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The full-length translation-regulating add adenine riboswitch (Asw) from Vibrio vulnificus has a more complex conformational space than its isolated aptamer domain. In addition to the predicted apo (apoA) and holo conformation that feature the conserved three-way junctional purine riboswitch aptamer, it adopts a second apo (apoB) conformation with a fundamentally different secondary structure. Here, we characterized the ligand-dependent conformational dynamics of the full-length add Asw by NMR and by single-molecule FRET (smFRET) spectroscopy. Both methods revealed an adenine-induced secondary structure switch from the apoB-form to the apoA-form that involves no tertiary structural interactions between aptamer and expression platform. This strongly suggests that the add Asw triggers translation by capturing the apoA-form secondary structure in the holo state. Intriguingly, NMR indicated a homogenous, docked aptamer kissing loop fold for apoA and holo, while smFRET showed persistent aptamer kissing loop docking dynamics between comparably stable, undocked and docked substates of the apoA and the holo conformation. Unraveling the folding of large junctional riboswitches thus requires the integration of complementary solution structural techniques such as NMR and smFRET.
Viewing of ambiguous stimuli can lead to bistable perception alternating between the possible percepts. During continuous presentation of ambiguous stimuli, percept changes occur as single events, whereas during intermittent presentation of ambiguous stimuli, percept changes occur at more or less regular intervals either as single events or bursts. Response patterns can be highly variable and have been reported to show systematic differences between patients with schizophrenia and healthy controls. Existing models of bistable perception often use detailed assumptions and large parameter sets which make parameter estimation challenging. Here we propose a parsimonious stochastic model that provides a link between empirical data analysis of the observed response patterns and detailed models of underlying neuronal processes. Firstly, we use a Hidden Markov Model (HMM) for the times between percept changes, which assumes one single state in continuous presentation and a stable and an unstable state in intermittent presentation. The HMM captures the observed differences between patients with schizophrenia and healthy controls, but remains descriptive. Therefore, we secondly propose a hierarchical Brownian model (HBM), which produces similar response patterns but also provides a relation to potential underlying mechanisms. The main idea is that neuronal activity is described as an activity difference between two competing neuronal populations reflected in Brownian motions with drift. This differential activity generates switching between the two conflicting percepts and between stable and unstable states with similar mechanisms on different neuronal levels. With only a small number of parameters, the HBM can be fitted closely to a high variety of response patterns and captures group differences between healthy controls and patients with schizophrenia. At the same time, it provides a link to mechanistic models of bistable perception, linking the group differences to potential underlying mechanisms.
Steilhänge der Mittelgebirge weisen eine kleinräumige standörtliche Vielfalt auf und wurden aufgrund ihrer exponierten Lage bereits frühzeitig durch den Menschen u. a. als Befestigungsanlage genutzt. Daraus resultierte häufig eine hohe floristische und vegetationskundliche Diversität mit hohem Naturschutzwert. Durch Umwelt- und Nutzungsveränderungen hat sich aber auch an diesen Standorten in den letzten Jahrzehnten ein starker Wandel vollzogen. Durch Auswertung alter Florenlisten und Vegetationsaufnahmen und durch aktuelle Erhebungen wollen wir die Vegetationszusammensetzung der Lengder Burg, eines Steilhangs auf Unterem Muschelkalk im südlichen Göttinger Wald (Süd-Niedersachsen, Deutschland), und ihre Veränderung aufzeigen und Rückschlüsse für die zukünftige Behandlung ziehen. Dazu wurden Angaben zur Gefäßpflanzenflora aus dem Zeitraum 1950 bis 1995 mit einer aktuellen floristischen Kartierung des Gesamtgebiets von 2016 verglichen. Die Vegetationszusammensetzung wurde anhand von 37 Vegetationsaufnahmen aus dem früheren Zeitraum harakterisiert. 29 dieser Flächen wurden 2009 bis 2016 erneut aufgenommen. Räumliche und zeitliche Unterschiede in der Diversität und Artenzusammensetzung wurden hinsichtlich verschiedener standörtlicher Parameter und ökologischer Artengruppen analysiert.
Die Vegetation lässt sich zwei Gruppen zuordnen: 1. Das Carici-Fagetum und seine Kontaktgesellschaften an südlich und westlich exponierten Steilhängen. 2. Das Hordelymo-Fagetum mit verschiedenen Ausbildungen auf dem Plateau und an flacheren Süd- und Nordhangbereichen. Im Carici-Fagetum ist ein deutlicher Diversitätsverlust und eine Zunahme in der Dominanzstruktur der Krautschicht zu erkennen, der im Vergleich der Aufnahmezeiträume auf eine zunehmende Homogenisierung der Vegetation hinweist. Zurückgegangen sind dabei besonders die typischen Kenn- und Trennarten dieser Waldgesellschaft bei gleichzeitiger Zunahme der Buche in der Verjüngung. Im Hordelymo-Fagetum bewirkt neben Gehölzen in der Strauch- und Krautschicht vor allem die Zunahme von Allium ursinum eine homogenere Artenzusammensetzung, jedoch ohne Diversitätsverlust. Neben Stickstoffeinträgen, dem Klimawandel sowie einem reduzierten Rehwild-Verbiss bedingt besonders der Nutzungswandel diese Veränderungen. Vor allem im Carici-Fagetum wirkte sich der Übergang zwischen früherer Nieder- und Mittelwald-Nutzung mit Waldweide über eine fast 100jährige Hochwald-Nutzung bis zum jetzigen Schutzwald stark aus. Gleichwohl weisen die steilen Hänge weiterhin einen hohen Anteil an Rote-Liste-Arten auf und tragen wesentlich zur hohen Biodiversität des Gebiets bei. Veränderungen in der Vegetation der Lengder Burg spiegeln die Veränderungen im Göttinger Wald insgesamt wider. Kleinflächige Offenhaltungsmaßnahmen zur Erhaltung wertvoller floristischer Elemente sind teilweise erfolgreich. Kleinwüchsige, lichtbedürftige Magerkeitszeiger verschwinden jedoch zunehmend aus den sich entwickelnden, hochwüchsigen Stauden-Säumen. In den benachbarten, unbewirtschafteten Hangbuchenwäldern sorgt die fehlende Nutzung nach Jahrhunderten der Auflichtung und Aushagerung für eine Sukzession in Richtung mesophilen Kalkbuchenwalds.
Background: Although mortality after cardiac surgery has significantly decreased in the last decade, patients still experience clinically relevant postoperative complications. Among others, atrial fibrillation (AF) is a common consequence of cardiac surgery, which is associated with prolonged hospitalization and increased mortality.
Methods: We retrospectively analyzed data from patients who underwent coronary artery bypass grafting, valve surgery or a combination of both at the University Hospital Muenster between April 2014 and July 2015. We evaluated the incidence of new onset and intermittent/permanent AF (patients with pre- and postoperative AF). Furthermore, we investigated the impact of postoperative AF on clinical outcomes and evaluated potential risk factors.
Results: In total, 999 patients were included in the analysis. New onset AF occurred in 24.9% of the patients and the incidence of intermittent/permanent AF was 59.5%. Both types of postoperative AF were associated with prolonged ICU length of stay (median increase approx. 2 days) and duration of mechanical ventilation (median increase 1 h). Additionally, new onset AF patients had a higher rate of dialysis and hospital mortality and more positive fluid balance on the day of surgery and postoperative days 1 and 2. In a multiple logistic regression model, advanced age (odds ratio (OR) = 1.448 per decade increase, p < 0.0001), a combination of CABG and valve surgery (OR = 1.711, p = 0.047), higher C-reactive protein (OR = 1.06 per unit increase, p < 0.0001) and creatinine plasma concentration (OR = 1.287 per unit increase, p = 0.032) significantly predicted new onset AF. Higher Horowitz index values were associated with a reduced risk (OR = 0.996 per unit increase, p = 0.012). In a separate model, higher plasma creatinine concentration (OR = 2.125 per unit increase, p = 0.022) was a significant risk factor for intermittent/permanent AF whereas higher plasma phosphate concentration (OR = 0.522 per unit increase, p = 0.003) indicated reduced occurrence of this arrhythmia.
Conclusions: New onset and intermittent/permanent AF are associated with adverse clinical outcomes of elective cardiac surgery patients. Different risk factors implicated in postoperative AF suggest different mechanisms might be involved in its pathogenesis. Customized clinical management protocols seem to be warranted for a higher success rate of prevention and treatment of postoperative AF.
Wer durch eine Stadt wie Venedig geht, sieht, dass die Zeit überall ihre Spuren hinterlässt. Der britische Kunsthistoriker John Ruskin nennt diese Spuren in seinem 1851 bis 1853 publizierten Reisebericht 'The Stones of Venice' "time stains" und macht darin eindrücklich darauf aufmerksam, dass Spuren der Zeit ästhetisch betrachtet werden können, obwohl sie kein Produkt des Menschen, sondern zunächst einmal eines der Zeit sind. Vor diesem Hintergrund drängt sich die Frage auf, ob und inwiefern die Zeit als Gestalterin ästhetischer Objekte begriffen werden kann und wie sie dieses Potenzial in Konkurrenz zu kulturellen Gestaltungsabsichten erfüllt.
Zur Beantwortung dieser Frage lassen sich die im Kontext der Ruinenästhetik geführten Diskussionen und das seit einigen Jahren zu verzeichnende neue Interesse am Naturschönen folgendermaßen verbinden und zuspitzen: Die Zeit muss als gegenkulturelle Gestalterin der Lebenswelt genauer ins Visier und als ästhetisches Subjekt ernst genommen werden. Der Beitrag reiht sich damit in die seit einigen Jahren Konjunktur verzeichnende ästhetische Auseinandersetzung mit der Zeit ein. Dort ist bislang versäumt worden, dezidiert nach der ästhetischen Gestaltungskraft von Zeit zu fragen, während man die kulturelle Gestaltbarkeit von Zeit betont hat.
Ich spreche im Folgenden über ein Thema, das 'Hermeneutik nach Luther' heißen soll. Als Hermeneutik verstehe ich dabei im Anschluss an Friedrich Schleiermacher - also im Anschluss an einen protestantischen Theologen, der seine eigene Hermeneutikkonzeption vorwiegend mit Bezug auf die Auslegung des Neuen Testamentes entwickelt hat, das heißt in einem dezidiert christlichen und zugleich mehrfachen, noch näher zu klärenden nach-Luther'schen Sinn - die "Kunst des Verstehens". Die Bestimmung verdeutlicht, dass das Verstehen nichts Selbstverständliches ist. Verstehen versteht sich nicht von selbst. Es muss selbst verstanden werden. Hermeneutik bezeichnet nach diesem Verständnis eine Aufgabe, und zwar, wie Schleiermacher zu betonen nicht müde wird, eine niemals abgeschlossene, immer weiter fortzusetzende Aufgabe.
Beim Gebrauch einer Fremdsprache durch Anfänger handelt es sich offensichtlich um "Spielarten interkultureller Kommunikation" (FÖLDES 2007: 614). Eine bezüglich der arabischen Auslandsgermanistik ergiebige Auseinandersetzung mit der Schreibfertigkeit gelingt erst, wenn interkulturelle und handlungsorientierte Aspekte zusammen und sprachkomparatistisch berücksichtigt werden. Davon ausgehend lässt sich dann erklären, inwieweit mögliche differente Verhaltens- und Handlungsmuster in der deutschen und der arabischen Sprach- bzw. Kulturgemeinschaft das Schreiben in der deutschen Sprache beeinflussen. Neben Faktoren im sprachsystematischen und lexikalisch-semantischen Bereich lässt sich dies im pragmatischen Bereich an zwei Parametern des kommunikativen Verhaltenstyps (Grad der Expressivität sowie der der Ritualisierung) untersuchen. Mögliche differente Verhaltens- bzw. Handlungsweisen werden hier anhand von arabischen Germanistikstudierenden geschriebener Aufsätze bzw. E-Mails diskutiert.
In diesem Beitrag geht es zunächst um den aktuellen Stand der Forschung über das Verhältnis von Sprache und Emotionen mit besonderer Berücksichtigung der Untersuchungen zum Deutschen und Tschechischen. Anschließend werden einige Teilaspekte des Themas behandelt: die Unterscheidung zwischen emotionsausdrückender und emotionsbezeichnender Lexik, die Rolle der bildlichen Sprache sowie das Verhältnis vom Sprachübergreifenden und Einzelsprachlichen bei der Verbalisierung von Emotionen. Abschließend wird der Frage nachgegangen, welche Konsequenzen die im Rahmen eines Projektes ermittelten Gemeinsamkeiten, Ähnlichkeiten und Unterschiede bei der Versprachlichung von Emotionen im Deutschen und Tschechischen für die Behandlung emotionsrelevanter Lexik im DaF-Unterricht bei tschechischen Muttersprachlern haben können.
