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In the interest of understanding the development of a multicellular organism, subcellular events must be seen in the context of the entire three-dimensional tissue. In addition, events that occur within a short period of time can be of great importance for the relatively long developmental process of the organ. Thus, it is required to capture subcellular events in a larger spatio-temporal scale context, which has been up to now a technical challenge. In developmental biology, light microscopy has always been an important tool. The dilemma of light microscopy, in particular fluorescence microscopy, is that molecules receive high light intensities that might change the conformation of molecules, which can have signaling or toxic effects. In Light Sheet-based Fluorescence Microscopy (LSFM), the energy required for a single recording is reduced by several orders of magnitude compared to other fluorescence microscopy techniques. During the last ten years, LSFM has emerged as a preferred tool to capture all cells during embryogenesis of the zebrafish Danio rerio, the fruit fly Drosophila melanogaster or recently the red flour beetle Tribolium castaneum for a period of several days. The motivation of this work was to gain new insights in developmental related processes of plant organs. The aim of this work was to establish a protocol for imaging plant growth over a long period of time using LSFM and perform comprehensive analyses at the cellular level. Plants have to cope with a variety of environmental conditions, therefore the conditions inside the microscope chamber had to be brought under control. The sample preparation methods and the standardized conditions at a physiological level allowed the study of gravity response, day-night rhythms, organ shape development as well as the intracellular dynamic events of the cytoskeleton and endosomal compartments in an unprecedented manner. Several of these projects were successfully published in collaborations with Prof. Jozef Šamaj (Palacký University Olomouc, Czech Republic), Prof. Niko Geldner (University of Lausanne, Switzerland), Prof. Malcom Bennett (University of Nottingham, UK) and Dr. Jürgen Kleine-Vehn (University of Natural Resources and Life Sciences, Austria). The main part of my work focused on the formation of lateral roots in Arabidopsis thaliana and was conducted in close collaboration with Dr. Alexis Maizel (University of Heidelberg, Germany). Previously, most experiments that describe lateral root formation have been performed on a small number of cells and for short periods of time. Capturing the complete process of lateral roots is an ambitious goal, because first, the primordium of a lateral root is located deep inside the primary root and imaging quality is impaired due to scattering of the overlaying tissue. Second, the process takes about 48 h, i.e. the plant has to be kept healthy for the whole period. Third, the amount of excitation light required for the spatio-temporal might have phototoxic effects that lead to a stop of growth at least in conventional microscopic techniques. In Arabidopsis embryogenesis, the sequence of cell divisions is relatively invariant. However, whether lateral root organogenesis follows particular cell division patterns has been unknown. The complete process of lateral root formation was captured from the first cell division until after the emergence from the main root. Images of a nuclei marker and a plasmamembrane marker were recorded every 5 min for a time period of up to 64 h. The positions and cell divisions of all cells were tracked manually. In collaboration with Alexander Schmitz (Goethe University Frankfurt am Main, Germany) and Dr. Jens Fangerau (University of Heidelberg, Germany), comprehensive analyses of the data were performed. A lateral root forms from initially 8-15 founder cells, arranged in a patch of 5-8 parallel files. The occurrence of new cell layers by periclinal divisions, as well as the sequence of layer generation was conserved and resembles the sequence suggested by Malamy and Benfey in 1997. Besides this stereotyped occurrence of periclinal divisions, radial divisions were found to appear stochastically, following no particular pattern. A large variability was also found in the contribution of founder cells and cell files to the final lateral root. In summary, the results suggest that a stereotyped pattern of cell divisions at particular developmental stages and a dynamically adapted control of cell divisions exist in parallel. Both properties allow a controlled but flexible development of the organ according to variations in cell topology and mechanical properties of the surrounding tissue. This work shows that LSFM, the sample preparation methods and controlled environmental conditions allow to capture and analyse the development of plants over several days at high resolution in an unprecedented manner.
