Varianten führte zur Isolierung einiger HIV-1 Env spezifischer scFv-Phagen. Die Untersuchung der Bindungseigenschaften des reaktivsten scFv-Phagens zeigte eine breite Reaktivität gegen unterschiedliche HIV-1 Env Varianten, die durch HIV-1 positives Serum kompetiert werden konnte. Das Epitop dieses scFv-Phagens wurde in der Variablen Schleife 3 von HIV-1 Env lokalisiert. Diese Arbeit zeigt den entscheidenden Einfluss der humoralen Immunantwort für die nicht-progredierende Infektion der hier untersuchten LTNP und gibt erste Hinweise auf mögliche Ursachen für die außergewöhnlich breite Serumreaktivität. Die Identifikation charakteristischer Eigenschaften in der humoralen Immunantwort, sowie die Identifizierung der hierfür verantwortlichen Antikörper kann bei der Entwicklung aktiver oder passiver Vakzine von entscheidendem Vorteil sein oder als Ausgangspunkt für neue therapeutische Ansätze dienen.
Die Analyse der Ionisation des in Zürich durchgeführten Ionisationsexperimentes an Helium hat in erster Line gezeigt, wie exakt die optischen Eigenschaften der lambda/4 Platte bekannt sein müssen, um die richtigen Schlussfolgerungen aus den experimentellen Daten zu ziehen. Insbesondere, dass bei der Bandbreite des verwendeten Lichtes, rein zirkulare Laserpulse mit den heutzutage zu Verfügung stehenden Verzögerungsplatten nicht erzeugt werden können und wie gravierend sich eine Restelliptizität von wenigen Prozent auf die Impulsverteilung auswirkt. Wird dieses Wissen jedoch in die Analyse mit eingebracht, so erlaubt der präsentierte Ansatz eine Bestimmung des Ionisationszeitpunktes mit der Genauigkeit in der Größenordnung von 10 Prozent der Dauer einer Laserperiode. Diese Analyse erlaubt in Zukunft in Experimenten mit zirkular polarisierter Laserstrahlung beim Auftreten von Mehrfachionisation die Bestimmung der Zeitintervalle zwischen den einzelnen Ionisatiosereignissen. Des weiteren ermöglicht die vorgestellte Analyse aus den gemessenen Impulsvereilungen eine CEO-Phasenbeestimmung durzuführen, bei welcher die Anzahl der benötigten Ionisationsvorgänge geringer ist als bei der Benutzung eines Stereo-ATI. In Verbindung mit Detektorsystemen, welche in der Lage sind die Winkelverteilungen für Ereignisse zu bestimmen, bei denen sehr viele Ionisationsereignisse auf einmal auftreten, kann die Anzahl der Laserschüsse, die für die Bestimmung der CEO-Phase benötigt werden, stark verringert werden. Das Pump-and-Probe-Experiment liefert trotz der Problematik, welche sich in diesem Fall bei der Anwendung des Pump-and-Probe-Schemas auf Grund der zur Verfügung stehenden Wellenlänge ergeben einen Hinweis auf die Zeitdauer, die zur Isomerisation benötigt wird. Bei den gewählten Intensitäten ist nach einem Zeitraum zwischen 30 und 60 fs zwischen dem Pump- und Probe-Puls ein Anstieg der Anzahl der in drei Teilchen fragmentierten Moleküle zu beobachten, welche einer Vinylidenkonfiguration entstammen. Der relative Anstieg der Vinylidenpopulation beträgt zehn Prozent. Der Grund, dass kein Anstieg der Vinyliden Population von null an zu beobachten ist, ist wahrscheinlich dadurch begründet, dass die Isomerisation schon an den Flanken des Pump-Pulses stattfindet und schon vor Erreichen der maximalen Intensität des Pump-Pulses abgeschlossen ist. Der Analoge Prozess könnte an den Flanken des Probe-Pulses stattfinden. Dies muss durch eine separate theoretische Behandlung erörtert werden.