Der wissenschaftliche Artikel ist eine Textsorte, die weltweit und zahlreich von der scientific community produziert und rezipiert wird. Doch obwohl es sich um eine international bekannte und häufig verwendete Textsorte handelt, zeichnen sich wissenschaftliche Artikel je nach Herkunft und Sprache durch zahlreiche Unterschiede aus. In diesem Beitrag folgt auf eine kurze Darstellung von Unterschieden deutscher und tschechischer wissenschaftlicher Artikel eine kontrastive Betrachtung der Fußnoten innerhalb dieser Texte. Interessant ist diesbezüglich nicht nur, welche unterschiedlichen Typen von Fußnoten in deutschen und tschechischen wissenschaftlichen Artikeln Verwendung finden, sondern auch, inwiefern die sprachlichen Merkmale der Fußnoten denen der Texte selbst entsprechen bzw. von ihnen abweichen.
Werbung stellt in einer von Globalisierung und Transkulturalität geprägten Welt ein Phänomen dar, das nicht nur omnipräsent ist und uns mit Glücksversprechen und Idealbildern in Plastik(-schein-)welten verführt, sondern zunehmend als populäre Form der Kunst gepriesen wird, deren Wirkung durch ausgefeilte Formen der Rhetorik sowie eine suggestive bzw. manipulative Bildersprache gekennzeichnet ist. Fach- und insbesondere Fremdsprachen bilden einen wesentlichen Bestandteil im sprachlichen und stilistischen Repertoire der Werbesprache. Der Beitrag gliedert sich denn auch in zwei Abschnitte: Im ersten Teil der Untersuchung wird das sprachliche und stilistische Repertoire (Fachsprachen, Jugendsprache, Dialekt, Fremdsprachen (Anglizismen) der Werbesprache dargestellt. Der zweite Teil der Untersuchung beinhaltet eine exemplarische Analyse von türkischen und deutschen bzw. deutschsprachigen Werbeanzeigen im Hinblick auf die Verwendung von Anglizismen.
Im Jahre 1864 haben die Türken angefangen, die deutsche Sprache in den Schulen zu erteilen, nach der Ausrufung der Republik Türkei in 1923 wurde Deutsch als Fremdsprache außerhalb von Ankara, Istanbul und Izmir auch in den Provinzstädten Kastamonu und Sivas als Fachunterricht eingeführt. In der Universität Istanbul wurde im Jahre 1933 durch Mitglieder des Lehrkörpers Einwanderer aus Deutschland die Abteilung für Deutsche Sprache und Literatur an der Philosophischen Fakultät eröffnet. Die vielfältigen Beziehungen zwischen Deutschland und der Türkei sind von großer Bedeutung und haben Einfluss auf die Entwicklung des Deutschen als Fremdsprache in den Lehrplänen. Seit dem Studienjahr 2001-2002 nimmt das Deutsche als zweites Pflichtfach in den Gymnasien seinen Platz ein. Der Fernunterricht geht seit 1728 kontinuierlich weiter und die Bürger in den Entwicklungsländern profitieren von den Vorteilen des Fernunterrichts. in der Geschichte geht der Fernunterricht in der Türkei zurück bis 1927. In diesem Artikel werden die Möglichkeiten für das Lernen des Deutschen als Fremdsprache durch Fernunterricht erklärt.
In the present research a pronunciation training, which was implemented within the scope of the seminar "Reading skills II", is being discussed. Turkish students in their first year, studying German Language Teaching at Uludağ University participated in this research. After a theoretical grounding, the conception of the pronunciation training and how it was implemented in the seminar will be introduced. The aim of this study is to examine, how the detected phonetic problems of the students can be eliminated through a targeted pronunciation training and how it can be perceived by the students. Orientated on the Qualitative Evaluation by Kuckartz et al. (2007) the analysis has been carried out. Therefore a questionnaire and a group-interview have been applied. Considering the evaluated results, possible perspectives for the specific field of research and teaching practice have been presented.
Adjektivbildungen mit unterschiedlichen Suffixen sind im Deutschen häufig, aber der differenzierte Gebrauch entspricht gewollten Bedeutungsunterschieden. Diese Bildungen scheinen keiner durchgehenden Systematik entsprechen zu wollen, sondern gehorchen in ihrer möglichen Verwendung der Konvention, der herrschenden Übereinkunft über den Alltagssprachgebrauch. Diesen muss man jeweils am Einzelbeispiel erlernen. Das Eindringen in das Verständnis solcher Möglichkeiten verfeinert das Sprachgefühl in erheblichem Maß. Solches kann man auch in den Unterricht einbringen.
Das Ziel dieser Arbeit war es herauszufinden, welche Angstgefühle die DaF-Lernenden, die die deutsche Sprache innerhalb und außerhalb des deutschsprachigen Raums lernen, in Gesprächssituationen erleben. In diesem Zusammenhang wurden zwei verschiedene Probandengruppen ausgewählt und Online-Befragungen erstellt, um genauer zu untersuchen, ob es zwischen diesen Gruppen signifikante Unterschiede gibt. Die Ergebnisse, die aus der Datenauswertung erfolgen, sind für beide Lernergruppen verschieden. Nach den untersuchten Sprechtendenzen verhält sich die Gruppe aus der Türkei als eine meist affektiv eingestellte Gruppe, die beim Sprechen zurückhaltend handelt. Dagegen zeigt die Gruppe aus Deutschland tendenziell weniger Zurückhaltung gegenüber dem Sprechen in Bezug auf die emotionalen bzw. kognitionalen Einstellungen. In Bezug auf unterrichtsbezogene Sprechangst ist zu bemerken, dass die meisten Lernenden von beiden Gruppen häufig die gleiche Meinung vertreten.
Although students make a great effort to learn a foreign language, it is an undeniable fact that they have some difficulties of understanding during communication. One of the prominent reasons of this situation is their having lack of vocabulary rather than grammar knowledge. This situation also effects the motivation of students in the process of learning negatively. Especially, words that have morphological similarities, but semantically different ones cause a problem in the process of learning, which can not be overcome without getting help professionally. The morphological similarities of the words lead students fail to understand different meanings of these kinds of words. For this reason, the purpose of this study is to investigate the words which cause difficulties because of the morphological similarities for the students to learn. As the study handles the subject in this concrete perspective, it contributes to the teachers having problems in teaching aforementioned difficult words.
Gleichungen mit mehreren Unbekannten zu lösen, üben Schüler schon in der Mittelstufe. Für die einen ist es eine spannende mathematische Knobelei, für die anderen eher Quälerei. Doch den wenigsten ist bewusst, wie viele Leben dadurch jeden Tag gerettet werden. Die moderne medizinische Bildgebung beruht darauf, sehr viele Gleichungen nach sehr vielen Unbekannten aufzulösen.
Mit flexiblen Video-Endoskopen gelingen heute hochaufgelöste Bilder des Magen-Darm-Traktes. Bösartige Tumoren werden früher erkannt und oft auch entfernt, ohne die Bauchdecke aufzuschneiden. Sogar Verengungen der Gallenwege lassen sich mit hochpräziser Endoskopietechnik darstellen und behandeln. Die Medizinische Klinik 1 der Universitätsklinik unter der Leitung von Prof. Dr. Stefan Zeuzem gehört zu den Pionieren auf diesem Gebiet.
Literatur- und Fremdsprachendidaktik : zur Rolle des Theaters im Deutschunterricht in Burkina Faso
(2017)
Die Verwendung der Belletristik im Fremdsprachenunterricht trägt dazu bei, sprachliche und kulturelle Kompetenzen zu erwerben. Da die Sprechfertigkeit eine der sechs Grundkompetenzen im DaF-Unterricht ist, ist ihr Erlernen eine grundlegende und unverzichtbare Aufgabe im Fach "Deutsch als Fremdsprache" in und außerhalb Deutschlands. Deshalb versucht dieser Aufsatz, die Potenziale des Theaters auszuloten, um diese Grundkompetenz bei den Deutschlernenden in Burkina Faso zu entwickeln. Es geht also darum, die Möglichkeiten des Theaters als literarische fiktionale Gattung beim Spracherwerb der burkinischen Deutschlernenden zu bestimmen. Darüber hinaus wird dargestellt, inwiefern ein Theaterstück in einer "classe de première" bzw. einer 11. Klasse Unterrichtsgegenstand sein sollte und literaturdidaktisch aufbereitet werden kann. Dafür werden Theorien und Methoden der Theaterdidaktik sowie der rezeptionsästhetischen Literaturdidaktik verwendet und an einem Beispiel illustriert.
Das Ziel dieses Beitrags ist es, die Notwendigkeit der Aussprachevermittlung in der Deutschlehrerausbildung an brasilianischen Hochschulen zu unterstreichen. Der Beitrag präsentiert zuerst eine Diskussion über die Rolle der Aussprachvermittlung im Fremdsprachunterricht in den Zeiten nach dem Gemeinsamen Europäischen Referenzrahmen. Darüber hinaus wird der Begriff Akzent sowie dessen Einfluss bzw. Relevanz beim Erlernen einer Fremdsprache thematisiert. Anschließend werden einige Herangehensweisen vorgeschlagen, um die Phonetikarbeit an brasilianischen Hochschulen konsequent durchzuführen.
Die linguistic landscapes als alltägliches Phänomen vermitteln neben der unmittelbaren Konfrontation mit der gesellschaftlichen Wirklichkeit auch Einblicke in die spezifischen, kulturell vorstrukturierten Kommunikationssituationen, die auch für den Fremdsprachenunterricht interessante Impulse bieten können. Der Beitrag befasst sich mit den linguistic landscapes als wissenschaftlichem Paradigma in seinen verschiedenen Erscheinungsformen. Besonderes Augenmerk wird dabei auf das aktuelle Paradigma gelegt, das auch für das Forschungsfeld des Fremdsprachenlernens und -lehrens eine erweiterte empirische Basis schafft. Im Anschluss daran wird das sprachdidaktische Potential von Sprachlandschaften fokussiert, indem auf die sprachliche Vielfalt eingegangen wird, die in der Stadt Brünn überall im öffentlichen Raum feststellbar ist. Das Projekt "Linguistic landscapes von Brünn (Brno)" spiegelt nicht nur die Sprachkontakte und die Sprachenpolitik in diesem Raum wider, sondern macht auch die hier ablaufenden Kulturkontakte transparent und zeigt, wie der öffentliche Raum als Diskursplattform genutzt wird.
Zieht man ein Fazit aus den verschiedenen Aspekten der Disziplinen Fremdsprachenerwerb, Musikerziehung und Interkulturelle Erziehung, führt dies zu interdisziplinären Überlegungen darüber, inwieweit sich eine Kooperation miteinander für jeden der Bereiche als sinnvoll erweist bzw. erweisen kann. Musik und Sprache haben sehr viel gemeinsam - beide sind nach einem Regelsystem konstruiert d.h. Wörter und Klänge werden zu größeren funktionellen Einheiten wie Sätzen und Phrasen zusammengefügt. Diese Regelsysteme bestimmen jeweils auch die Beziehungen ihrer einzelnen Teile zum Ganzen und bestimmte Abhängigkeiten der sprachlichen und musikalischen Elemente voneinander. Sie werden vom Menschen durch unbewusste Lernprozesse erworben. Der Beitrag stellt die Ergebnisse einer Studie dar, die an der Pädagogischen Fakultät Hradec Králové durchgeführt wurde und die sich dem Thema Musik im Fremdsprachenunterricht widmet. Es wurden ausgewählte Deutschlehrwerke analysiert und anschließend eine Umfrage unter Fremdsprachenlehrern durchgeführt. Musik im Fremdsprachenunterricht (FSU) zu verwenden, hat ein großes Potenzial. Deshalb sollte sie ein fester Bestandteil in jeder Phase des Fremdsprachenerwerbens sein.