The Chikungunya virus (CHIKV) is a mosquito-transmitted alphavirus that causes high fever, rash, and recurrent arthritis in humans. The majority of symptoms disappear after about one week. However, arthritis can last for months or even years (in about 30% of cases), which makes people unable to work during this period. The virus is endemic in Sub-Saharan Africa, the Indian Ocean islands, India, and Southeast Asia. It has additionally caused several large outbreaks in the last few years, affecting millions of people. The mortality rate is very low (0.1%), but the infection rates are high (sometimes 30%) and the number of asymptomatic cases is rare (about 15%). The first CHIKV outbreak in a country with a moderate climate was detected in Italy in 2007. Furthermore, the virus has spread to the Caribbean in late 2013. Due to climate change, globalization, and vector switching, the virus will most likely continue to cause new worldwide outbreaks. Additionally, more temperate regions of the world like Europe or the USA, which have recently reported their first cases, will likely become targets. Alarmingly, there is no specific treatment or vaccination against CHIKV available so far.
The cell entry process of CHIKV is also not understood in detail, and was thusly the focus of study for this project. The E2 envelope protein is responsible for cell attachment and entry. It consists of the domain C, located close to the viral membrane, domain A, in the center of the protein, and domain B, at the distal end, prominently exposed on the viral surface.
In this work, the important role of cell surface glycosaminoglycans (GAGs) for CHIKV cell attachment was uncovered. GAGs consist of long linear chains of heavily sulfated disaccharide units and can be covalently linked to membrane associated proteins. They play an important role in different cell signaling pathways. So far, solely cell culture passage has revealed an increased GAG-dependency of CHIKV due to mutations in E2 domain A, which was associated with virus attenuation in vivo. However, in this work it could be shown that cell surface GAGs promote CHIKV entry using non-cell culture adapted CHIKV envelope (Env) proteins. Transduction and infection of cell surface GAG-deficient pgsA-745 cells with CHIKV Env pseudotyped vector particles (VPs) and with wild-type CHIKV revealed decreased transduction and replication rates. Furthermore, cell entry and transduction rates of GAG-containing cells were also dose-dependently decreased in the presence of soluble GAGs. In contrast, transduction of pgsA-745 cells with CHIKV Env pseudotyped VPs was enhanced by the addition of soluble GAGs. This data suggests a mechanism by which GAGs activate CHIKV particles for subsequent binding to a cellular receptor. However, at least one GAG-independent entry pathway might exist, as CHIKV entry could not be totally inhibited by soluble GAGs and entry into pgsA-745 was, albeit at a lower rate, still possible. Further binding experiments using recombinant CHIKV E2 domains A, B, and C suggest that domain B is responsible for the GAG binding, domain A possibly for receptor binding, and domain C is not involved in cell binding. These results are in line with the geometry of CHIKV Env on the viral surface. They altogether reveal that GAG binding promotes viral cell entry and that the E2 domain B plays a central role for this mechanism.
As no vaccine against CHIKV has been approved so far, another goal of this project was to test new vaccination approaches. It has been published that a single linear epitope of E2 is the target of the majority of early neutralizing antibodies against CHIKV in patients. Artificial E2-derived proteins were created, expressed in E.coli, and successfully purified. They consisted of 5 repeats of the mentioned linear epitope (L), the surface exposed regions of domain A linked by glycine-serine linkers (sA), the whole domain B plus a part of the β-ribbon connector (B+), or a combination of these 3 modules. Vaccination experiments revealed that B+ was necessary and sufficient to induce a neutralizing immune response in mice, with the protein sAB+ yielding the best results. sAB+, as a protein vaccine, efficiently and significantly reduced viral titers in mice upon CHIKV challenge, which was not the case for recombinant Modified Vaccinia virus Ankara (MVA; MVA-CHIKV-sAB+), as a vaccine platform expressing the same protein. These experiments show that a small rationally designed CHIKV Env derived protein might, after optimization of some vaccination parameters, be sufficient as a safe, easy-to-produce, and cheap CHIKV vaccine.
Epigallocatechin-3-gallate (EGCG) is a catechin found in green tea and was, in this work, found to inhibit the CHIKV life cycle at the entry state in in vitro experiments using CHIKV Env VPs and wild-type virus. EGCG was recently published to inhibit attachment of several viruses to cell surface GAGs, which is in line with the role for GAGs in CHIKV entry revealed in this work. EGCG might serve as a lead compound for the development of a small molecule treatment against CHIKV.
Das Thoraxtrauma beim Kind
(2014)
Die vorliegende Studie soll einen Überblick geben über Epidemiologie, Unfallursachen, Verletzungsmuster, Therapie und Outcome von Kindern mit thorakalen Verletzungen und einen Vergleich zwischen kindlichen Traumapatienten mit und ohne thorakaler Beteiligung ermöglichen.