Ein bakteriendichter Kavitätenverschluss zur Vermeidung von Pulpairritationen und möglicher Sekundärkaries stellt eines der obersten Ziele in der modernen minimalinvasiven Füllungstherapie dar. Ziel dieser Studie war es, den Einfluss unterschiedlicher Sekundärpräparations- und Konditionierungstechniken (konventionell, SÄT, sonoabrasiv mit Rondoflex und oszillierend mit Sonicflex Seal) auf die Randqualität von Fissurenversiegelung und kunststoffgefüllten Klasse V Kavitäten von 60 menschlichen extrahierten Zähnen mittels Farbstoffpenetrationtests zu prüfen. Die statistischen Analysen ergaben, dass in der Untersuchungsreihe der Fissurenversiegelungen die Zähne, die mit Rondoflex konditioniert wurden, die geringsten prozentualen Farbstoffpenetration (1,65 %) gemessen an der zu penetrierenden Gesamtstrecke aufwiesen. Diese Gruppe konnte eine nicht signifikant günstigere Randspaltqualität aufweisen als die Gruppe, in der mit Sonicflex die Fissur aufgezogen wurde. Hier wiesen 2,00 % der Gesamtstrecke eine Farbstoffpenetration auf. Die höchste prozentuale Penetration (4,31 %) wurden bei den konventionellen Versiegelungen ausgewertet. Diese Gruppe weist nicht signifikant die höchste Penetrationsrate aller drei Gruppen auf. Bei den Klasse V Kavitäten erwies sich die Untersuchungsgruppe „mit Anschrägung“ als die mit der signifikant geringsten Penetrationsrate (7,44 %). Die Gruppe, bei der mit Rondoflex konditioniert wurde, wurde eine signifikant geringere Randqualität ausgewertet (19,15 %) als bei der Gruppe „mit Anschrägung“ und eine nicht signifikant geringere Penetrationsrate festgestellt als in der Gruppe „ohne Anschrägung“ (22,65 %).
Methodik: Die Daten von 1553 Patienten mit Knotenstrumen, die in den Jahren 2004 und 2005 im Bürgerhospital Frankfurt am Main operiert worden sind, wurden analysiert. Patienten mit einem bereits klinisch manifestem C-Zell-Karzinom, mit einem Rezidiv oder mit einem durch ein genetisches Familienscreening (MEN 2a, MEN 2b, fCZK) entdeckten C-Zell-Karzinom wurden aus der weiteren Analyse vorerst herausgenommen und in einer gesonderten Gruppe zusammengefasst. Im weiteren Verlauf erfolgte die Aufteilung der 1553 Patienten in einen Teil, der bereits mit vorbestimmten basalen Calcitoninwerten in das Bürgerhospital überwiesen wurde und in einen anderen Teil, bei dem diese Bestimmung erstmalig im Rahmen des im Bürgerhospital routinemäßig durchgeführten Calcitoninscreenings bei Strumapatienten erfolgte. Bei beiden Gruppen wurden dann diejenigen Patienten näher betrachtet, die einen pathologischen, präoperativen, basalen Calcitoninwerte hatten. Die Grenzwerte für ein pathologisches Ergebnis wurden hierbei nach Geschlecht differenziert: für Männer galt basal 10 [ng/l], für Frauen hingegen 5 [ng/l]. Auf einen pathologisch hohen basalen Calcitoninwert folgte in der Regel bei jedem Patienten ein Calcitoninstimulationstest mit Pentagastrin (i.v. Injektion von 0,5 [mikro-g/kg Körpergewicht], Bestimmung des CT bei Minute 0, 2, 5 10, höchster gemessener CT-Wert galt als stimuliertes CT (sCT)). Hier lagen die Grenzwerte auch nach Geschlecht differenziert bei 100 [ng/l] für Männer und 50 [ng/l] für Frauen. Nach dem Ergebnis des Stimulationswertes richtete sich die Wahl der Operationsmethode: Fiel der Stimulationstest pathologisch aus, so wurde eine Thyreoidektomie (TTX) oder isthmuserhaltende Thyreoidektomie (IPTB) durchgeführt. War