Decreased STARD10 expression is associated with defective insulin secretion in humans and mice
(2017)
Genetic variants near ARAP1 (CENTD2) and STARD10 influence type 2 diabetes (T2D) risk. The risk alleles impair glucose-induced insulin secretion and, paradoxically but characteristically, are associated with decreased proinsulin:insulin ratios, indicating improved proinsulin conversion. Neither the identity of the causal variants nor the gene(s) through which risk is conferred have been firmly established. Whereas ARAP1 encodes a GTPase activating protein, STARD10 is a member of the steroidogenic acute regulatory protein (StAR)-related lipid transfer protein family. By integrating genetic fine-mapping and epigenomic annotation data and performing promoter-reporter and chromatin conformational capture (3C) studies in β cell lines, we localize the causal variant(s) at this locus to a 5 kb region that overlaps a stretch-enhancer active in islets. This region contains several highly correlated T2D-risk variants, including the rs140130268 indel. Expression QTL analysis of islet transcriptomes from three independent subject groups demonstrated that T2D-risk allele carriers displayed reduced levels of STARD10 mRNA, with no concomitant change in ARAP1 mRNA levels. Correspondingly, β-cell-selective deletion of StarD10 in mice led to impaired glucose-stimulated Ca2+ dynamics and insulin secretion and recapitulated the pattern of improved proinsulin processing observed at the human GWAS signal. Conversely, overexpression of StarD10 in the adult β cell improved glucose tolerance in high fat-fed animals. In contrast, manipulation of Arap1 in β cells had no impact on insulin secretion or proinsulin conversion in mice. This convergence of human and murine data provides compelling evidence that the T2D risk associated with variation at this locus is mediated through reduction in STARD10 expression in the β cell.
Body image dissatisfaction is a serious, global problem that negatively affects life satisfaction. Several claims have been made about the possible psychological benefits of naturist activities, but very little empirical research has investigated these benefits or any plausible explanations for them. In three studies—one large-scale, cross-sectional study (n = 849), and 2 prospective studies (n = 24, n = 100) this research developed and applied knowledge about the possible benefits of naturist activities. It was found that more participation in naturist activities predicted greater life satisfaction—a relationship that was mediated by more positive body image, and higher self-esteem (Study 1). Applying these findings, it was found that participation in actual naturist activities led to an increase in life satisfaction, an effect that was also mediated by improvements in body image and self-esteem (Studies 2 and 3). The potential benefits of naturism are discussed, as well as possible future research, and implications for the use of naturist activities.
In evidence-based weight-loss programs weight regain is common after an initial weight reduction. Eating slowly significantly lowers meal energy intake and hunger ratings. Despite this knowledge, obese individuals do not implement this behaviour. We, thus tested the hypothesis of changing eating behaviour with an intra-oral medical device leading to constant weight reduction in overweight and obesity.
Six obese patients (6 men, age 56 ± 14, BMI 29 ± 2 kg / m2) with increased CVRF profile were included in this prospective study. All patients had been treated for obesity during the last 10 years in a single centre and had at least 3 frustrate evidence-based diets. Patients received a novel non-invasive intra-oral medical device to slow eating time. Further advice included not to count calories, to avoid any other form of diet, to take their time with their meals, and to eat whatever they liked.
This device was used only during meals for the first 4 to 8 weeks for a total of 88 [20–160] hours. Follow-up period was 23 [15–38] months. During this period, patients lost 11% [5–20%] (p<0.001) of their initial weight. At 12 months, all patients had lost >5%, and 67% (4/6) achieved a >10% bodyweight loss. In the course of the study, altered eating patterns were observed. There were no complications with the medical device. Of note, all patients continued to lose weight after the initial intervention period (p<0.001) and none of them had weight regain.
With this medical device, overweight and obese patients with a history of previously frustrating attempts to lose weight achieved a significant and sustained weight loss over two years. These results warrant the ongoing prospective randomised controlled trial to prove concept and mechanism of action.
Background: Kyrgyzstan, where HIV is concentrated in prisons and driven by injection drug use, provides a prison-based methadone maintenance therapy program as well as abstinence-oriented therapeutic community based on the 12-step model called the “Clean Zone.” We aimed to qualitatively assess how prisoners navigate between these treatment options to understand the persistence of the Clean Zone despite a lack of evidence to support its effectiveness in treating opioid use disorders.
Methods: We conducted an analysis of policy documents and over 60 h of participant observation in February 2016, which included focus groups with a convenience sample of 20 therapeutic community staff members, 110 prisoners across three male and one female prisons, and qualitative interviews with two former Clean Zone participants. Field notes containing verbatim quotes from participants were analyzed through iterative reading and discussion to understand how participants generally perceive the program, barriers to entry and retention, and implications for future treatment within prisons.
Results: Our analyses discerned three themes: pride in the mission of the Clean Zone, idealism regarding addiction treatment outcomes against all odds, and the demonization of methadone.
Conclusion: Despite low enrollment and lack of an evidence base, the therapeutic community is buttressed by the strong support of the prison administration and its clients as an “ordered” alternative to what is seen as chaotic life outside of the Clean Zone. The lack of services for Clean Zone patients after release likely contributes to high rates of relapse to drug use. The Clean Zone would benefit from integration of stabilized methadone patients combined with a post-release program.
Background: Only few authors have analyzed the impact of workplace conflicts and the resulting stress on the risk of developing cardiovascular disorders. The goal of this study was to analyze the association between workplace conflicts and cardiovascular disorders in patients treated by German general practitioners.
Methods: Patients with an initial documentation of a workplace conflict experience between 2005 and 2014 were identified in 699 general practitioner practices (index date). We included only those who were between the ages of 18 and 65 years, had a follow-up time of at least 180 days after the index date, and had not been diagnosed with angina pectoris, myocardial infarction, coronary heart diseases, or stroke prior to the documentation of the workplace mobbing. In total, the study population consisted of 7,374 patients who experienced conflicts and 7,374 controls for analysis. The main outcome measure was the incidence of angina pectoris, myocardial infarction, and stroke correlated with workplace conflict experiences.
Results: After a maximum of five years of follow-up, 2.9% of individuals who experienced workplace conflict were affected by cardiovascular diseases, while only 1.4% were affected in the control group (p-value <0.001). Workplace conflict was associated with a 1.63-fold increase in the risk of developing cardiovascular diseases. Finally, the impact of workplace conflict was higher for myocardial infarction (OR=2.03) than for angina pectoris (OR=1.79) and stroke (OR=1.56).
Conclusions: Overall, we found a significant association between workplace conflicts and cardiovascular disorders.
Expression of surfactant protein B is dependent on cell density in H441 lung epithelial cells
(2017)
Background: Expression of surfactant protein (SP)-B, which assures the structural stability of the pulmonary surfactant film, is influenced by various stimuli, including glucocorticoids; however, the role that cell-cell contact plays in SP-B transcription remains unknown. The aim of the current study was to investigate the impact of cell-cell contact on SP-B mRNA and mature SP-B expression in the lung epithelial cell line H441.
Methods: Different quantities of H441 cells per growth area were either left untreated or incubated with dexamethasone. The expression of SP-B, SP-B transcription factors, and tight junction proteins were determined by qPCR and immunoblotting. The influence of cell density on SP-B mRNA stability was investigated using the transcription inhibitor actinomycin D.
Results: SP-B mRNA and mature SP-B expression levels were significantly elevated in untreated and dexamethasone-treated H441 cells with increasing cell density. High cell density as a sole stimulus was found to barely have an impact on SP-B transcription factor and tight junction mRNA levels, while its stimulatory ability on SP-B mRNA expression could be mimicked using SP-B-negative cells. SP-B mRNA stability was significantly increased in high-density cells, but not by dexamethasone alone.
Conclusion: SP-B expression in H441 cells is dependent on cell-cell contact, which increases mRNA stability and thereby potentiates the glucocorticoid-mediated induction of transcription. Loss of cell integrity might contribute to reduced SP-B secretion in damaged lung cells via downregulation of SP-B transcription. Cell density-mediated effects should thus receive greater attention in future cell culture-based research.
In diesem Beitrag wird korpusbasiert, qualitativ und aus kontrastiver Sicht anhand ausgewählter Einzelbeispiele untersucht, welchen Beitrag die Frame-Semantik bei der Analyse konzeptueller Metaphern im aktuellen Migrationsdiskurs in der deutschen und italienischen Presse leisten kann. Sie macht es möglich, unterschiedliche Perspektivierungen bei der Betrachtung des Phänomens herauszukristallisieren, da semantische Frames ein facettenreiches Angebot für den Blickwinkel der Betrachtung bereitstellen. Auch Metaphern selbst besitzen diese Eigenschaft der Perspektivierung, vor allem auch solche, die charakteristisch für einen kulturspezifischen Kontext stehen. Zu den Möglichkeiten, die der Einsatz von Metaphern bietet, zählt vor allem der "Highlighting und Hiding"-Effekt (LAKOFF/JOHNSON 1980), indem Metaphern bestimmte Aspekte betonen oder verdunkeln. Um welche es sich dabei im Einzelnen handelt, hängt von mehreren Faktoren ab, wie zum Beispiel der politischen Orientierung von Journalisten oder Politikern oder der wirtschaftlichen Lage eines Landes.
Bestimmung des klinischen Nutzens systemischer adjuvanter Therapien beim frühen Mammakarzinom
(2017)
Die onkologische Therapie befindet sich im Umbruch. Hohe Erwartungen sind mit einer Reihe innovativer zielgerichteter Medikamente verknüpft, die sich derzeit in der klinischen Entwicklung befinden. Vor diesem Hintergrund erfahren Diskussionen um die Begriffe klinischer Nutzen oder klinische Relevanz neue Aktualität. Dies gilt auch für die Weiterentwicklungen der adjuvanten systemischen Therapie des frühen Mammakarzinoms. In Anbetracht der kurativen Zielsetzung erfolgt die Beurteilung des klinischen Nutzens einer adjuvanten Therapie maßgeblich anhand von Wirksamkeitsendpunkten. Der Fokus liegt hierbei auf Verbesserungen des krankheitsfreien Überlebens und des Rezidivrisikos. Eine Aussage zum Gesamtüberleben ist aufgrund der heute erreichten niedrigen Mortalitätsraten erst nach sehr langen Beobachtungszeiten möglich. Folgerichtig sollte neuen Medikamenten für die adjuvante Therapie ein klinischer Nutzen zugesprochen werden, wenn sie eine weitere Reduktion des Rezidivrisikos über den heutigen hohen Standard hinaus ermöglichen. Die Evidenz für etablierte adjuvante Therapiestandards beim frühen Mammakarzinom kann als objektiver Maßstab zum Vergleich herangezogen werden. Am Beispiel der adjuvanten endokrinen Therapie, der adjuvanten Polychemotherapie und der adjuvanten Anti-HER2-Therapie werden in diesem Übersichtsartikel die Anforderungen für den klinischen Nutzen neuer adjuvanter Therapien beim frühen Mammakarzinom abgeleitet.
Oncologic therapy is currently undergoing significant changes. A number of innovative targeted medications currently in clinical development have raised high expectations. With that in mind, discussions about terms such as "clinical benefit" and "clinical relevance" are highly topical. This also applies to further developments in the field of adjuvant systemic therapies for early-stage breast cancer. As the treatment aim is curative, assessment of the clinical benefit of adjuvant therapies must be largely based on efficacy outcomes. The focus must be on improving disease-free survival rates and lowering the risk of recurrence. Because of the current low mortality rates, statements about overall survival rates are only possible after very long observation periods. Consequently, new drugs in adjuvant therapies should be considered as offering a clinical benefit, if they reduce the risk of recurrence below current low levels of risk. The evidence for established adjuvant therapy standards in early-stage breast cancer can be used as objective criteria for comparison. This review article considers the requirements for clinical benefit of new adjuvant therapies for early breast cancer, based on examples from adjuvant endocrine therapy, adjuvant polychemotherapy and adjuvant anti-HER2 therapy.
Der vorliegende Beitrag beschäftigt sich mit der Präsenz der Gewaltproblematik im Zusammenhang mit der Verbreitung der Literatur von unerwünschten DDR-Autoren in der VR Polen. Die Gründung einer alternativen polnischen Kulturszene Mitte der 1970er Jahre konnte teilweise eine Lücke schließen, die das in beiden Ländern verhängte Einreiseverbot für diese Schriftsteller und ihre Texte hinterlassen hatte. Da solche Aktivitäten als eine Straftat mit aller Schärfe verfolgt wurden, waren verschiedene Formen der Gewaltanwendung ein Bestandteil der staatlichen Überwachung und Einschüchterung von Schriftstellern, Verlegern, Übersetzern und Publizisten.