Hierfür wurden zwischen September 2002 und Juli 2006 alle Schockraumpatienten der Klinik für Unfall-, Hand- und Wiederherstellungschirurgie der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main mittels eines standardisierten Schockraumprotokolls („TraumaWatch“) prospektiv erfasst. Die Dokumentation der Daten im Schockraum erfolgte durch einen unabhängigen Dokumentationsassistenten zeitgleich mittels Tableau-PC. Die Verlaufsdaten der Patienten wurden durch retrospektive Auswertung der Patientenakten erhoben und tabellarisch erfasst. In die Studie eingeschlossen wurden alle Patienten bis einschließlich dem 17. Lebensjahr, die lebend eingeliefert wurden und nicht direkt im Anschluss an die Schockraumdiagnostik wieder nach Hause entlassen werden konnten. Insgesamt erfüllten 256 Patienten die Einschlusskriterien. Für die Auswertung wurden zwei Gruppen gebildet: Gruppe A umfasste alle Kinder mit Thoraxtrauma (n = 46), Gruppe B alle Kinder, bei denen keine thorakale Beteiligung vorlag (n = 210).
In beiden Gruppen waren Jungen mit 69,6 % bzw. 64,8 % häufiger betroffen als Mädchen. Das Durchschnittsalter lag in Gruppe A mit 12,4 ± 4,9 Jahren signifikant höher als in Gruppe B mit 8,0 ± 5,2 Jahren. Es handelte sich fast ausschließlich um stumpfe Traumen (95,7 % bzw. 95,2 %). Verkehrsunfälle stellten in beiden Gruppen die häufigste Unfallursache dar, kamen in Gruppe A jedoch signifikant häufiger vor (65,2 % vs. 35,2 %). An zweiter Stelle lagen in beiden Gruppen Stürze, wobei in Gruppe A Stürze aus großer Höhe häufiger vorkamen. Beim Thoraxtrauma stehen demnach Unfallmechanismen mit massiverer Gewalteinwirkung im Vordergrund.
Die häufigste Thoraxverletzung war die Lungenkontusion (56,5 %), gefolgt vom Pneumothorax (34,8 %). Ein isoliertes Thoraxtrauma wurde selten beobachtet (4,3 %); die häufigste Begleitverletzung stellte das Schädel-Hirn-Trauma dar (71,7 %). Auch in Gruppe B war das Schädel-Hirn-Trauma die häufigste Verletzung (54,3 %), gefolgt von Extremitätenverletzungen (37,6 %). Verletzungen des Abdomens und Beckens wurden in Gruppe A signifikant häufiger gesehen.
Der mittlere ISS lag in Gruppe A mit 26,7 ± 15,8 signifikant höher als in Gruppe B mit 8,1 ± 6,8. Damit ist das Thoraxtrauma ein Marker für eine hohe Verletzungsschwere.
Die mittlere initiale GCS als Marker für den neurologischen Status war in Gruppe A signifikant niedriger als in Gruppe B (9,4 ± 5,1 vs. 13,0 ± 3,7). Somit treten schwere Schädel-Hirn-Traumata bei Kindern häufiger in Zusammenhang mit einem Thoraxtrauma auf.
Die Letalität war in Gruppe A höher als in Gruppe B (6,5 % vs. 1,9 %). Bei den Todesursachen stand in beiden Gruppen das Schädel-Hirn-Trauma im Vordergrund.
Sowohl die mittlere Intensivliegezeit (8,0 ± 8,1 Tage vs. 1,9 ± 5,0 Tage) als auch die Gesamtdauer des stationären Aufenthalts (13,6 ± 9,7 Tage vs. 7,9 ± 9,6 Tage) waren in Gruppe A signifikant länger als in Gruppe B. Kinder mit Thoraxtrauma mussten häufiger beatmet werden als Kinder ohne Thoraxtrauma (76,1 % vs. 26,7 %); die mittlere Beatmungsdauer war signifikant länger (5,2 ± 4,8 Tage vs. 2,7 ± 3,7 Tage). Eine präklinische Intubation war in Gruppe A ebenfalls signifikant häufiger erforderlich als in Gruppe B (56,5 % vs. 15,2 %). Kinder mit Thoraxtrauma wurden signifikant häufiger operativ versorgt (68,9 % vs. 42,9 %); unfallchirurgische Operationen standen in beiden Gruppen im Vordergrund. Komplikationen wurden in Gruppe A signifikant häufiger gesehen (52,2 % vs. 12,9 %); die häufigste Komplikation war in beiden Gruppen die respiratorische Insuffizienz (39,1 % vs. 5,2 %). In Gruppe A konnten signifikant weniger Patienten nach Hause entlassen werden als in Gruppe B (50,0 % vs. 89,0 %).