der Stimulationstest dagegen negativ, so wurde eine subtotale Entfernung der Schilddrüse angestrebt. Bei allen Patienten erfolgte postoperativ neben der histologischen auch eine immunhistologische Untersuchung des entfernten Schilddrüsengewebes, sowie eine erneute Bestimmung der basalen und stimulierten Serumcalcitoninwerte. Stellte sich in der Immunhistologie eine C-Zell-Pathologie heraus, so wurde bei dem betroffenen Patienten weiterhin noch eine genetische Analyse auf das Vorliegen eines MEN 2a, 2b oder familiären C-Zell-Karzinoms durchgeführt. Die statistische Analyse der Daten erfolgte rein deskriptiv. Dabei wurden das arithmetische Mittel, der Median, die Range und der Quartilabstand verwendet. Die Bestimmung einer Signifikanz war zur Beantwortung der Fragestellung nicht nötig. Ergebnisse: Von den 1553 Patienten hatten insgesamt 120 ein präoperativ erhöhtes Calcitonin. Von diesen 120 Patienten hatten 14 ein C-Zell-Karzinom, 40 eine C-Zell-Hyperplasie und 66 keine C-Zell- Pathologie. Trennt man diese Gruppe der 120 Patienten in diejenigen, die schon von extern mit einem gemessenen Calcitoninwert kamen (Gruppe A) und diejenigen bei, denen intern im Bürgerhospital im Rahmen des routinemäßigen Calcitoninscreenings erstmals der basale Calcitoninwert bestimmt wurde (Gruppe B), so entfallen auf die Externen 37 und auf die Internen 83 Patienten. Bei den externen Patienten gab es 11 C-Zell-Karzinome (30 %), 22 CZell-Hyperplasien (60 %) und vier Patienten hatten keine C-Zell-Pathologie (10 %). Bei den intern bestimmten Patienten gab es drei C-Zell-Karzinome (4 %), 18 C-Zell-Hyperplasien (22 %) und 62 Patienten hatte keine C-Zell-Pathologie (74 %). Im präoperativ erfolgten Calcitoninstimulationstest waren in der Gruppe A 27 der 36 getesteten Patienten pathologisch stimulierbar. Von den neun nicht stimulierbaren Patienten hatten 6 eine CZH und drei keine CZP. In der Gruppe B waren 14 der 57 getesteten Patienten pathologisch stimulierbar. Von den 43 nicht stimulierbaren Patienten hatten 9 eine CZH und 33 keine CZP. Bei den extern überwiesenen Patientinnen fand sich kein Fall mit einem basalen Calcitoninwert über 5 [ng/l] und unter 10 [ng/l]. Die Zahl derjenigen Patientinnen, die intern bestimmt worden sind und diese Kriterien erfüllten lag bei 39. Von diesen 39 Patientinnen hatte eine Patientin ein C-Zell-Karzinom, drei eine C-Zell-Hyperplasie und 35 hatten keine C-Zell-Pathologie. Die Kosten für die Stimulationstests, die bei diesen 39 Patientinnen mit einem niedrig pathologischen Calcitoninwert von über 5 [ng/l] aber unter 10 [ng/l] in den Jahren 2004 und 2005 angefallen sind, beliefen sich auf 2.073,60 €. Schlussfolgerung: Die Berücksichtigung der verschiedenen Normalbereiche bei der Calcitoninbestimmung von Männern und Frauen und der daraus resultierenden verschieden hohen Grenzwerte führte zu der präoperativen Diagnose von einem C-Zell-Karzinome und drei C-Zell-Hyperplasien (davon ein Indexfall) in der Gruppe der intern bestimmten Patienten, die bei den bisherigen Grenzwerten von 10 [ng/l] basal nicht aufgefallen wären. Nachteilig war eine hohe Anzahl an falsch positiven Ergebnissen bei Patienten die keine C-Zell-Pathologie aufwiesen. Die durch die differenzierten Grenzwerte entstehende finanzielle Mehrbelastung ist zwar deutlich, aber in Anbetracht der Ergebnisse vertretbar, so dass weiterhin eine Differenzierung angestrebt werden sollte.