Although the Nobel Prize for the discovery of nitric oxide (NO) dates back almost 20 years now, the knowledge about cGMP signaling is still constantly increasing. It looks even so that our understanding of the role of the soluble guanylyl cyclase (sGC) and particulate guanylyl cyclase (pGC) in health and disease is in many aspects at the beginning and far from being understood. This holds even true for the therapeutic impact of innovative drugs acting on both the NO/sGC and the pGC pathways. Since cGMP, as second messenger, is involved in the pathogenesis of numerous diseases within the cardiovascular, pulmonary, renal, and endocrine systems and also plays a role in neuronal, sensory, and tumor processes, drug applications might be quite broad. On the 8th International Conference on cGMP, held in Bamberg, Germany, world leading experts came together to discuss these topics. All aspects of cGMP research from the basic understanding of cGMP signaling to clinical applicability were discussed in depth. In addition, present and future therapeutic applications of cGMP-modulating pharmacotherapy were presented (http://www.cyclicgmp.net/index.html).
Bericht über die Tagung "Beziehungskrisen: Deutsch-türkische
Verhältnisse in Literatur und Film"
(2017)
Zwischen dem 14. und 16. November 2017 wurde an der Ege Universität-Izmir eine Internationale Tagung veranstaltet, welche im Rahmen zweier Germanistischer Institutspartnerschaften (GIP) vom Deutschen Akademischen Austauschdienst (DAAD) gefördert wurde. Die Kooperation zwischen der Universität Paderborn und der Ege Universität sowie die Partnerschaft zwischen der Universität Hamburg und der Istanbul Universität trugen dazu bei, dass diese Tagung mit dem Schwerpunkt "Beziehungskrisen: Deutsch-türkische Verhältnisse in Literatur und Film" zustande kam.
Die in Amerika heimische Kolumbianische Zwergwasserlinse (Wolffia columbiana) tritt neuerdings in Europa als Neophyt auf und konnte in Niedersachsen zum ersten Mal im Jahr 2016 nachgewiesen werden. Im Hintergrund stehen die für den Naturschutz relevanten Fragen, wie viele vermeintliche Vorkommen von Wolffia arrhiza in Wirklichkeit Wolffia columbiana repräsentieren und ob dieser Neophyt die heimische und gefährdete Art Wolffia arrhiza verdrängen kann.
The first principle lattice QCD methods allow to calculate the thermodynamic observables at finite temperature and imaginary chemical potential. These can be compared to the predictions of various phenomenological models. We argue that Fourier coefficients with respect to imaginary baryochemical potential are sensitive to modeling of baryonic interactions. As a first application of this sensitivity, we consider the hadron resonance gas (HRG) model with repulsive baryonic interactions, which are modeled by means of the excluded volume correction. The Fourier coefficients of the imaginary part of the netbaryon density at imaginary baryochemical potential – corresponding to the fugacity or virial expansion at real chemical potential – are calculated within this model, and compared with the Nt = 12 lattice data. The lattice QCD behavior of the first four Fourier coefficients up to T 185 MeV is described fairly well by an interacting HRG with a single baryon–baryon eigenvolume interaction parameter b 1 fm3, while the available lattice data on the difference χB 2 − χB 4 of baryon number susceptibilities is reproduced up to T 175 MeV.
We study the correlation between the distributions of the net-charge, net-kaon, net-baryon and net-proton number at hadronization and after the final hadronic decoupling by simulating ultra relativistic heavy ion collisions with the hybrid version of the ultrarelativistic quantum molecular dynamics (UrQMD) model. We find that due to the hadronic rescattering these distributions are not strongly correlated. The calculated change of the correlation, during the hadronic expansion stage, does not support the recent paradigm, namely that the measured final moments of the experimentally observed distributions do give directly the values of those distributions at earlier times, when the system had been closer to the QCD crossover.
The CRISPR/Cas9 prokaryotic adaptive immune system and its swift repurposing for genome editing enables modification of any prespecified genomic sequence with unprecedented accuracy and efficiency, including targeted gene repair. We used the CRISPR/Cas9 system for targeted repair of patient-specific point mutations in the Cytochrome b-245 heavy chain gene (CYBB), whose inactivation causes chronic granulomatous disease (XCGD)—a life-threatening immunodeficiency disorder characterized by the inability of neutrophils and macrophages to produce microbicidal reactive oxygen species (ROS). We show that frameshift mutations can be effectively repaired in hematopoietic cells by non-integrating lentiviral vectors carrying RNA-guided Cas9 endonucleases (RGNs). Because about 25% of most inherited blood disorders are caused by frameshift mutations, our results suggest that up to a quarter of all patients suffering from monogenic blood disorders could benefit from gene therapy employing personalized, donor template-free RGNs.
We report on the results on the dynamical modelling of cluster formation with the new combined PHSD+FRIGA model at Nuclotron and NICA energies. The FRIGA clusterization algorithm, which can be applied to the transport models, is based on the simulated annealing technique to obtain the most bound configuration of fragments and nucleons. The PHSD+FRIGA model is able to predict isotope yields as well as hypernucleus production. Based on present predictions of the combined model we study the possibility to detect such clusters and hypernuclei in the BM@N and MPD/NICA detectors.
Die künstliche Außenweltbeleuchtung ist keine neutrale Helligkeit, die die Sichtbarkeit der von ihr bestrahlten Umgebung unmodifiziert über die Dämmerungsgrenze hinweg in die Nacht hinein weiterdauern lässt. Sie hat in aller Regel einen intrusiven Aspekt und schafft ein spezifisches, vom Tagesanblick deutlich unterschiedenes Erscheinungsbild. Meistens erzeugt sie zum Beispiel Wahrnehmungsbilder, die mit fast allen Formen von gemalten Abbildungen und mit narrativen Darstellungen gemeinsam haben, 'Unbestimmtheitsstellen' zu enthalten.
Die Wahrnehmungsgeschichte der künstlich erleuchteten Stadtzentren ist von der Komplexität geprägt, die auch das Verhältnis von Kunstlicht und Raum charakterisiert. Im Verlauf der Epoche, die mit der Aufstellung der ersten Gaslaternen zu Beginn des 19. Jahrhunderts begann und die mit der Einführung der elektrischen Glühbirnen, der Neon-Röhren und schließlich der LED-Dioden ihre Fortsetzung fand, hat das von diesen Lichtern erzeugte Raumerlebnis mehrfach qualitative Veränderungen erfahren. Die folgenden Ausführungen kontrastieren vier historisch aufeinander folgende Typen von Wahrnehmungsbildern der erleuchteten Innenstädte: 1.) Reaktionen aus der ‚Pionierzeit‘ der Straßenbeleuchtung (bis Ende des 19. Jahrhunderts); 2.) Reaktionen aus der Zeit der Einführung der elektrischen Beleuchtung; 3.) die avantgardistische Kunstlichtwahrnehmung der 1920er Jahre; 4.) Wahrnehmungsbilder, wie sie aktuell angewendete Beleuchtungspraktiken nahelegen. Die beobachteten Wandlungen im Erleben der beleuchteten Stadtszenerien werden mit Tendenzen, die für die jeweiligen Stadtgesellschaften typisch sind, in Zusammenhang gebracht.
During the transition from early-modern societies to the nation states of the 19th and 20th centuries, the formation of the territorial state performed an important function. The combining of dominions to form a geographical and political unit could occur through the annexation of the weaker territory by the stronger one, but it could also occur with the mutual agreement of the political decision-makers of both territories. In the case of a union, a distinction emerged very early on between a real union and a personal union (or union of crowns). While in a real union agreements under international law were equally binding for both partners, the personal union assumed a special status, in which the person of the ruler was the only connection between the two states. However, this strictly legal definition only applied to the political institutions. Below the state level, there were forms of transfer that could give a personal union a special, transnational character. Academic opinion remains divided on the extent to which these connections, which are referred to using the term "composite statehood", constitute a Europe-wide development.
Die XII. Tagung des Verbandes der Deutschlehrer und Germanisten der Slowakei (SUNG), die vom 30. Juni – 02. Juli 2016 an der Philosophischen Fakultät der Comenius-Universität in Bratislava stattgefunden hat, widmete sich dem Verhältnis von Gewalt und Sprache. Die literaturwissenschaftlichen Beiträge dieses Hefts dokumentieren die Breite und zugleich auch die historische Bedeutung dieses Themas, dem durch das Gedenken an die sich jährende europäische "Urkatastrophe", den Ersten Weltkrieg, eine besondere Aktualität zukam.
Die Zeit des Kolonialismus ist schon lange vorbei, aber der Kolonialismus prägt das Denken und Handeln der Menschen heute noch auf vielfältige Weise. Möglich ist, dass auch Lehrer_innen und Kursleiter_innen sich ungewollt von linguizistischen Gedankengut verleiten lassen. Um möglichen habituellen Abwertungen von "Akzenten" beizukommen, wäre es m.E. wichtig, eine selbstreflexive Haltung einzunehmen und das eigene Sprechen zu überprüfen. Auch den Teilnehmenden bzw. Schüler_innen eines Deutschlernsettings gegenüber wäre es wichtig, die Gleichwertigkeit von "Akzenten" zu verdeutlichen.
Am Ende der 1990er Jahre konnte man durch die Analyse der Metaphern der Alltagssprache schon sehen, "in welche Richtung" man rannte: Und heute leben wir in einer (globalen) Gesellschaft, in der jede Handlung und jeder Lebensbereich unseres Lebens als verwirtschaftet und auf Wettbewerb ausgerichtet ist. Aber all das war schon "geschrieben" und enthalten in den Bildern und der Sprache der Zeit: Es musste nur "gelesen" werden. Wenn wir auf die etymologischen Wurzeln des Wortes Kompetition achten (vom Lateinischen cum petere: cum = mit, zusammen, petere = zusteuern auf; das Wort bedeutet also zusammen gehen, übereinstimmen, sich treffen, zusammen Fragen stellen), müssen wir uns eingestehen, dass das Konzept des Wettbewerbs, der in Europa sehr stark gefördert wurde, im Gegensatz zur Begünstigung der Kooperation im Erlangen von Verständnis und individueller Fähigkeit zum Zwecke der Verbesserung der Lebensqualität, des Teilens von Gewinnen und des kulturellen Wachstums, eher die Angriffslust, die Notwendigkeit des Erfolgs, der Verwirklichung und des Besitzes bevorteilt hat. Schlussendlich hat sich der Umgang mit der Gegensätzlichkeit, die der Wettbewerb aufzeigt, zugespitzt mit einer Verschärfung der Dynamik zur Erlangung der Vormachtstellung.
Der vorliegende Beitrag setzt sich zum Ziel, die Einstellungen und die Förderungsmaßnahmen der Eltern von Grundschulschüler_innen im Hinblick auf den DaF-Unterricht in der ostslowakischen Region zu beschreiben. Nach den Veränderungen in der Schulgesetzgebung bezüglich des Fremdsprachenlernens im September 2015 wurden nämlich Eltern zu einem ausschlaggebenden Faktor für die Verbreitung von DaF in der Slowakei. Sie entscheiden mit, ob ihr Kind Deutsch oder eine andere Fremdsprache lernt.
Die vorliegende Studie fokussiert auf direkte und versteckte Formen der Gewalt in auf Deutsch gesungenen Songs und zeigt Optionen ihrer Thematisierung im Deutsch als Fremdsprache Unterricht an der Hochschule. Der Beitrag erörtert ein weitreichendes Potenzial der Songrezeption und -interpretation für die Unterrichtspraxis, das sich durch sinnvolle Verflechtung unterschiedlicher Künste und Medien (Literatur, Film, Presse etc.) sowie der eigenen Erfahrungswelt erweitern und intensivieren lässt. Parallel zur Nachvollziehung des Ziels des fremdsprachlichen Lernzuwachses der Germanistik-studierenden werden im vorliegenden Aufsatz ausgewählte Songs für die Auslösung der Prozesse des Fragens und des Infragestellens sowie für die Prävention des gewalttätigen Denkens und Handelns junger Menschen verwertet.
Die heutige Situation im slowakischen Schulwesen ist sehr kompliziert. Das ist eine Folge der langjährigen Interessenlosigkeit der Regierung, die ab und zu durch absurde Reformen überdeckt wurde. Bis bestimmte Prioritäten gegen die ständige Fluktuation von Ministern für Schulwesen und die damit verbundene Sprachideologie nicht geschützt werden, werden wir immer Zeugen der ausgeübten Gewalt gegen bestimmte Fremdsprachen sein. Deshalb sollte eine der Prioritäten des Schulwesens die Beständigkeit bestimmter Gesetze und Maßnahmen unabhängig von den personalen Veränderungen in der Regierung werden. Bis zu dieser Zeit sollten wir, Deutschlehrer_innen, aber auch alle anderen Menschen, denen das Schicksal des Deutschen nicht gleichgültig ist, anhand von anderen Mitteln (z.B. auch von den oben erwähnten) weiter kämpfen.