Das Thoraxtrauma stellt damit einen Marker für eine hohe Verletzungsschwere und das Vorliegen weiterer schwerer Verletzungen dar und kann somit als negativer prädiktiver Faktor angesehen werden, der die Mortalität und Morbidität bei kindlichen Traumapatienten beeinflusst.
Immune cells are key players in several physiological and pathophysiological events such as acute and chronic inflammation, atherosclerosis and cancer. Especially in acute inflammation, macrophages are indispensable for the switch from the acute inflammatory phase to the resolution phase. Not only the phagocytosis of apoptotic cells, but especially the surrounding cytokines and mediators are able to switch macrophage polarization from inflammatory- to anti-inflammatory phenotypes. Within this cytokine environment, sphingosine-1-phosphate (S1P) plays an important role for immune cell activation, polarization and migration.
Der langsame Neutroneneinfang-Prozess (s-Prozess) ist für die Erzeugung von rund der Hälfte der Elemente zwischen Eisen und Blei verantwortlich. Sein Reaktionspfad enthält entlang des Stabilitätstals einige Verzweigungspunkte an instabilen Isotopen, deren Neutroneneinfangquerschnitte die Produktion schwererer Elemente und deren Isotopen-Verhältnisse beeinflussen. Kennt man ihre Zerfalls- und Neutroneneinfangraten unter den angenommenen stellaren Bedingungen ist es möglich, Rückschlüsse auf die physikalischen Umstände während des s-Prozesses zu ziehen. Einer dieser Verzweigungspunkte ist 63-Ni. Die experimentelle Bestimmung des differentiellen Wirkungsquerschnittes für den Neutroneneinfang an diesem Isotop ist das primäre Ergebnis der vorliegenden Arbeit. Der 63-Ni(n,gamma)- Wirkungsquerschnitt hat Einfluss auf die Häufigkeiten von 64-Ni, die Kupfer- und die Zink-Isotope. Die Sensitivität der Produktion dieser Nuklide in s-Prozess-Szenarien wurde ebenfalls im Rahmen dieser Arbeit anhand von Simulationen des entsprechenden Nukleosynthesenetzwerkes untersucht. Zudem wurde die Datenlage für s-Prozess-Modelle mit einer Flugzeit-Messung des 63-Cu(n,gamma)-Wirkungsquerschnitts erweitert.
Die beiden Experimente zur Querschnittsbestimmung von 63-Ni und 63-Cu fanden am Los Alamos Neutron Science Center in New Mexico, USA statt. Eine aus angereichertem 62-Ni hergestellte 63-Ni-Probe wurde im Rahmen einer Flugzeit-Messung gepulst mit Neutronen bestrahlt. Der Nachweis der prompten Gammastrahlung aufgrund von Neutroneneinfängen erfolgte mit dem 4π-BaF_2-Detektor DANCE. Die kalorimetrische Messung macht den Q-Wert der Reaktion für jedes Einfangereignis zugänglich und erlaubt die Unterscheidung von Ereignissen verschiedener Isotope. Es konnte gezeigt werden, dass diese Methode die Bestimmung von Querschnitten selbst mit Proben ermöglicht, die nur zu einem Bruchteil aus dem zu untersuchenden Isotop bestehen. Der 63-Ni(n,gamma)-Wirkungsquerschnitt wurde für den Energiebereich von 40 eV bis 500 keV mit einer maximalen Unsicherheit von 15% bestimmt. Es zeigte sich, dass theoretische Abschätzungen den Querschnitt bislang um etwa einen Faktor 2 unterschätzten. In demselben Energiebereich konnte der 63-Cu(n,gamma)-Wirkungsquerschnitt mit einer maximalen Unsicherheit von 8% vermessen werden.
Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine klonale Erkrankung einer myeloischen Vorläuferzelle, welche nicht zur geregelten Selbsterneuerung und terminalen Differenzierung in der Lage ist. Es kommt zur Anhäufung von unreifen Zellen im Knochenmark und peripheren Blut. Häufig werden in AML-Patienten reziproke Chromosomentranslokationen wie t(6;9), t(8;21) und t(15;17) detektiert. Diese Translokationen führen zu Genfusionen und bilden die Fusionsproteine DEK/CAN, AML1/ETO und PML/RARα. In dieser Arbeit wurde DEK/CAN untersucht, das Fusionsprodukt der Translokation t(6;9).
Die t(6;9)-positive Leukämie zeichnet sich durch eine äußerst schlechte Prognose aus sowie einem Eintritt der Krankheit bereits im jungen Erwachsenenalter. Aus diesen Gründen wird die t(6;9)-positive Leukämie nach der neuen WHO-Klassifikation als eigene Entität geführt. Das leukämogene Potential des Fusionsproteins DEK/CAN wurde bereits nachgewiesen, der Mechanismus der Leukämieinduktion ist jedoch völlig ungeklärt.
Von den Leukämie-assoziierten Fusionsproteinen AML1/ETO und PML/RARα ist bekannt, dass sie mutierte Transkriptionsfaktoren sind und die lokale Zusammen-setzung chromatin-assoziierter Proteine beeinflussen. Durch die aberrante Rekrutierung von chromatin-modifizierenden Faktoren kommt es zur Deregulierung von differenzierungsrelevanten Genen. Ziel dieser Arbeit war es daher zu ermitteln, ob es sich bei DEK/CAN ebenso um einen aberranten Transkriptionsfaktor mit Einfluss auf das Chromatin handelt.
Dazu wurden zunächst folgende Grundeigenschaften eines Transkriptionsfaktors untersucht: nukleäre Lokalisation und Chromatinassoziation. Immunfluoreszenz-untersuchungen bestätigten eine nukleäre Lokalisation von DEK/CAN. Es zeigte sich dabei, dass die Fusion mit CAN eine Umverteilung von DEK zur Folge hat. Während DEK diffus im Zellkern verteilt ist, zeigt das Fusionsprotein ein punktiertes Muster. Anschließend wurde die Assoziation von DEK/CAN zum Chromatin mit Hilfe von Zellfraktionierungsexperimenten nachgewiesen. Dabei konnte DEK/CAN aus der gleichen nukleären Fraktion eluiert werden wie andere chromatin-assoziierte Proteine.
Es stellte sich daraufhin die Frage, ob DEK/CAN die epigenetische Maschinerie beeinflussen und möglicherweise Veränderungen von Chromatinmodifikationen verursachen kann. Hierfür wurde die globale Verteilung der Histonmethylierungen H3K9me3, H3K27me3, H3K4me2 und H4R3me2 in An- und Abwesenheit von DEK/CAN untersucht. Es stellte sich heraus, dass DEK/CAN die Verbreitung von H4R3me2 maßgeblich beeinflusst. Histonmethylierungen regulieren das Expressionsniveau der gebundenen DNA, weshalb DEK/CAN durch seine Wirkung auf H4R3me2 die Deregulierung tumorrelevanter Gene verursachen könnte.
AML-assoziierte Fusionsproteine verändern die lokale Zusammensetzung von chromatin-modifizierenden Faktoren, indem sie oligomerisieren und so mehr Inter-aktionsmöglichkeiten für chromatin-modifizierende Proteine schaffen. Eine Gemein-samkeit aller AML-assoziierten Fusionsproteine ist der Besitz einer Oligomeri-sierungsoberfläche. Die putative Coiled coil (CC)-Domäne von CAN wurde hinsichtlich ihres Einflusses auf das leukämogene Potential und der Fähigkeit zur Bildung von Oligomeren untersucht, denn auch beim APL-spezifischen Fusionsprotein PML/RARα ist eine CC-Domäne für die Akkumulation verantwortlich. Die Deletion einzelner Helices aus der putativen CC-Domäne von DEK/CAN führte im CFU-S12 Assay zur Reduktion der Kolonienbildung. Damit konnte gezeigt werden, dass die Integrität der putativen CC-Domäne für den proliferationsstimulierenden Effekt von DEK/CAN auf das Kompartiment der Stammzellen notwendig ist. Eine Funktion als Oligomerisierungsoberfläche wurde für die CC-Domäne jedoch ausgeschlossen.