Die vorliegende Studie befasst sich mit der palliativen Chemotherapie von inoperablen hepatischen Metastasen des Pankreaskarzinoms sowie inoperablen Intrahepatischen Cholangiozellulären Karzinomen. Sie beschäftigt sich mit dem intraarteriellen Therapieansatz. Untersucht und verglichen wurden hier zwei verschiedene Applikationsarten (intraarteriell appliziertes Gemcitabine als Chemoperfusion gegenüber intraarteriell appliziertem Gemcitabine in Kombination mit Stärkemikrosphären als Chemoembolisation) im Bezug auf Erfassung der maximal tolerablen Dosis sowie die Evaluation der Ansprechraten, der Überlebenszeit und des Klinischen Benefits. Im Rahmen der Studie konnte gezeigt werden, dass höhere Dosen als die empfohlenen 1000mg/m2KO Gemcitabine bei guter Verträglichkeit möglich sind, und die Kombination der intraarteriellen Chemotherapieapplikation mit Gemcitabine und zusätzlicher Gabe von Embolisationspartikeln eine signifikant effektive Therapieerweiterung bezüglich einer Lebensverlängerung, nicht aber bezüglich der Ansprechraten, darstellt. Aktuell gilt dieses Verfahren nicht als Standard, sondern wird meist nur bei Versagen einer systemischen Chemotherapie angewendet. Sinnvoll erscheint die Entscheidung zu einer intraarteriellen Therapie jedoch nur, wenn eine isolierte hepatische Metastasierung bzw. ein primärer Lebertumor ohne Fernmetastasen vorliegt mit dem Ziel einer regionalen Tumorkontrolle und im Idealfall einer Tumorverkleinerung.
Die genaueste Darstellung der anatomischen Verhältnisse und pathologischer Veränderungen der Prostata gelingt durch den Einsatz einer Kombination von einer Endorektal und Phased-Array-Oberflächenspule, wie sie auch für die Untersuchungen im Rahmen der vorliegenden Studie verwandt wurde (95; 96). In 70 – 80 % aller Fälle entsteht das Prostatakarzinom in der peripheren Zone (24; 33; 51; 93) und führt in der MRT zu einer charakteristischen Signalabsenkung (24). Prostatakarzinomherde von weniger als 4 mm Größe können in der MRT nicht zuverlässig erkannt werden (83), und andere Krankheitsprozesse können prostatakarzinom-ähnliche Veränderungen in der peripheren Zone hervorrufen, da sie ebenfalls zu Signalabsenkungen führen (42). In diesem Zusammenhang ist die chronische granulomatöse Prostatitis ebenso zu nennen wie BPH-Knoten in der periphere Zone oder eingeblutete bzw. narbig veränderte Bezirke bei Zustand nach Prostatabiopsie (24; 33; 42; 93). Außer in Fällen mit eindeutiger makroskopischer Kapselüberschreitung, die in der MRT relativ sicher identifiziert werden kann, bleibt die Interpretation einer signalabgesenkten Läsion in der peripheren Zone in gewissem Maße subjektiv. Ein exaktes Staging des Prostatakarzinoms ist für eine Therapieentscheidung unerlässlich, da davon abhängt, ob eine kurative radikale Prostatektomie durchgeführt werden kann oder nicht. Die Diagnose eines Prostatakarzinoms wird nach wie vor am einfachsten und kosteneffektivsten durch die Kombination von Messung des Serumwertes des Prostata-spezifischen Antigens (PSA), digitaler rektaler Untersuchung (DRE) und durch transrektalen Ultraschall (TRUS) gesteuerter Biopsie gestellt (69). Mithilfe der histologischen Untersuchung von Biopsiematerial kann sowohl die Ausdehnung des neoplastischen Prozesses als auch der Malignitätsgrad des Karzinoms durch Ermittlung des so genannten Gleason-Scores abgeschätzt werden. Im Gegensatz zu diesen klaren diagnostischen Richtlinien wird die Auswahl des Therapieverfahrens nach wie vor kontrovers diskutiert, da die Erkrankung einen langsamen, subklinischen Verlauf nehmen kann und weil keine eindeutigen Richtlinien über das dem jeweiligen Karzinomstadium angemessene Therapieverfahren existieren. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die TRUS mit Biopsieentnahme eine Hauptrolle in der Diagnostik des Prostatakarzinoms spielt, beim lokalen Staging jedoch die MRT einen entscheidenden Beitrag zur Beantwortung der Frage leisten kann, ob ein Karzinom auf die Prostata beschränkt ist oder die Organgrenzen bereits überschritten hat. Das weitere Schicksal von Patienten mit unklarem klinischen Befund kann also wesentlich vom korrekten und rechtzeitigen Einsatz der Magnetresonanztomografie abhängen, die beim Staging des Prostatakarzinoms die höchste Genauigkeit aller Untersuchungsmodalitäten bietet, wenn sie mit hoher Bildqualität durchgeführt wird und die Befundung der Bilder durch einen erfahrenen Radiologen erfolgt. In der vorliegenden Doktorarbeit wurden die MRT-Bilder von 81 Patienten mit histologisch gesichertem Prostatakarzinom vor einer radikalen Prostatektomie retrospektiv analysiert. Bei den MRT-Bildern, die in dieser Arbeit analysiert wurden, handelte sich um die T2-gewichtete MRT-Bilder. Auf T2-gewichteten Bildern zeigt die periphere Zone ein homogen helles Signal, das mit der dünnen außen liegenden signalarmen Prostatakapsel kontrastiert. Nach innen ist eine Abgrenzung zur in gemischter Signalintensität dargestellten Pseudokapsel, der zentralen Zone und der Übergangszone möglich (33; 36; 56). Diese T2-gewichteten MRT-Bilder wurden anhand folgender MRT-Kriterien analysiert: * Obliteration des rektoprostatischen Winkels * Irregulär konturierte Kapsel * Großflächiger Kontakt des Tumors zur Prostatakapsel * Asymmetrische Darstellung des neurovaskulären Bündels Bereits in vorhergehenden Studien wurden diese MRT-Kriterien von verschiedenen Autoren untersucht, wie z. B. von Yu et al (95). In dieser Studie wurden die Obliteration des rektoprostatischen Winkels und die Asymmetrie des neurovaskulären Bündels als diejenigen Parameter identifiziert, die die größte Aussagekraft für ein extrakapsuläres Wachstum besitzen. Bei allen Patienten wurden zusätzlich die klinischen Parameter „ präoperativer PSAWert “ und „bioptischer Gleason-Score“ telefonisch von den überweisenden Urologen ermittelt und in die Gesamtanalyse mit einbezogen. Mittels ROC-Analysen wurden optimale Grenzwerte des bioptischen Gleason-Scores und des präoperativen PSA-Wertes zur Unterscheidung eines T3 von einem T2-Tumor ermittelt. Durch Berechnung einer vorwärts gerichteten logistischen Regression wurden dann diejenigen Parameter ermittelt, die einen signifikant unabhängigen Beitrag zur Vorhersage des Tumorstadiums leisten. Als Resultat unserer Arbeit konnte gezeigt werden, dass die "Obliteration des rektoprostatischen Winkels" als radiologischer Parameter und "ein bioptischer Gleason-Score" von größer oder gleich 7 signifikant unabhängige Prädiktoren eines kapsel-überschreitenden Wachstums vom Prostatakarzinom darstellen. Die übrigen von uns analysierten Parameter leisteten darüber hinaus keinen weiteren Beitrag zum präoperativen Staging. Aufgrund des Ergebnisses der vorliegenden Arbeit ist es in Zukunft möglich, das MRT-basierte Staging des Prostatakarzinoms zu standardisieren und somit robuster zu gestalten. Aufgrund der reduzierten Parameter ergibt sich zudem eine erhebliche Vereinfachung der Bildanalyse.
Es ist bekannt, dass Curcumin in einer Vielzahl verschiedener Zellarten die Proliferation hemmt und Apoptose induziert. In der Literatur werden Konzentrationen von 10 bis 150 µM (3.7-55 µg/ml) als dafür notwendig beschrieben. Da Curcumin nach oraler Aufnahme, aufgrund seiner schlechten Resorption aus dem Magen-Darm-Trakt, eine geringe Bioverfügbarkeit im Organismus aufweist, sind therapeutische Lösungen erforderlich um Curcumin besser nutzen zu können. Aus diesem Grund wurde im Rahmen der vorliegenden Arbeit die Wirkung von geringen Mengen Curcumin, die allein keine Effekte zur Folge haben, in Zusammenwirkung mit Licht untersucht. Es wurde gezeigt, dass bereits Konzentrationen von 0,2-1 µg/ml in Keratinozyten die Proliferation hemmen, wenn sie mit UVA- oder sichtbarer Licht-Bestrahlung kombiniert werden. Desweiteren wurde belegt, dass diese Behandlung Apoptose in HaCaT-Zellen induziert, wobei der mitochondriale Apoptoseapparat aktiviert wird. Dies belegen die Freisetzung von Cytochrom c und die frühe Spaltung der Caspase-9 wohingegen Caspase-8 zeitverzögert aktiviert wurde. Weiterhin wurde dargelegt, dass Erk1/2, PKB/Akt und PKC durch Curcumin/Licht gehemmt werden, wohingegen p38 durch diese Behandlung eine Aktivierung erfährt. Zusätzlich ergab sich ein inhibierender Einfluss auf den EGF-Rezeptor, einem “upstream”-Regulator all dieser Kinasen, und den Transkriptionsfaktor NF-kappaB. Bei in vivo-Studien an immundefizienten Mäusen mit A431-Xenografts