Die soziokultivierte gewaltfreie Kommunikation bedeutet eine kultivierte Konfrontation der Selbstprojektionen der Kommunikationsteilnehmer. Soziokultivierte Kommunikation wird dadurch gekennzeichnet, dass sie korrekt ist. Das Wesen der Korrektheit jeder Kommunikation bildet die Proportionalität zwischen den Akkommodations- und Assimilationsprozessen. Diese Proportionalität bedeutet, dass alle beteiligten Kommunikationsteilnehmer über eine angemessene Egomobilität verfügen. Diese beruht auf dem Gleichgewicht zwischen Egozentrismus und Allozentrismus (vgl. Dolník 2009:76–78). Die einzelnen Kommunikanten bemühen sich nicht nur um die Durchsetzung der eigenen Selbstinterpretation (der eigenen Werte und Normen, Kommunikationsstile, Einstellungen, Gefühle, Verpflichtungen, Beziehungen, Überzeugungen, Verhaltensweisen, Erwartungen, Bedürfnisse usw.), sondern gleichermaßen um das Verständnis der Selbstinterpretation ihres Kommunikationspartners. Eine effiziente Kommunikation geht Hand in Hand mit der Problemlösungsstrategie der Konfliktbewältigung. Sie geht davon aus, dass jeder Konflikt ein Problem darstellt, das grundsätzlich lösbar ist und dessen gemeinsame Lösung den beiden Konfliktseiten Vorteile bringt.
Das vorliegende Heft der Slowakischen Zeitschrift für Germanistik versteht sich als erster Band mit Beiträgen, die im Rahmen der XII. Tagung des Verbandes der Deutschlehrer und Germanisten der Slowakei präsentiert wurden (Bratislava, 30.6.2016 – 2.7.2016). Im Mittelpunkt der Tagung standen Überlegungen zum vielfältigen Verhältnis von Gewalt und Sprache, die in mehreren Sektionen und aus unterschiedlichen Perspektiven thematisiert wurden. Die Schwerpunkte des vorliegenden Heftes wurden ursprünglich in den Bereich Deutsch als Fremdsprache eingeordnet. Die präsentierten Beiträge betreffen aber neben dem Bereich der Didaktik/Methodik des Deutsch als Fremdsprache-Unterrichts auch den Bereich der Lehrer_innenbildung und der Sprachenpolitik in der Slowakei.
Nach den Ereignissen in Gaggenau liest und hört man allenthalben von den "rechtlichen Schwierigkeiten", die hinsichtlich Verboten von Redeauftritten ausländischer Politiker bestünden. In Gaggenau hat man originär sicherheitsrechtlich argumentiert: viel zu viele Leute, viel zu kleiner Parkplatz, Chaos vorprogrammiert. Ähnliches nun in Köln: zu großer Aufwand, zu kurzfristig, Chaos vorprogrammiert. Nehmen wir einmal an, es seien im Einzelfall tragfähige Begründungen gewesen. Dann stellt sich zugleich die Frage: Was kann man tun, wenn man den Auftritt eines ausländischen Vertreters untersagen will, obwohl der Parkplatz groß genug und die Polizei ausreichend gegen Ausschreitungen gewappnet ist? ...
Solenogastres (Aplacophora) is a small clade of marine, shell-less worm-molluscs with close to 300 valid species. Their distribution ranges across all oceans, and whereas the vast majority of species has been collected and described from the continental shelf and slope, only few species are known from depths below 4,000 m. Following traditional taxonomy, identification of specimens to species level is complex and time-consuming and requires detailed investigations of morphology and anatomy—often resulting in the exclusion of the clade in biodiversity or biogeographic studies. During the KuramBio expedition (Kuril-Kamchatka Biodiversity Studies) to the abyssal plain of the Northwest Pacific and the Kuril-Kamchatka Trench, 33 solenogaster specimens were sampled from 4,830 m to 5,397 m. Within this study we present an efficient workflow to address solenogaster diversity, even when confronted with a high degree of singletons and minute body sizes, hampering the use of single individuals for multiple morphological and molecular approaches. We combine analyses of external characters and scleritome with molecular barcoding based on a self-designed solenogaster specific set of mitochondrial primers. Overall we were able to delineate at least 19 solenogaster lineages and identify 15 species to family level and beyond. Based on our approach we identified three key lineages from the two regionally most species-rich families (Acanthomeniidae and Pruvotinidae) for deeper taxonomic investigations and describe the novel abyssal species Amboherpia abyssokurilensis sp. nov. (Cavibelonia, Acanthomeniidae) using microanatomical 3D-reconstructions. Our study more than doubles the previous records of solenogaster species from the Northwest Pacific and its marginal seas. Almost all lineages are reported for the first time from the region of the (Northwest) Pacific, vastly expanding distribution ranges of the respective clades. Moreover it doubles the number of Solenogastres collected from abyssal depths on a global scale and underlines the lack of exploratory α-diversity work in the abyssal zone for reliable species estimates in marine biodiversity.
Last week’s printed edition of Focus had a piece about how Germany’s politicians are using social media. It made the dubious claim that 61% of Green top candidate Katrin Göring-Eckardt’s Twitter followers could have been bought.
Let’s actually instead try to get to grips with what is going on here, and try to draw some conclusions. ...
Alternância dativa sob a perspectiva da gramática de construções : uma análise do verbo senden
(2017)
Este trabalho apresenta uma análise da alternância dativa do verbo senden da língua alemã. Os pressupostos teóricos da Gramática de Construções postulados por GOLDBERG (1995) no que concerne aos bitransitivos e suas paráfrases preposicionais e a abordagem da sensitividade ao núcleo verbal de RAPPAPORT HOVAV E LEVIN (2008) são comparados e utilizados como ferramenta de análise do corpus.Por meio deles, analisa-se se as construções constituídas pelo verbo senden e o sintagma preposicional an denotam um evento de posse causada ou de movimento causado. Apresentam-se preceitos abordados por Adler (2011) em seus estudos sobre a alternância dativa na língua alemã, que auxiliam na distinção do evento denotado pela construção. Assim, a pesquisa realizada corrobora as reflexões da autora sobre a nova faceta da preposição an que aparece em verbos de transferência - o addressee-an, sustentando sua argumentação sobre o fato de que não são as variantes do objeto duplo (dativo), ou do sintagma preposicional (no caso, an) as responsáveis pelo evento denotado pela construção, mas sim os argumentos que a constituem. Essa pesquisa também propõe outro tipo de classificação para a análise de verbos da língua alemã que denotam eventos de transferência em orações destituídas de agente volitivo: evento causal como transferência (GOLDBERG 1995), no qual X CAUSA Y (AFETADO)A RECEBER Z (EFEITO).
Die Besitznahme der Oberrheinlande durch Rom – Aspekte einer Bevölkerungs- und Militärgeschichte
(2017)
Römer, Kelten und Germanen haben ihren festen Platz in der historischen Erinnerung. Dies betrifft nicht nur epochale Vorgänge und Ereignisse von weitreichender, gleichsam weltgeschichtlicher Bedeutung, sondern auch solche von begrenzter zeitlicher wie räumlicher Relevanz. Letzteres gilt auch für das Gebiet von Hoch- und Oberrhein mit einer eigenen Geschichte, die selbstverständlich ihrerseits zugleich in übergreifende historische Prozesse eingebettet ist. Im Folgenden wollen wir uns eingehender nur mit der frühen Phase der Begegnung zwischen Römern und jenen Völkerschaften befassen, die gemeinhin den Kelten bzw. den Germanen zugeordnet werden, und einige wichtige Aspekte der Bevölkerungsgeschichte der Oberrheinlande am Übergang von der Latènezeit zur römischen Epoche thematisieren. Mit dieser eng verbunden ist die römische Heeresgeschichte, der wir für die Zeit von Caesars Feldzug in Gallien bis zum Ende der iulisch-claudischen Dynastie wenigstens in einigen Grundzügen nachgehen wollen. Die unter ganz anderen historischen Bedingungen erfolgten Angriffe mit der folgenden Landnahme der Alamannen und Franken ab dem 3. Jahrhundert n. Chr. blenden wir aus; dies wäre Gegenstand einer eigenen Analyse. Trotz bemerkenswerter Fortschritte der jüngeren Vergangenheit ist allerdings nicht zu übersehen, dass nach wie vor eines der Hauptprobleme der modernen Forschung zur frühen Geschichte des hier im Zentrum des Interesses stehenden Raumes im sachgerechten Verständnis des Übergangs von der protohistorischen zur römischen Epoche besteht. Jedoch scheint zumindest darin weitgehend Konsens zu bestehen, dass – wie Lars Blöck in seiner jüngst publizierten, detailreichen Dissertation zur Besiedlung des südlichen Oberrheingebietes vermerkt. – "der Übergang von der Spätlatène- zur römischen Zeit innerhalb der Besiedlungsgeschichte [---] einen tiefgreifenden Einschnitt darstellt." ...
Aus der Distanz von beinahe zwei Dekaden werden der Literaturstreit und die daran anschließende Stasi-Debatte in dem selbsterkundenden Buch Stadt der Engel als Gewaltdiskurs wahrgenommen und ambivalent reflektiert. Die erzählerische Reflexion dieses Diskurses ist allerdings in ein Geflecht von Gewaltnarrativen eingebettet, das nur schwer zu entwirrenund zu entschlüsseln ist. Der vielschichtige Text ist jedoch nicht auf die literarische Vergegenwärtigung der strukturellen Gewalt im DDR-Regime oder der symbolischen Gewalt in den medialen Kontroversen zu reduzieren, ebenso wäre die Einschränkung auf die quälende Selbstbefragung der Erzählerin im Zusammenhang mit ihren in Vergessenheit geratenen Stasi-Kontakten und damit der eigenen Verstrickung in die Gewaltstrukturen eine unzulässige Vereinfachung.
Gemeinsam mit dem Fach Germanistik an der Universität Stockholm richten die Fächer Germanistik und Translation Deutsch der Universität Helsinki in Zusammenarbeit mit dem Goethe-Institut Finnland und der Botschaft der Republik Österreich in Finnland vom 23. bis 25. August 2017 die siebente internationale Tagung zur kontrastiven Medienlinguistik aus. Der thematische Rahmen dieser Tagung lautet: Medienkulturen - Multimodalität und Intermedialität.
HADES experiment at GSI is the only high precision experiment probing nuclear matter in the beam energy range of a few AGeV. Pion, proton and ion beams are used to study rare dielectron and strangeness probes to diagnose properties of strongly interacting matter in this energy regime. Selected results from p + A and A + A collisions are presented and discussed.
Der Begriff 'apokryph' taucht bei Johann Georg Hamann (1730-1788), dem 'Magus in Norden', seltener auf als man es vielleicht erwarten würde, jedenfalls so man Hamann noch immer nach dem gängigen Klischee für 'dunkel', einen 'Mystiker' oder einen 'Obskurantisten' oder gar für den Ursprung des modernen und spezifisch deutschen Irrationalismus und extremsten Feind der Aufklärung hält, gegenüber dessen "gewollter und künstlicher Dunkelheit", die er wie eine "Nebelwand um sich zog", sogar Hegels Phänomenologie des Geistes "eine wahre Ferienlektüre" sei. Ein schöpferischer Kopf also, "der manche tiefsinnigen Einfälle hatte, aber in welch geheimnisvolle Gewänder pflegte er sie zu verkleiden!" Entsprechend ist Hamanns Ruf: "Dunkelheit ist das traditionelle Prädicat, das jedem deutschen Primaner über ihn geläufig ist." Mit seiner Dunkelheit, so die unausgesprochene Annahme, möchte Hamann willentlich und wissentlich etwas verbergen, vielleicht nicht nur bei sich, sondern letztlich sogar das Licht der Aufklärung überhaupt; ein Umstand, der auf das Schönste zum griechischen apokryptein: 'verbergen, verdunkeln' (so die Übersetzung in Josef Nadlers Schlüssel zu Hamanns Werken) zu passen scheint. Entsprechend ist es, um eine weitere Bedeutung des Begriffes "apokryph" als des 'Gegen-Kanonischen' heranzuziehen, kaum verwunderlich, dass Texte Hamanns es nicht in den akademisch etablierten Kanon philosophischer Werke geschafft haben, ja sogar gegen entsprechende kanonische Texte (etwa die Metakritik über den Purismum der Vernunft gegen die Kritik der reinen Vernunft oder Golgatha und Scheblimini gegen Mendelssohns Jerusalem) gerichtet zu sein scheinen.