DEK ist ein nukleäres Phosphoprotein mit vielfältigen Funktionen, die unter anderem durch seinen Phosphorylierungsstatus gesteuert werden. Um die Relevanz der Phosphorylierungsstellen für das leukämogene Potential von DEK/CAN zu ermitteln, wurden DEK- und DEK/CAN-Mutanten erstellt, die nur partiell phosphorylierbar sind. Tatsächlich zeigte ein CFU-S12 Assay, dass die Mutation dieser Phosphorylierungsstellen zur Reduktion der Milzkolonienzahl und damit zur Aufhebung des leukämogenen Potentials führt. Außerdem hebt die Mutation der Phosphorylierungsstellen den DEK-vermittelten Effekt der Apoptoseresistenz auf.
Mit dieser Arbeit wurde durch Chromatinuntersuchungen und Struktur-Funktions-analysen ein Beitrag zur Entschlüsselung des leukämogenen Mechanismus von DEK/CAN geleistet.
In this thesis, a novel 257 kHz chopper device was numerically developed, technically designed and experimentally commissioned; a 4-solenoid, low-energy ion beam transport line was numerically investigated, installed and experimentally commissioned; and a novel massless beam-separation system was numerically developed.
The chopper combines a pulsed electric field with a static magnetic field in an ExB or Wien-filter type field configuration. Chopped beam pulses with a 257 kHz repetition rate and rise times of 110 ns were experimentally achieved using a 14 keV helium beam.
Due to the achieved results, the complete LEBT line for the future Frankfurt Neutron Source FRANZ is ready to deliver a dc or a pulsed beam. At the same time, the LEBT section represents an attractive test stand for the study of low-energy ion beams. It combines magnetic lenses, which allow space-charge compensated beam transport, and a chopper system capable of producing short beam pulses in the hundred nanosecond range. Since these beam pulses are transported onwards, their longitudinal and transverse properties can be analyzed. The pulse duration and time of flight are well below the rise time for the space-charge compensation through residual gas ionization. This opens the possibility for dedicated investigations of the transport of short, low-energy beam pulses including longitudinal and transverse space-charge effects and of relevant issues like the dynamics of space-charge compensation and electron effects in short pulses.
Die Dissertation gliedert sich in zwei Teile – einen methodisch-wissenschaftstheoretischen bzw. biografisch-dogmenhistorischen und einen wirtschaftsethischen Bereich. Beide Abschnitte sind wechselseitig miteinander verzahnt. Im ersten Teil geht es vorwiegend um biografische und theoriegeschichtliche Fragestellungen. Der erste Aufsatz – On the Affiliation of Phenomenology and Ordoliberalism – beschäftigt sich mit dem wechselseitigen Einfluss von Husserl, Rudolf und Walter Eucken. Der erste Aufsatz – On the Affiliation of Phenomenology and Ordoliberalism – beschäftigt sich mit dem wechselseitigen Einfluss von Husserl, Rudolf und Walter Eucken. Dabei wird eine Drei-Ebenen-Unterscheidung vorgenommen: Einflüsse lassen sich demnach nicht nur auf der biografischen, sondern gleichfalls auf der wissenschaftstheoretischen und sozialphilosophischen Ebene ausmachen. Dennoch ist Vorsicht geboten, denn der Einfluss der Phänomenologie auf das Werk Walter Euckens sollte nicht überbetont werden, in dem Sinne, dass man Eucken als angewandten Phänomenologen und die Husserlsche Phänomenologie als Metatheorie des Ordoliberalismus darstellt. Vielmehr ist von einem eklektischen Denkmuster in den Schriften Euckens auszugehen, das maßgeblich vom Werk seines Vaters beeinflusst wurde (d.i., Walter Eucken als Rudolf Euckenianer) – und dies sowohl im Bereich der Wissenschaftstheorie und Methodik als auch