hatte eine Behandlung mit i.p. verabreichtem Curcumin und anschließender Bestrahlung mit sichtbarem Licht einen signifikanten inhibitorischen Effekt auf das Tumorwachstum zur Folge. In diesen Tumoren fand eine Reduktion der Ki-67-Expression sowie eine Induktion von „apoptotic bodies“ statt. Western Blot-Analysen bestätigten die Apoptoseinduktion durch eine verstärkte Aktivierung der Caspase-9. Zusätzlich zeigte sich auch eine Hemmung von Erk1/2 sowie EGF-R nach beschriebener Behandlung in den Tumoren. Die Wirkungsweise des Curcumins in Kombination mit Licht in vitro wie auch in vivo weisen auf einen neuen therapeutischen Ansatz einer photodynamischen Therapie hin. Dabei kann durch die Verwendung von sichtbarem Licht auf den Einsatz der karzinogenen UV-Bestrahlung, wie sie in üblichen Phototherapien angewandt wird, verzichtet werden.
In dieser retrospektiven Studie wurden 99 Patienten untersucht, die von 1986-1995 an einem periampullären oder Pankreas-Karzinom erkrankt und palliativ und curativ operiert worden waren, mit einem Nachbeobachtungszeitraum von mehr als 5 Jahren. Es handelte sich um 59 Männer mit mittlerem Alter von 64 Jahren (39-85 Jahre) und 40 Frauen mit mittlerem Alter von 66 Jahren (40-88 Jahre) in einemVerhältnis von 1,5:1, die in 22 Fällen an einem periampullären Karzinom und in 77 Fällen an einem Pankreas-Karzinom erkrankt waren. 47 Resektionen konnten durchgeführt werden, davon waren 35 (35,3%) als potentiell curativ zu werten. Eine einzige Kausch-Whipple-Operation erfolgte als R2-Resektion bei gleichzeitig vorhandenem Nierenzell-Karzinom. Die mediane Überlebenszeit bei der proximalen Duodenopankreatektomie betrug 22 Monate, die 1-Jahres-Überlebensrate 73 % und die 5- Jahres-Überlebensrate 21,5%. Die Mehrzahl (75%) der Links-Resektionen (9 von 12 Patienten) hatten palliativen Charakter und erreichten eine mediane Überlebenszeit von vier Monaten, die der einer Nicht-Resektion entsprach. Es konnte lediglich eine 1-JahresÜberlebensrate erreicht werden für 19% der Patienten. Für den biliodigestiven Bypass war die 1-Jahres-Überlebensrate 9,5% mit einer maximalen 4- Jahres-Überlebensrate von 3%. Andere palliative Eingriffe wie eine Gastroenterostomie, Jejuno- und Colostomie und Cholecystektomie wiesen eine 1-Jahres-Überlebensrate von 13% auf mit einer mittleren Überlebenszeit von 4 Monaten. Die Morbidität bei Resektionen lag allgemein bei 53,2%, für die Kausch-Whipple-Operationen bei 57,1%, für die Links-Resektion 41,7%, den biliodigestiven Bypass 29,7% und 13,3% für andere palliative Eingriffe. Die Krankenhaus-Mortalität lag für Resektionen insgesamt bei 14,9%, für die Kausch-Whipple-Operation bei 11,4%; die 30-Tage-Letalität lag ebenfalls bei 14,9%. Wenige (n=5) Frühkarzinome, T1N0M0, traten im Stadium I auf und erreichten in unserem Kollektiv nur die 3-Jahres-Überlebensrate und nicht die 5-Jahres-Überlebensrate. Eine gute Überlebensprognose zeigten dagegen curativ operierte Patienten im Stadium II und III. Im Stadium II und III befanden sich die heute noch nach über 10 und 15 Jahren lebenden Patienten mit periampullärem Karzinom. Hier zeigte sich die gute Prognose der periampullären Duodenum-Karzinome vor den Papilla Vateri-, Kopf- und Choledochus-Karzinomen in absteigender Reihenfolge. Diese gute Prognose spiegelte sich in unserer kleinen Fallzahl wieder und wird durch große internationale Studien in ihrer Signifikanz bestätigt. Die 5-Jahres-Überlebensrate bei curativer Resektion des periampullären Karzinoms betrug 30%, beim Pankreas-Karzinom 18% mit einer Überlebenszeit von 30 versus 16 Monaten. Untersucht wurde darüber hinaus die Gefäß-Resektion und –Rekonstruktion bei vermeintlicher Infiltration unter anderem der Vena portae. Dieser Eingriff wird in manchen Kliniken prophylaktisch unternommen, wobei in den meisten Fällen keine Infiltration vorlag, so auch bei uns. Außerdem wurden bei tumorfreier Resektion Perineuralscheiden-Infiltrationen beschrieben. Diese Patientengruppe wurde auf ihren weiteren Rezidivverlauf und die Überlebenrate hin untersucht. Die Infiltration schien durch erfahrene Chirurgen soweit ausgeräumt worden zu sein, dass sich dies in unserer Studie nicht lebensmindernd auswirkte.