Ebenso wie Pierre Bourdieu ist sein Schüler Loïc Wacquant einer der selten gewordenen Intellektuellen, die ihre Profession, die Soziologie, nutzen um soziale Ungleichheiten und gesellschaftliche Machtverhältnisse nicht nur zu analysieren, sondern auch versuchen, damit auf öffentliche Debatten zu einzuwirken. Daher ist Wacquants Aufsatz nicht nur als eine interessante Diskussion der Frage, ob Bourdieus Werk in der Stadtsoziologie angemessen und korrekt verwendet werde, zu verstehen. Der in dem Text formulierte Appell, Bourdieus Arbeit auch innerhalb der Stadtsoziologie stärker anzuwenden, ist – vor dem Hintergrund zunehmender sozialer Ungleichheit, Armut, Marginalisierung und einem Aufschwung des Rechtspopulismus – eine Forderung nach einer soziologischen Betrachtung dieser Probleme in der Stadt. Was kann nun also das Werk von Pierre Bourdieu zur Analyse der heutigen sozialen Probleme in der Stadt in Deutschland beitragen?
Forensic entomology
(2017)
For many members of the forensic community, insects still have an exotic status. This may be one reason why forensic entomology, the analysis of insect evidence for forensic and legal purposes, has not yet achieved the significance it deserves in forensic sciences. The present special issue may help to change that. ...
Autophagy in cancer therapy
(2017)
Autophagy represents a catabolic program involved in the degradation of cellular components via lysosomes. It serves to mitigate cellular stress and to provide metabolic precursors especially upon starvation. Thereby, autophagy can support the survival of cancer cells. In addition, there is now convincing evidence showing that under certain conditions autophagy can also foster cell death. This dual function of autophagy is also relevant upon anticancer treatment, as many chemotherapeutic agents engage autophagy. A better understanding of the molecular mechanisms that are critical for mediating autophagic cell death in cancer cells will be instrumental to selectively interfere with this cellular program in order to increase the cancer cell’s response to cytotoxic drugs. This review illustrates how anticancer drug-induced autophagy is involved in mediating cell death.
We review the recent developments of analytic solutions in transverse magneto-hydrodynamics under Bjorken expansion. It is found that the time dependence of magnetic fields can either increase or reduce the energy density depending on the decay exponent of magnetic fields. Moreover, perturbative solutions under weak magnetic fields with spatial inhomogeneity results in transverse flow, where the directions of flow also depend on the decay exponent of magnetic fields in time.
Characterization of a novel KCNJ2 sequence variant detected in Andersen-Tawil syndrome patients
(2017)
Background: Mutations in the KCNJ2 gene encoding the ion channel Kir2.1 have been linked to the Andersen-Tawil syndrome (ATS). Molecular genetic screening performed in a family exhibiting clinical ATS phenotypes unmasked a novel sequence variant (c.434A > G, p.Y145C) in this gene. The aim of this study was to investigate the effect of this variant on Kir2.1 ion channel functionality.
Methods: Mutant as well as wild type GFP tagged Kir2.1 channels were expressed in HEK293 cells. In order to examine the effect of the new variant, electrophysiological measurements were performed using patch clamp technique. Cellular localization of the mutant in comparison to the wild type ion channel was analyzed by confocal laser scanning microscopy.
Results: The currents of cells expressing only mutant channels or a mixture of wild type and mutant were significantly reduced compared to those expressing wild type (WT) channels (p < 0.01). Whereas WT expressing cells exhibited at −120 mV an averaged current of −4.5 ± 1.9 nA, the mutant generates only a current of −0.17 ± 0.07 nA. A co-expression of mutant and WT channel generates only a partial rescue of the WT current. Confocal laser scanning microscopy indicated that the novel variant is not interfering with synthesis and/or protein trafficking.
Conclusions: The detected sequence variant causes loss-of-function of the Kir2.1 channel and explains the clinical phenotypes observed in Andersen-Tawil syndrome patients.
Serine/arginine-protein kinase 1 (SRPK1) regulates alternative splicing of VEGF-A to pro-angiogenic isoforms and SRPK1 inhibition can restore the balance of pro/antiangiogenic isoforms to normal physiological levels. The lack of potency and selectivity of available compounds has limited development of SRPK1 inhibitors, with the control of alternative splicing by splicing factor-specific kinases yet to be translated. We present here compounds that occupy a binding pocket created by the unique helical insert of SRPK1, and trigger a backbone flip in the hinge region, that results in potent (<10 nM) and selective inhibition of SRPK1 kinase activity. Treatment with these inhibitors inhibited SRPK1 activity and phosphorylation of serine/arginine splicing factor 1 (SRSF1), resulting in alternative splicing of VEGF-A from pro-angiogenic to antiangiogenic isoforms. This property resulted in potent inhibition of blood vessel growth in models of choroidal angiogenesis in vivo. This work identifies tool compounds for splice isoform selective targeting of pro-angiogenic VEGF, which may lead to new therapeutic strategies for a diversity of diseases where dysfunctional splicing drives disease development.
Glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) is a ligand that activates, through co-receptor GDNF family receptor alpha-1 (GFRα1) and receptor tyrosine kinase “RET”, several signaling pathways crucial in the development and sustainment of multiple neuronal populations. We decided to study whether non-mammalian orthologs of these three proteins have conserved their function: can they activate the human counterparts? Using the baculovirus expression system, we expressed and purified Danio rerio RET, and its binding partners GFRα1 and GDNF, and Drosophila melanogaster RET and two isoforms of co-receptor GDNF receptor-like. Our results report high-level insect cell expression of post-translationally modified and dimerized zebrafish RET and its binding partners. We also found that zebrafish GFRα1 and GDNF are comparably active as mammalian cell-produced ones. We also report the first measurements of the affinity of the complex to RET in solution: at least for zebrafish, the Kd for GFRα1-GDNF binding RET is 5.9 μM. Surprisingly, we also found that zebrafish GDNF as well as zebrafish GFRα1 robustly activated human RET signaling and promoted the survival of cultured mouse dopaminergic neurons with comparable efficiency to mammalian GDNF, unlike E. coli-produced human proteins. These results contradict previous studies suggesting that mammalian GFRα1 and GDNF cannot bind and activate non-mammalian RET and vice versa.
Lieblingsbild
(2017)
Das Bild zeigt die Kryo-EM-Elektronendichtekarte des bakteriellen Kalium-Aufnahmesystems KtrAB mit ADP gebunden mit einer Auflösung von 6.6 Å. Das Bild ist mein Lieblingsbild, weil man bereits auf den ersten Blick eine dramatische Konformationsänderung im Vergleich zu einer früheren ATPgebundenen Struktur erkennen konnte, nämlich die Ausbildung langgestreckter α-Helices (hier gelb markiert), die die regulatorischen A-Untereinheiten (blau) mit den Kaliumionen-translozierenden B-Untereinheiten (grau) verbinden. ...
Two missense mutations of the DYRK1B gene have recently been found to co-segregate with a rare autosomal-dominant form of metabolic syndrome. This gene encodes a member of the DYRK family of protein kinases, which depend on tyrosine autophosphorylation to acquire the catalytically active conformation. The mutations (H90P and R102C) affect a structural element named DYRK homology (DH) box and did not directly interfere with the conformation of the catalytic domain in a structural model of DYRK1B. Cellular assays showed that the mutations did not alter the specific activity of mature kinase molecules. However, a significant part of the mutant DYRK1B protein accumulated in detergent-insoluble cytoplasmic aggregates and was underphosphorylated on tyrosine. The mutant DYRK1B variants were more vulnerable to the HSP90 inhibitor ganetespib and showed enhanced binding to the co-chaperone CDC37 as compared to wild type DYRK1B. These results support the hypothesis that the mutations in the DH box interfere with the maturation of DYRK1B by tyrosine autophosphorylation and compromise the conformational stability of the catalytic domain, which renders the kinase susceptible to misfolding.
Endogenous AJAP1 associates with the cytoskeleton and attenuates angiogenesis in endothelial cells
(2017)
The adherens junction associated protein 1 (AJAP1, aka shrew-1) is presumably a type-I transmembrane protein localizing and interacting with the E-cadherin-catenin complex. In various tumors, AJAP1 expression is reduced or lost, including hepatocellular and esophageal squamous cell carcinoma, and glial-derived tumors. The aberrant expression of AJAP1 is associated with alterations in cell migration, invasion, increased tumor growth, and tumor vascularization, suggesting AJAP1 as a putative tumor suppressor. We show that AJAP1 attenuates sprouting angiogenesis by reducing endothelial migration and invasion capacities. Further, we show for the first time that endogenous AJAP1 is associated with the microtubule cytoskeleton. This linkage is independent from cell confluency and stable during angiogenic sprouting in vitro. Our work suggests that AJAP1 is a putative negative regulator of angiogenesis, reducing cell migration and invasion by interfering with the microtubule network. Based on our results and those of other authors, we suggest AJAP1 as a novel tumor suppressor and diagnostic marker.
A recent report showed PINK1 transcript levels to be up- or down-regulated by the gain or loss of Ataxin-2 function, respectively, in human blood, in a human neural cell line and in mouse tissues. These observations may have profound implications for the regulation of cell growth and may be medically exploited for the treatment of cancer and neural atrophy...
Es ist üblich, die Regisseure des festlandchinesischen Kinos in unterschiedliche Generationenkohorten einzuteilen. Sechs sind es bislang, wobei es die fünfte Generation war, die erstmals auch jenseits der Grenzen Chinas, zumal im westlichen Ausland breit rezipiert wurde. Ihre Vertreter, darunter Zhang Yimou, Chen Kaige und Tian Zhuangzhuang, schlossen ab 1982, also nach Ende der Kulturrevolution, ihr Studium an der erst vier Jahre zuvor für den Lehrbetrieb wieder geöffneten Pekinger Filmakademie ab, um Mitte bis Ende der 1980er Jahre ihre Debütfilme zu drehen. Deren prominent herausgestellte Individualität einerseits sowie unübersehbare Frontstellung zum bis dahin verbindlichen revolutionären Realismus mit seiner ungebrochenen Mao-Verherrlichung andererseits weisen sie als Produkte der auch und vor allem kulturellen Liberalisierungstendenzen unter Deng Xiaoping aus. Hiervon legt unter anderem Gelbe Erde (1984) ein deutliches Zeugnis ab, Chens immer wieder zu Recht als Initialwerk der fünften Generation gehandelter, subtil Systemkritik übender Erstling.
Für die vorzüglichen, seinerzeit als hochgradig experimentell wahrgenommenen Aufnahmen des Films zeichnete der anfangs auch als Schauspieler tätige Zhang Yimou verantwortlich, der mittlerweile in China ebenso wie im Ausland als der bei weitem bekannteste Vertreter nicht nur der fünften Generation, sondern des festlandchinesischen Kinos überhaupt gilt. Sein Regiedebüt legte er 1987 mit Rotes Kornfeld vor, der das vom so genannten Kultur-Fieber gepackte heimische Publikum begeisterte, aber auch im westlichen Ausland für Furore sorgte. Zahlreiche Auszeichnungen gingen an den Film, darunter, 1988 auf der Berlinale, der Goldene Bär, der damit erstmals einem asiatischen Film verliehen wurde.
Background: The Aedes (Stegomyia) albopictus subgroup includes 11 cryptic species of which Ae. albopictus is the most widely distributed. Its global expansion associated with a documented vector competence for several emerging arboviruses raise obvious concerns in the recently colonized regions. While several studies have provided important insights regarding medical importance of Ae. albopicus, the investigations of the other sibling species are scarce. In Asia, indigenous populations within the Ae. albopictus subgroup can be found in sympatry. In the present study, we aimed to describe and compare molecular, morphological and bacterial symbionts composition among sympatric individuals from the Ae. albopictus subgroup inhabiting a Vietnamese protected area.
Results: Based on morphological structure of the cibarial armarture, we identified a cryptic species in the forest park at Bù Gia Mập in the south-eastern region of Vietnam. Analysis of nuclear (ITS1-5.8S-ITS2) and mitochondrial (cox1, nad5) markers confirmed the divergence between the cryptic species and Ae. albopictus. Analysis of midgut bacterial microbiota revealed a strong similarity among the two species with a notable difference; contrary to Ae. albopictus, the cryptic species did not harbour any Wolbachia infection.
Conclusions: These results could reflect either a recent invasion of Wolbachia in Ae. albopictus or alternatively a loss of this symbiont in the cryptic species. We argue that neglected species of the Ae. albopictus subgroup are of main importance in order to estimate variation of host-symbionts interactions across evolution.
