Refine
Year of publication
- 2009 (2) (remove)
Document Type
- Doctoral Thesis (2)
Has Fulltext
- yes (2)
Is part of the Bibliography
- no (2)
Keywords
Institute
- Biowissenschaften (2) (remove)
We investigate the utility of modern kernel-based machine learning methods for ligand-based virtual screening. In particular, we introduce a new graph kernel based on iterative graph similarity and optimal assignments, apply kernel principle component analysis to projection error-based novelty detection, and discover a new selective agonist of the peroxisome proliferator-activated receptor gamma using Gaussian process regression. Virtual screening, the computational ranking of compounds with respect to a predicted property, is a cheminformatics problem relevant to the hit generation phase of drug development. Its ligand-based variant relies on the similarity principle, which states that (structurally) similar compounds tend to have similar properties. We describe the kernel-based machine learning approach to ligand-based virtual screening; in this, we stress the role of molecular representations, including the (dis)similarity measures defined on them, investigate effects in high-dimensional chemical descriptor spaces and their consequences for similarity-based approaches, review literature recommendations on retrospective virtual screening, and present an example workflow. Graph kernels are formal similarity measures that are defined directly on graphs, such as the annotated molecular structure graph, and correspond to inner products. We review graph kernels, in particular those based on random walks, subgraphs, and optimal vertex assignments. Combining the latter with an iterative graph similarity scheme, we develop the iterative similarity optimal assignment graph kernel, give an iterative algorithm for its computation, prove convergence of the algorithm and the uniqueness of the solution, and provide an upper bound on the number of iterations necessary to achieve a desired precision. In a retrospective virtual screening study, our kernel consistently improved performance over chemical descriptors as well as other optimal assignment graph kernels. Chemical data sets often lie on manifolds of lower dimensionality than the embedding chemical descriptor space. Dimensionality reduction methods try to identify these manifolds, effectively providing descriptive models of the data. For spectral methods based on kernel principle component analysis, the projection error is a quantitative measure of how well new samples are described by such models. This can be used for the identification of compounds structurally dissimilar to the training samples, leading to projection error-based novelty detection for virtual screening using only positive samples. We provide proof of principle by using principle component analysis to learn the concept of fatty acids. The peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) is a nuclear transcription factor that regulates lipid and glucose metabolism, playing a crucial role in the development of type 2 diabetes and dyslipidemia. We establish a Gaussian process regression model for PPAR gamma agonists using a combination of chemical descriptors and the iterative similarity optimal assignment kernel via multiple kernel learning. Screening of a vendor library and subsequent testing of 15 selected compounds in a cell-based transactivation assay resulted in 4 active compounds. One compound, a natural product with cyclobutane scaffold, is a full selective PPAR gamma agonist (EC50 = 10 +/- 0.2 muM, inactive on PPAR alpha and PPAR beta/delta at 10 muM). The study delivered a novel PPAR gamma agonist, de-orphanized a natural bioactive product, and, hints at the natural product origins of pharmacophore patterns in synthetic ligands.
Kenntnisse über die dreidimensionale Struktur therapeutisch relevanter Zielproteine bieten wertvolle Informationen für den rationalen Wirkstoffentwurf. Die stetig wachsende Zahl aufgeklärter Kristallstrukturen von Proteinen ermöglicht eine qualitative und quantitative rechnergestützte Untersuchung von spezifischen Protein-Liganden Wechselwirkungen. Im Rahmen dieser Arbeit wurden neue Algorithmen für die Identifikation und den Ähnlichkeitsvergleich von Proteinbindetaschen und ihren Eigenschaften entwickelt und in dem Programm PocketomePicker zusammengefasst. Die Software gliedert sich in die Routinen PocketPicker, PocketShapelets und PocketGraph. Ferner wurde in dieser Arbeit die Methode ReverseLIQUID reimplementiert und im Rahmen einer Kooperation für das strukturbasierte Virtuelle Screening angewendet. Die genannten Methoden und ihre wissenschaftliche Anwendungen sollte hier zusammengefasst werden: Die Methode PocketPicker ermöglicht die Vorhersage potentieller Bindetaschen auf Proteinoberflächen. Diese Technik implementiert einen geometrischen Ansatz auf Basis „künstlicher Gitter“ zur Identifikation zusammenhängender vergrabener Bereiche der Proteinoberfläche als Orte möglicher Ligandenbindestellen. Die Methode erreicht eine korrekte Vorhersage der tatsächlichen Bindetasche für 73 % der Einträge eines repräsentativen Datensatzes von Proteinstrukturen. Für 90 % der Proteinstrukturen wird die tatsächlich Ligandenbindestelle unter den drei wahrscheinlichsten vorhergesagten Taschen gefunden. PocketPicker übertrifft die Vorhersagequalität anderer etablierter Algorithmen und ermöglicht Taschenidentifikationen auf apo-Strukturen ohne signifikante Einbußen des Vorhersageerfolges. Andere Verfahren weisen deutlich eingeschränkte Ergebnisse bei der Anwendung auf apo-Strukturen auf. PocketPicker erlaubt den alignmentfreien Ähnlichkeitsvergleich von Bindetaschenfor-men durch die Kodierung berechneter Bindevolumen als Korrelationsdeskriptoren. Dieser Ansatz wurde erfolgreich für Funktionsvorhersage von Bindetaschen aus Homologiemodellen von APOBEC3C und Glutamat Dehydrogenase des Malariaerregers Plasmodium falciparum angewendet. Diese beiden Projekte wurden in Zusammenarbeit mit Kollaborationspartnern durchgeführt. Zudem wurden PocketPicker Korrelationsdeskriptoren erfolgreich für die automatisierte Konformationsanalyse der enzymatischen Tasche von Aldose Reduktase angewendet. Für detaillierte Analysen der Form und der physikochemischen Eigenschaften von Proteinbindetaschen wurde in dieser Arbeit die Methode PocketShapelets entwickelt. Diese Technik ermöglicht strukturelle Alignments von extrahierten Bindevolumen durch Zerlegungen der Oberfläche von Proteinbindetaschen. Die Überlagerung gelingt durch die Identifikation strukturell ähnlicher Oberflächenkurvaturen zweier Taschen. PocketShapelets wurde erfolgreich zur Analyse funktioneller Ähnlichkeit von Bindetaschen verwendet, die auf Betrachtungen physikochemischer Eigenschaften basiert. Zur Analyse der topologischen Vielfalt von Bindetaschengeometrien wurde in dieser Arbeit die Methode PocketGraph entwickelt. Dieser Ansatz nutzt das Konzept des sog. „Wachsenden Neuronalen Gases“ aus dem Bereich des maschinellen Lernens für eine automatische Extraktion des strukturellen Aufbaus von Bindetaschen. Ferner ermöglicht diese Methode die Zerlegung einer Bindestelle in ihre Subtaschen. Die von PocketPicker charakterisierten Taschenvolumen bilden die Grundlage für die Methode ReverseLIQUID. Dieses Programm wurde in dieser Arbeit weiterentwickelt und im Rahmen einer Kooperation zur Identifikation eines Inhibitors der Serinprotease HtrA des Erregers Helicobacter pylori verwendet. Mit ReverseLIQUID konnte ein strukturbasiertes Pharmakophormodell für das Virtuelle Screening erstellt werden. Dieser Ansatz ermöglichte die Identifikation einer Substanz mit niedrig mikromolarer Affinität gegenüber der Zielstruktur.