Das Zusammenspiel von Glottis und Vokaltrakt während des passaggio in der männlichen Gesangsstimme
(2008)
Der Registerwechsel vom Brust- ins Kopfvollregister ist für den männlichen Opernsänger entscheidend für das Erreichen der hohen Lage. Die korrekte Ausführung des passaggio, also die Passage der Töne im sensiblen Wechselbereich, in dem der Registerwechsel stattfindet, ist eine der großen Herausforderungen in der Gesangsausbildung. Bei der Lehre zur Ausführung des passaggio sind individuelle Herangehensweisen vorherrschend, meist auf intuitiver Grundlage. Während diese Lehrmethoden für einen großen Teil der Berufssänger erfolgreich sind, zeigt ein anderer Teil der Sänger Stimmermüdung und erhebliche Schwierigkeiten bei der Ausführung dieses Registerwechsels, für deren Therapie ein genaueres Wissen über die physikalischen Grundlagen unbedingt erforderlich ist. Bislang gibt es über die Parameter dieses Registerwechsels nur Studien mit sehr geringer Probandenzahl, es fehlen objektive Kriterien auf einer breiteren Basis. Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, hierzu einen Beitrag zu leisten. Es wurden Tonsignale, Elektroglottogramme und ein Äquivalent des subglottischen Drucks bei 11 Opernsängern (4 Tenöre, 4 Baritone und 3 Bässe, im Alter von 28 – 55 Jahren, Median 46 Jahre) aufgezeichnet, die in Tonleitern auf offenen Hinterzungenvokalen den Registerwechsel passierten. Die Tonsignale wurden in Echtzeit Spektralanalyse verarbeitet, der Schlussquotient wurde bestimmt. Die Analyse des Tonsignals zeigt für das Brustregister die Dominanz des zweiten Harmonischen (H2), der durch den ersten Formanten (F1) resoniert wird und des vierten Harmonischen (H4), der durch den zweiten Formanten (F2) resoniert wird. Im passaggio sinkt der Schalldruckpegel von H2, der die Resonanz von F1 verliert, während der dritte Harmonische (H3) die Resonanz durch F2 hinzugewinnt. An diesem Punkt fällt der Schalldruckpegel von H4, der nicht länger von F2 resoniert wird. Bei allen Sängern wird der Registerwechsel vom Brust- ins Kopfvollregister durch charakteristische spektrale Muster gekennzeichnet, die durch bestimmte Veränderungen der Formanten des Vokaltraktes die Schalldruckpegel der Harmonischen beeinflussen. Die Bestimmung des Schlussquotienten zeigt Anstieg, Abfall und eine Mischung von beiden während des Registerwechsels. Es gibt hier keine vergleichbare Ordnungsmäßigkeit was auf eine grundsätzlich gleich bleibende Einstellung des Larynx hinweist. Der Registerwechsel vom Brust- ins Kopfvollregister ist durch charakteristische Veränderungen der Schalldruckpegel der Harmonischen H2, H3 und H4 und dem Verlauf der Frequenz der ersten beiden Formanten gekennzeichnet, die eine objektive Unterscheidung zwischen den beiden Registern für alle drei männliche Stimmgattungen definieren.