As new generations of targeted therapies emerge and tumor genome sequencing discovers increasingly comprehensive mutation repertoires, the functional relationships of mutations to tumor phenotypes remain largely unknown. Here, we measured ex vivo sensitivity of 246 blood cancers to 63 drugs alongside genome, transcriptome, and DNA methylome analysis to understand determinants of drug response. We assembled a primary blood cancer cell encyclopedia data set that revealed disease-specific sensitivities for each cancer. Within chronic lymphocytic leukemia (CLL), responses to 62% of drugs were associated with 2 or more mutations, and linked the B cell receptor (BCR) pathway to trisomy 12, an important driver of CLL. Based on drug responses, the disease could be organized into phenotypic subgroups characterized by exploitable dependencies on BCR, mTOR, or MEK signaling and associated with mutations, gene expression, and DNA methylation. Fourteen percent of CLLs were driven by mTOR signaling in a non–BCR-dependent manner. Multivariate modeling revealed immunoglobulin heavy chain variable gene (IGHV) mutation status and trisomy 12 as the most important modulators of response to kinase inhibitors in CLL. Ex vivo drug responses were associated with outcome. This study overcomes the perception that most mutations do not influence drug response of cancer, and points to an updated approach to understanding tumor biology, with implications for biomarker discovery and cancer care.
Background: Previous magnetic resonance imaging (MRI) research suggests that, prior to the onset of psychosis, high risk youths already exhibit brain abnormalities similar to those present in patients with schizophrenia.
Objectives: The goal of the present study was to describe the functional organization of endogenous activation in young adolescents who report auditory verbal hallucinations (AVH) in view of the “distributed network” hypothesis of psychosis. We recruited 20 young people aged 13–16 years who reported AVHs and 20 healthy controls matched for age, gender and handedness from local schools.
Methods: Each participant underwent a semi-structured clinical interview and a resting state (RS) neuroimaging protocol. We explored functional connectivity (FC) involving three different networks: 1) default mode network (DMN) 2) salience network (SN) and 3) central executive network (CEN). In line with previous findings on the role of the auditory cortex in AVHs as reported by young adolescents, we also investigated FC anomalies involving both the primary and secondary auditory cortices (A1 and A2, respectively).
Further, we explored between-group inter-hemispheric FC differences (laterality) for both A1 and A2. Compared to the healthy control group, the AVH group exhibited FC differences in all three networks investigated. Moreover, FC anomalies were found in a neural network including both A1 and A2. The laterality analysis revealed no between-group, inter-hemispheric differences.
Conclusions: The present study suggests that young adolescents with subclinical psychotic symptoms exhibit functional connectivity anomalies directly and indirectly involving the DMN, SN, CEN and also a neural network including both primary and secondary auditory cortical regions.
NEK family kinases are serine/threonine kinases that have been functionally implicated in the regulation of the disjunction of the centrosome, the assembly of the mitotic spindle, the function of the primary cilium and the DNA damage response. NEK1 shows pleiotropic functions and has been found to be mutated in cancer cells, ciliopathies such as the polycystic kidney disease, as well as in the genetic diseases short-rib thoracic dysplasia, Mohr-syndrome and amyotrophic lateral sclerosis. NEK1 is essential for the ionizing radiation DNA damage response and priming of the ATR kinase and of Rad54 through phosphorylation. Here we report on the structure of the kinase domain of human NEK1 in its apo- and ATP-mimetic inhibitor bound forms. The inhibitor bound structure may allow the design of NEK specific chemo-sensitizing agents to act in conjunction with chemo- or radiation therapy of cancer cells. Furthermore, we characterized the dynamic protein interactome of NEK1 after DNA damage challenge with cisplatin. Our data suggest that NEK1 and its interaction partners trigger the DNA damage pathways responsible for correcting DNA crosslinks.
Despite the growth of Open Access, potentially illegally circumventing paywalls to access scholarly publications is becoming a more mainstream phenomenon. The web service Sci-Hub is amongst the biggest facilitators of this, offering free access to around 62 million publications. So far it is not well studied how and why its users are accessing publications through Sci-Hub. By utilizing the recently released corpus of Sci-Hub and comparing it to the data of ~28 million downloads done through the service, this study tries to address some of these questions. The comparative analysis shows that both the usage and complete corpus is largely made up of recently published articles, with users disproportionately favoring newer articles and 35% of downloaded articles being published after 2013. These results hint that embargo periods before publications become Open Access are frequently circumnavigated using Guerilla Open Access approaches like Sci-Hub. On a journal level, the downloads show a bias towards some scholarly disciplines, especially Chemistry, suggesting increased barriers to access for these. Comparing the use and corpus on a publisher level, it becomes clear that only 11% of publishers are highly requested in comparison to the baseline frequency, while 45% of all publishers are significantly less accessed than expected. Despite this, the oligopoly of publishers is even more remarkable on the level of content consumption, with 80% of all downloads being published through only 9 publishers. All of this suggests that Sci-Hub is used by different populations and for a number of different reasons, and that there is still a lack of access to the published scientific record. A further analysis of these openly available data resources will undoubtedly be valuable for the investigation of academic publishing.
The website Sci-Hub provides access to scholarly literature via full text PDF downloads. The site enables users to access articles that would otherwise be paywalled. Since its creation in 2011, SciHub has grown rapidly in popularity. However, until now, the extent of Sci-Hub’s coverage was unclear. As of March 2017, we find that Sci-Hub’s database contains 68.9% of all 81.6 million scholarly articles, which rises to 85.2% for those published in toll access journals. Coverage varies by discipline, with 92.8% coverage of articles in chemistry journals compared to 76.3% for computer science. Coverage also varies by publisher, with the coverage of the largest publisher, Elsevier, at 97.3%. Our interactive browser at greenelab.github.io/scihub allows users to explore these findings in more detail. We find Sci-Hub preferentially covers popular, paywalled content, containing 96.2% of citations to toll access journals since 2015. For recently requested articles by Unpaywall users, oaDOI provided access to 48.8% whereas Sci-Hub contained 81.5%. Together, oaDOI and Sci-Hub covered 94.1%, demonstrating that gaps in Sci-Hub’s coverage, especially for open access articles, can be filled using licit services. For the first time, nearly all scholarly literature is available gratis to anyone with an Internet connection. Sci-Hub’s scope suggests the subscription publishing model is becoming unsustainable.
We explored the characteristics and motivations of people who, having obtained their genetic or genomic data from Direct-To-Consumer genetic testing (DTC-GT) companies, voluntarily decide to share them on the publicly accessible web platform openSNP. The study is the first attempt to describe open data sharing activities undertaken by individuals without institutional oversight. In the paper we provide a detailed overview of the distribution of the demographic characteristics and motivations of people engaged in genetic or genomic open data sharing. The geographical distribution of the respondents showed the USA as dominant. There was no significant gender divide, the age distribution was broad, educational background varied and respondents with and without children were equally represented. Health, even though prominent, was not the respondents’ primary or only motivation to be tested. As to their motivations to openly share their data, 86.05% indicated wanting to learn about themselves as relevant, followed by contributing to the advancement of medical research (80.30%), improving the predictability of genetic testing (76.02%) and considering it fun to explore genotype and phenotype data (75.51%). Whereas most respondents were well aware of the privacy risks of their involvement in open genetic data sharing and considered the possibility of direct, personal repercussions troubling, they estimated the risk of this happening to be negligible. Our findings highlight the diversity of DTC-GT consumers who decide to openly share their data. Instead of focusing exclusively on health-related aspects of genetic testing and data sharing, our study emphasizes the importance of taking into account benefits and risks that stretch beyond the health spectrum. Our results thus lend further support to the call for a broader and multi-faceted conceptualization of genomic utility.
Processes shaping the African Guineo-Congolian rain forest, especially in the West African part, are not well understood. Recent molecular studies, based mainly on forest tree species, confirmed the previously proposed division of the western African Guineo-Congolian rain forest into Upper Guinea (UG) and Lower Guinea (LG) separated by the Dahomey Gap (DG). Here we studied nine populations in the area of the DG and the borders of LG and UG of the widespread liana species, Chasmanthera dependens (Menispermaceae) by amplified fragment length polymorphism (AFLP), a chloroplast DNA sequence marker, and modelled the distribution based on current as well as paleoclimatic data (Holocene Climate Optimum, ca. 6 kyr BP and Last Glacial Maximum, ca. 22 kyr BP). Current population genetic structure and geographical pattern of cpDNA was related to present as well as historical modelled distributions. Results from this study show that past historical factors played an important role in shaping the distribution of C. dependens across West Africa. The Cameroon Volcanic Line seems to represent a barrier for gene flow in the present as well as in the past. Distribution modelling proposed refugia in the Dahomey Gap, supported also by higher genetic diversity. This is in contrast with the phylogeographic patterns observed in several rainforest tree species and could be explained by either diverging or more relaxed ecological requirements of this liana species.
The website Sci-Hub provides access to scholarly literature via full text PDF downloads. The site enables users to access articles that would otherwise be paywalled. Since its creation in 2011, Sci-Hub has grown rapidly in popularity. However, until now, the extent of Sci-Hub's coverage was unclear. As of March 2017, we find that Sci-Hub's database contains 68.9% of all 81.6 million scholarly articles, which rises to 85.2% for those published in closed access journals. Furthermore, Sci-Hub contains 77.0% of the 5.2 million articles published by inactive journals. Coverage varies by discipline, with 92.8% coverage of articles in chemistry journals compared to 76.3% for computer science. Coverage also varies by publisher, with the coverage of the largest publisher, Elsevier, at 97.3%. Our interactive browser at https://greenelab.github.io/scihub allows users to explore these findings in more detail. Finally, we estimate that over a six-month period in 2015–2016, Sci-Hub provided access for 99.3% of valid incoming requests. Hence, the scope of this resource suggests the subscription publishing model is becoming unsustainable. For the first time, the overwhelming majority of scholarly literature is available gratis to anyone with an Internet connection.
Peer review of research articles is a core part of our scholarly communication system. In spite of its importance, the status and purpose of peer review is often contested. What is its role in our modern digital research and communications infrastructure? Does it perform to the high standards with which it is generally regarded? Studies of peer review have shown that it is prone to bias and abuse in numerous dimensions, frequently unreliable, and can fail to detect even fraudulent research. With the advent of Web technologies, we are now witnessing a phase of innovation and experimentation in our approaches to peer review. These developments prompted us to examine emerging models of peer review from a range of disciplines and venues, and to ask how they might address some of the issues with our current systems of peer review. We examine the functionality of a range of social Web platforms, and compare these with the traits underlying a viable peer review system: quality control, quantified performance metrics as engagement incentives, and certification and reputation. Ideally, any new systems will demonstrate that they out-perform current models while avoiding as many of the biases of existing systems as possible. We conclude that there is considerable scope for new peer review initiatives to be developed, each with their own potential issues and advantages. We also propose a novel hybrid platform model that, at least partially, resolves many of the technical and social issues associated with peer review, and can potentially disrupt the entire scholarly communication system. Success for any such development relies on reaching a critical threshold of research community engagement with both the process and the platform, and therefore cannot be achieved without a significant change of incentives in research environments.
Nepal is highly vulnerable to global climate change, despite its negligible emission of global greenhouse gases. The vulnerable climate-sensitive sectors identified in Nepal's National Adaptation Programme of Action (NAPA) to Climate Change 2010 include agriculture, forestry, water, energy, public health, urbanization and infrastructure, and climate-induced disasters. In addition, analyses carried out as part of the NAPA process have indicated that the impacts of climate change in Nepal are not gender neutral. Vector-borne diseases, diarrhoeal diseases including cholera, malnutrition, cardiorespiratory diseases, psychological stress, and health effects and injuries related to extreme weather are major climate-sensitive health risks in the country. In recent years, research has been done in Nepal in order to understand the changing epidemiology of diseases and generate evidence for decision-making. Based on this evidence, the experience of programme managers, and regular surveillance data, the Government of Nepal has mainstreamed issues related to climate change in development plans, policies and programmes. In particular, the Government of Nepal has addressed climate-sensitive health risks. In addition to the NAPA report, several policy documents have been launched, including the Climate Change Policy 2011; the Nepal Health Sector Programme – Implementation Plan II (NHSP-IP 2) 2010–2015; the National Health Policy 2014; the National Health Sector Strategy 2015–2020 and its implementation plan (2016–2021); and the Health National Adaptation Plan (H-NAP): climate change and health strategy and action plan (2016–2020). However, the translation of these policies and plans of action into tangible action on the ground is still in its infancy in Nepal. Despite this, the health sector's response to addressing the impact of climate change in Nepal may be taken as a good example for other low- and middle-income countries.