im Kontext des sozialphilosophischen Topos der Gesellschaftskrisis. Der zweite Aufsatz – An Ordoliberal Interpretation of Adam Smith – geht den Parallelen im Denken Adam Smiths und Euckens nach. Auffallend ist, dass Eucken Smith meist im Zusammenhang mit seiner Kritik am laissez faire- respektive Paläoliberalismus zitiert. Dabei ist seine Bezugnahme auf Smith von verzerrten Stereotypen geprägt – und dies obwohl es einige bemerkenswerte Parallelen nicht nur zwischen Eucken und Smith, sondern auch zwischen Smith und Kant gibt. Der Übergang vom sogenannten Paläo- bzw. klassischen Liberalismus hin zum Ordoliberalismus ist somit gradueller, nicht jedoch revolutionärer Art. Im Mittelpunkt des zweiten Hauptteils stehen wirtschaftsethische Themenstellungen, die eine große Affinität zum Forschungsprogramm des Exzellenzclusters 'Die Herausbildung normativer Ordnungen' aufweisen. Dabei geht es wesentlich um die Herausarbeitung des ethischen Gehalts und der stark normativen Komponenten des Ordoliberalismus. Die ersten Essays im zweiten Teilbereich der Dissertation beziehen sich primär auf Eucken und die Freiburger Schule. Die letzten beiden Aufsätze jedoch sind bestrebt, über Eucken hinauszugehen und den Ordoliberalismus i.e.S. um den Soziologischen Neoliberalismus bzw. den Wirtschafts- und Sozialhumanismus Rüstows und Röpkes zu erweitern. Die Aufsätze 'Über die normativen Implikationen des Ordoliberalismus für die moderne Wirtschaftsethik' und 'On the Economic Ethics of Walter Eucken' geben dem Leser einen Überblick über die Wirtschaftsethik der Freiburger Schule im Allgemeinen und Walter Euckens im Besonderen. Dabei wird insbesondere das ordoliberale Staats- sowie das (in der kantischen Tradition stehende) Freiheitsverständnis herausgearbeitet und der Versuch unternommen, Eucken für die moderne Wirtschaftsethik anschlussfähig zu machen. Als Ergebnis wird Euckens Ordoliberalismus, dem es um ein ausgewogenes Verhältnis von Eigeninteresse und Gemeinwohl und die Realisierung des Ideals einer funktionsfähigen und menschenwürdigen Gesellschaftsordnung geht, im Spannungsfeld von Homannscher Moralökonomik und Ulrichs Integrativer Wirtschaftsethik porträtiert. Ergänzt wird dieser Einblick in die ordoliberale Wirtschaftsethik durch das Kapitel 'Von Hayek and Ordoliberalism on Justice', das die Gerechtigkeitskonzeptionen Euckens, Rüstows und Röpkes mit derjenigen von von Hayek kontrastiert. Derart werden u.a. die Unterschiede zwischen Ordoliberalismus und Evolutorischem Liberalismus deutlich. Das Kapitel 'Individual versus Regulatory Ethics: An Economic-Ethical and Theoretical-Historical Analysis of German Neoliberalism' untersucht im Anschluss an Foucaults ‚Ambiguitätsthese‘ das Verhältnis von Individual- und Ordnungsethik und kommt zu dem Ergebnis, dass es die Besonderheit des Ordoliberalismus ist, eine weitreichende, integrative Einheit beider Ebenen vorzunehmen. Aufbauend auf der Unterscheidung von Individual- und Ordnungsethik werden im vorletzten Kapitel – 'Ordoliberalism and the Evolution of Norms' – schließlich die divergierenden Normengenese-Prozesse im Ordoliberalismus einer Analyse unterzogen. Das verblüffende Resultat lautet, dass im Ordoliberalismus zwei unterschiedliche Arten der Entstehung von Normen nebeneinander existieren – eine kulturell-evolutionäre und eine elitär-expertokratische. Mithilfe dieser Unterscheidung ist eine weitere Differenzierung zwischen von Hayek und dem Ordoliberalismus möglich. Das letzte Kapitel – Beyond Ordoliberalism? – fasst zentrale Kritikpunkte am Ordoliberalismus noch einmal zusammen und geht der Frage nach, inwiefern es realistisch erscheint, auf eine Renaissance eines aktualisierten Ordoliberalismus zu hoffen?
Hintergrund: Das Monitoring von unfraktioniertem Heparin (UFH) bei extrakorporaler Zirkulation (EKZ) erfolgt standardmäßig mit Phospholipid-abhängigen Gerinnungstests wie „Activated Clotting Time“ [ACT, (sec)] bzw. „aktivierte partielle Prothrombinzeit“ [aPTT, (sec)]. Durch die im Rahmen von Autoimmunerkrankungen wie dem Antiphospholipid-Syndrom (APLS) auftretenden Antiphospholipid-Antikörper (aPL) ist die Aussagekraft dieser Tests bei solchen Patienten durch eine Verlängerung der Gerinnungszeit deutlich eingeschränkt. Die Wirkung von UFH kann auch mit der photometrischen Messung der aXa-Aktivität bestimmt werden. Ziel der vorliegenden Studie war es zu erfassen, ob die aXa-Aktivitiät mit der ACT korreliert und ob es Cut-off-Werte gibt, die bei der Steuerung der Antikoagulation von kardiochirurgischen Patienten z.B. mit Antiphospholipid-Antikörpern während EKZ hilfreich sein können.
Methodik: Nach einem positiven Ethikvotum wurden in diese prospektive Studie Patienten eingeschlossen, die sich einem erstmaligen elektiv geplanten kardiochirurgischen Eingriff unterzogen. Ausschlusskriterien waren Alter < 18 Jahren, bekanntes Antiphospholipidsyndrom, bekannte Heparin-induzierte Thrombozytopenie und Schwangerschaft. Die ACT-gesteuerte Antikoagulation mit UFH (ACT > 400 sec während EKZ) und dessen Reversierung mit Protamin (ACT ≤ 100 sec) wurden auf der Grundlage klinikinterner Standards durchgeführt. Für jeden perioperativ analysierten ACT-Wert (prä-, intra- und postoperativ) wurde die korrespondierende aXa-Aktivität erfasst. Abhängig von EKZ-Dauer ergaben sich bis zu 14 Messzeitpunkte mit insgesamt 144 Messungen. Die statistische Auswertung umfasste u.a. Spearman Rangkorrelation und die Receiver Operative Characteristic (ROC)-Kurve.
Ergebnisse: Es wurden die Daten von n = 15 Patienten in dieser Studie ausgewertet. Das Hauptergebnis zeigte eine hochsignifikante lineare Korrelation (r = 0.771, p < 0.0001) zwischen den Ergebnissen der ACT und der jeweils korrespondierenden aXa-Aktivität. Der optimale Cut-off-Wert der aXa-Aktivität zur Indikation einer ACT > 400 sec betrug 1.135 IU/ml (Fehlklassifikationsrate: 9.4%). Die Fläche unter der ROC betrug 0.899. Es wurde ein optimaler Cut-off-Wert von 0.55 IU/ml (Fehlerklassifikation: 13.3%, AUC: 0.867) analysiert, der eine ACT von ≤ 100 sec vor der Gabe von UFH und nach der Gabe von Protamin indiziert.
Zusammenfassung: Die aXa-Aktivität korreliert mit der ACT und kann für das Monitoring der Antikoagulation mit UFH während EKZ geeignet sein. Die im Rahmen dieser Studie ermittelten aXa-Cut-off-Werte können dazu beitragen, die Antikoagulation mittels UFH zu steuern, wenn die Messwerte von aPTT und ACT nicht aussagekräftig sind
Heme-copper oxidases (HCOs) are the terminal enzymes of the aerobic respiratory chain in the inner mitochondrial membrane or the plasma membrane in many prokaryotes. These multi-subunit membrane protein complexes catalyze the reduction of oxygen to water, coupling this exothermic reaction to the establishment of an electrochemical proton gradient across the membrane in which they are embedded. The energy stored in the electrochemical proton gradient is used e.g. by the FOF1-ATP synthase to generate ATP from ADP and inorganic phosphate. The superfamily of HCOs is phylogenetically classified into three major families: A, B and C. The A-family HCOs, represented by the well-studied aa3-type cytochrome c oxidases (aa3-CcOs), are found in mitochondria and many bacteria. The B-family of HCOs contains a number of bacterial and archaeal oxidases. The C-family comprises only the cbb3-type cytochrome c oxidase (cbb3-CcO) and is most distantly related to the mitochondrial respiratory oxidases.