Protein kinases are highly tractable targets for drug discovery. However, the biological function and therapeutic potential of the majority of the 500+ human protein kinases remains unknown. We have developed physical and virtual collections of small molecule inhibitors, which we call chemogenomic sets, that are designed to inhibit the catalytic function of almost half the human protein kinases. In this manuscript we share our progress towards generation of a comprehensive kinase chemogenomic set (KCGS), release kinome profiling data of a large inhibitor set (Published Kinase Inhibitor Set 2 (PKIS2)), and outline a process through which the community can openly collaborate to create a KCGS that probes the full complement of human protein kinases.
Editorial
(2017)
Editorial
(2017)
The chemopreventive and anticancer effects of resveratrol (RSV) are widely reported in the literature. Specifically, mechanisms involving epigenetic regulation are promising targets to regulate tumor development. Bromodomains act as epigenetic readers by recognizing lysine acetylation on histone tails and boosting gene expression in order to regulate tissue-specific transcription. In this work, we showed that RSV is a pan-BET inhibitor. Using Differential Scanning Fluorimetry (DSF), we showed that RSV at 100 µM increased the melting temperature (∆Tm) of BET bromodomains by around 2.0 °C. The micromolar dissociation constant (Kd) range was characterized using Isothermal Titration Calorimetry (ITC). The RSV Kd value accounted to 6.6 µM in case of BRD4(1). Molecular docking proposed the binding mode of RSV against BRD4(1) mimicking the acetyl-lysine interactions. All these results suggest that RSV can also recognize epigenetic readers domains by interacting with BET bromodomains.
Three-dimensional multicellular aggregates such as spheroids provide reliable in vitro substitutes for tissues. Quantitative characterization of spheroids at the cellular level is fundamental. We present the first pipeline that provides three-dimensional, high-quality images of intact spheroids at cellular resolution and a comprehensive image analysis that completes traditional image segmentation by algorithms from other fields. The pipeline combines light sheet-based fluorescence microscopy of optically cleared spheroids with automated nuclei segmentation (F score: 0.88) and concepts from graph analysis and computational topology. Incorporating cell graphs and alpha shapes provided more than 30 features of individual nuclei, the cellular neighborhood and the spheroid morphology. The application of our pipeline to a set of breast carcinoma spheroids revealed two concentric layers of different cell density for more than 30,000 cells. The thickness of the outer cell layer depends on a spheroid’s size and varies between 50% and 75% of its radius. In differently-sized spheroids, we detected patches of different cell densities ranging from 5 × 105 to 1 × 106 cells/mm3. Since cell density affects cell behavior in tissues, structural heterogeneities need to be incorporated into existing models. Our image analysis pipeline provides a multiscale approach to obtain the relevant data for a system-level understanding of tissue architecture.
Both hemispheres contribute to motor control beyond the innervation of the contralateral alpha motoneurons. The left hemisphere has been associated with higher-order aspects of motor control like sequencing and temporal processing, the right hemisphere with the transformation of visual information to guide movements in space. In the visuomotor context, empirical evidence regarding the latter has been limited though the right hemisphere’s specialization for visuospatial processing is well-documented in perceptual tasks. This study operationalized temporal and spatial processing demands during visuomotor processing and investigated hemispheric asymmetries in neural activation during the unimanual control of a visual cursor by grip force. Functional asymmetries were investigated separately for visuomotor planning and online control during functional magnetic resonance imaging in 19 young, healthy, right-handed participants. The expected cursor movement was coded with different visual trajectories. During planning when spatial processing demands predominated, activity was right-lateralized in a hand-independent manner in the inferior temporal lobe, occipito-parietal border, and ventral premotor cortex. When temporal processing demands overweighed spatial demands, BOLD responses during planning were left-lateralized in the temporo-parietal junction. During online control of the cursor, right lateralization was not observed. Instead, left lateralization occurred in the intraparietal sulcus. Our results identify movement phase and spatiotemporal demands as important determinants of dynamic hemispheric asymmetries during visuomotor processing. We suggest that, within a bilateral visuomotor network, the right hemisphere exhibits a processing preference for planning global spatial movement features whereas the left hemisphere preferentially times local features of visual movement trajectories and adjusts movement online.
Functional imaging studies using BOLD contrasts have consistently reported activation of the supplementary motor area (SMA) both during motor and internal timing tasks. Opposing findings, however, have been shown for the modulation of beta oscillations in the SMA. While movement suppresses beta oscillations in the SMA, motor and non-motor tasks that rely on internal timing increase the amplitude of beta oscillations in the SMA. These independent observations suggest that the relationship between beta oscillations and BOLD activation is more complex than previously thought. Here we set out to investigate this rapport by examining beta oscillations in the SMA during movement with varying degrees of internal timing demands. In a simultaneous EEG-fMRI experiment, 20 healthy right-handed subjects performed an auditory-paced finger-tapping task. Internal timing was operationalized by including conditions with taps on every fourth auditory beat, which necessitates generation of a slow internal rhythm, while tapping to every auditory beat reflected simple auditory-motor synchronization. In the SMA, BOLD activity increased and power in both the low and the high beta band decreased expectedly during each condition compared to baseline. Internal timing was associated with a reduced desynchronization of low beta oscillations compared to conditions without internal timing demands. In parallel with this relative beta power increase, internal timing activated the SMA more strongly in terms of BOLD. This documents a task-dependent non-linear relationship between BOLD and beta-oscillations in the SMA. We discuss different roles of beta synchronization and desynchronization in active processing within the same cortical region.
Human beings are assumed to possess an approximate number system (ANS) dedicated to extracting and representing approximate numerical magnitude information. The ANS is assumed to be fundamental to arithmetic learning and has been shown to be associated with arithmetic performance. It is, however, still a matter of debate whether better arithmetic skills are reflected in the ANS. To address this issue, Chinese and German adults were compared regarding their performance in simple arithmetic tasks and in a non-symbolic numerical magnitude comparison task. Chinese participants showed a better performance in solving simple arithmetic tasks and faster reaction times in the non-symbolic numerical magnitude comparison task without making more errors than their German peers. These differences in performance could not be ascribed to differences in general cognitive abilities. Better arithmetic skills were thus found to be accompanied by a higher speed of retrieving non-symbolic numerical magnitude knowledge but not by a higher precision of non-symbolic numerical magnitude representations. The group difference in the speed of retrieving non-symbolic numerical magnitude knowledge was fully mediated by the performance in arithmetic tasks, suggesting that arithmetic skills shape non-symbolic numerical magnitude processing skills.
In this study, we aimed to comparatively evaluate high-resolution 3D ultrasonography (hrUS), in-vivo micro-CT (μCT) and 9.4T MRI for the monitoring of tumor growth in an orthotopic renal cell carcinoma (RCC) xenograft model since there is a lack of validated, non-invasive imaging tools for this purpose. 1 × 106 Caki-2 RCC cells were implanted under the renal capsule of 16 immunodeficient mice. Local and systemic tumor growth were monitored by regular hrUS, μCT and MRI examinations. Cells engrafted in all mice and gave rise to exponentially growing, solid tumors. All imaging techniques allowed to detect orthotopic tumors and to precisely calculate their volumes. While tumors appeared homogenously radiolucent in μCT, hrUS and MRI allowed for a better visualization of intratumoral structures and surrounding soft tissue. Examination time was the shortest for hrUS, followed by μCT and MRI. Tumor volumes determined by hrUS, μCT and MRI showed a very good correlation with each other and with caliper measurements at autopsy. 10 animals developed pulmonary metastases being well detectable by μCT and MRI. In conclusion, each technique has specific strengths and weaknesses, so the one(s) best suitable for a specific experiment may be chosen individually.
Mit Baltasar Gracián vertrauten Walter Benjamin-Lesern fällt sofort auf, dass der letzte und abschließende Abschnitt von Benjamins Ursprung des deutschen Trauerspiels einen unverkennbar Gracián’schen Titel trägt: "Ponderación mysteriosa". Als fremdartiges und rätselhaftes Bruchstück stehen die spanischen Vokabeln im deutschen Text. Lange Zeit wurden sie übersehen oder in Benjamins Reflexionen subsumiert. Bernd Witte deutet in seinem Kommentar zum Trauerspielbuch die Figur der 'ponderación misteriosa' als "Sinnbild für Benjamins eschatologische Zuversicht: 'Subjektivität, die wie ein Engel in die Tiefe niederstürzt, wird von Allegorien eingeholt und wird am Himmel, wird in Gott durch 'Ponderación mysteriosa' festgehalten'". Für Witte verdichtet diese Figur den theologischen Gehalt des Trauerspielbuches, zugleich zeigt sie aber auch die "Fragwürdigkeit seines literarischen Anspruches". Mit diesem Urteil sieht Witte nicht nur Benjamins Theorie des Trauerspiels und der Allegorie als wenig bedeutsam an, sondern erschwert zudem den Zugang zu einem der produktivsten Momente der Rezeptionsgeschichte von Graciáns 'ponderación misteriosa' im 20. Jahrhundert.
Die vorliegende Untersuchung beabsichtigt die Schönheitsauffassung in der deutschen und türkischen Erzählwelt in ihrer Bedeutung, Funktionalität und kulturellen Einbettung herauszuarbeiten. Ausgehend von den Märchen der Brüder Grimm (Erstausgabe von 1812 und 1815) und den türkischen Märchen von Ignácz Kúnos (Erstfassung,1887) werden die Begriffe "schön", "Schönheit" und "Ästhetik" analysiert und zur Diskussion gestellt. Mittels einer Korpusanalyse werden so die Märchentexte einer hermeneutisch-analytischen, mythologischen und kulturtheoretisch-kritischen Betrachtung unterzogen. Ziel dabei sind die Maßstäbe der Schönheit zu hinterfragen. Was wird in der Märchenwelt als "schön" empfunden? Worin liegt die Grenze vom Schönen zum Hässlichen? Hier ist auch zu fragen, inwieweit das kulturelle Umfeld die Auffassung zum Schönen beeinträchtigt
We present a method that enables the identification and analysis of conformational Markovian transition states from atomistic or coarse-grained molecular dynamics (MD) trajectories. Our algorithm is presented by using both analytical models and examples from MD simulations of the benchmark system helix-forming peptide Ala5, and of larger, biomedically important systems: the 15-lipoxygenase-2 enzyme (15-LOX-2), the epidermal growth factor receptor (EGFR) protein, and the Mga2 fungal transcription factor. The analysis of 15-LOX-2 uses data generated exclusively from biased umbrella sampling simulations carried out at the hybrid ab initio density functional theory (DFT) quantum mechanics/molecular mechanics (QM/MM) level of theory. In all cases, our method automatically identifies the corresponding transition states and metastable conformations in a variationally optimal way, with the input of a set of relevant coordinates, by accurately reproducing the intrinsic slowest relaxation rate of each system. Our approach offers a general yet easy-to-implement analysis method that provides unique insight into the molecular mechanism and the rare but crucial (i.e., rate-limiting) transition states occurring along conformational transition paths in complex dynamical systems such as molecular trajectories.
The degradation of nonfunctional mitochondrial proteins is of fundamental relevance for maintenance of cellular homeostasis. The heteromeric CLPXP protein complex in the mitochondrial matrix is part of this process. In the fungal aging model Podospora anserina, ablation of CLPXP leads to an increase in healthy lifespan. Here, we report that this counterintuitive increase depends on a functional autophagy machinery. In PaClpXP mutants, autophagy is involved in energy conservation and the compensation of impairments in respiration. Strikingly, despite the impact on mitochondrial function, it is not mitophagy but general autophagy that is constitutively induced and required for longevity. In contrast, in another long-lived mutant ablated for the mitochondrial PaIAP protease, autophagy is neither induced nor required for lifespan extension. Our data provide novel mechanistic insights into the capacity of different forms of autophagy to compensate impairments of specific components of the complex mitochondrial quality control network and about the biological role of mitochondrial CLPXP in the control of cellular energy metabolism.
Spleen injuries are among the most frequent trauma-related injuries. At present, they are classified according to the anatomy of the injury. The optimal treatment strategy, however, should keep into consideration the hemodynamic status, the anatomic derangement, and the associated injuries. The management of splenic trauma patients aims to restore the homeostasis and the normal physiopathology especially considering the modern tools for bleeding management. Thus, the management of splenic trauma should be ultimately multidisciplinary and based on the physiology of the patient, the anatomy of the injury, and the associated lesions. Lastly, as the management of adults and children must be different, children should always be treated in dedicated pediatric trauma centers. In fact, the vast majority of pediatric patients with blunt splenic trauma can be managed non-operatively. This paper presents the World Society of Emergency Surgery (WSES) classification of splenic trauma and the management guidelines.