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Integraseinhibitoren sind bereits seit Jahren in der Initialtherapie HIV-positiver Erwachsener empfohlen, in der Schwangerschaft aber bisher aber meist nur unter besonderen Voraussetzungen (z.B. bei hoher maternaler Viruslast kurz vor Entbindung) eingesetzt.
Ziel dieser retrospektiven Studie ist es, die Effektivität und Verträglichkeit integraseinhibitorhaltiger ART bei schwangeren Patientinnen zu untersuchen und diese mit integraseinhibitorfreien Regimen zu vergleichen.
Die quantitative Viruslast bzw. die Suppression der Viruslast zum Zeitpunkt der Entbindung stellte die primäre Zielgröße der Studie dar, Indikationen für einen INSTI als Intensivierung der ART oder Gründe für einen Therapiewechsel sowie unerwünschte Wirkungen bei Mutter und Kind waren sekundäre Zielgrößen.
Hierzu wurden retrospektive Daten aus der Epidem-Datenbank des HIVCENTERs und aus den Patientinnenakten der teilnehmenden Frankfurter Schwerpunktpraxen extrahiert und in die Auswertung einbezogen.
Im Beobachtungzeitraum vom 1. Januar 2008 bis zum 01. Juni 2018 wurden n=274 Schwangerschaften erfasst, diese resultierten in n=281 Kindern (fünf Zwillinge und einmal Drillinge). INSTI-haltige Therapieregime wurden bei 52 (19%) der Schwangerschaften eingesetzt, darunter zumeist Raltegravir (92%).
Die maternale Viruslast zum Zeitpunkt der Geburt unterschied sich in beiden Therapiegruppen nicht signifikant, in beiden Subgruppen konnte eine signifikante Reduktion der Viruslast zum Zeitpunkt der Entbindung erreicht werden.
Untersuchung von long non-coding RNA im Entzündungsmodell mit mesenchymalen Stamm-/Stromazellen
(2022)
Entzündungsprozesse sind essentiell zur Abwehr exogener und endogener Pathogene sowie bei der Geweberegeneration. Ihre Dysregulation ist an unzähligen Krankheitsprozessen beteiligt. Die Auslösung einer Entzündung ist besonders gut untersucht bei Toll-like Rezeptoren, die Strukturen von Mikroorganismen erkennen können und durch Signalkaskaden beispielsweise ΝF-κB aktivieren. LncRNAs regulieren die Genexpression und wurden dabei bereits im Rahmen von Entwicklung, Proliferation, Karzinogenese und Entzündung nachgewiesen. ASC sind für die regenerative Medizin aufgrund ihrer einfachen Gewinnung und ihrer Differenzierbarkeit höchst interessant. Zudem haben sie einen Einfluss auf inflammatorische Prozesse. Daher könnte es relevant sein, welche Rolle lncRNAs während Entzündungsprozessen bei ASC spielen. Daraus könnten sich auch potentielle Ansätze für Diagnostik und Therapie entwickeln.
Es wurde ein Entzündungsmodell mit ASC etabliert, welche mit Bakterientoxinen stimuliert wurden. Das Modell wurde mit einem im nephrologischen Labor etablierten Modell mit renalen Epithelzellen hinsichtlich der Entzündungsantwort verglichen. Diese Entzündungsantwort wurde anhand der Zytokinproduktion auf mRNA- und Proteinebene quantifiziert. Anschließend erfolgte eine RNA-Sequenzierung und Vergleich der RNA bei stimulierten und nicht-stimulierten ASC. Die detektierten veränderten lncRNAs wurden mittels qPCR validiert. Zuletzt wurde durch knockdown einer ausgewählten lncRNA versucht, Einfluss auf die Entzündungsprozesse zu nehmen.
Die vorgelegte Arbeit zeigt deutlich, dass ASC eine stärkere Entzündungsantwort als renale Epithelzellen zeigen. Als Mittelweg aus maximaler Entzündungsantwort und realistischen Stimulationsbedingungen wurde eine Stimulation mit 10 ng/ml LPS für 4 h gewählt. Nach der RNA-Sequenzierung zeigte die funktionelle Analyse der veränderten codierenden RNA Hinweise auf Entzündungsprozesse, Zellmigration, Chemotaxis, Differenzierung, Proliferation sowie Alkoholismus, Atherosklerose, Diabetes mellitus und Insulinresistenz. Diese Ergebnisse lassen sich mit dem aktuellen Stand der Forschung in Einklang bringen und legen die Bedeutung von Entzündung und ASC in diesen Bereichen dar. Bei den lncRNAs ergab die Sequenzierung insgesamt 48 expressionsveränderte Transkripte, H19 konnte hierbei erfolgreich validiert werden. Diese lncRNA war im Rahmen der LPS-induzierten Entzündung expressionsvermindert. Aufgrund donorspezifischer Einflussfaktoren auf die Genexpression bei ASC wie Körpergewicht und Morbidität sowie allgemeiner interindividueller Schwankung der Expression von lncRNA sind aber weitere Untersuchungen zur Detektion relevanter lncRNAs erforderlich. Die Transfektionsversuche zeigten Hinweise darauf, dass der H19-knockdown möglicherweise die LPS-vermittelte Entzündungsantwort bei ASC verstärkt.
Zusammenfassend wurde ein Modell zur Untersuchung von lncRNA bei LPS-induzierter Inflammation in ASC etabliert sowie im Rahmen dessen H19 als relevante lncRNA detektiert, die den Ausgangspunkt für weitere Forschung darstellt.
Bei Vorliegen eines metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms ist die Radioligandentherapie mit 177Lu-PSMA-617 bzw. 177Lu-PSMA-I&T (hier abgekürzt 177Lu-PSMA) eine mögliche Therapieoption. Sie setzt eine ausreichende Expression von prostataspezifischem Membranantigen (PSMA) auf dem Tumorgewebe des Prostatakarzinoms voraus. Da PSMA auch auf physiologischem Gewebe exprimiert wird, sind bestimmte Organe einer erhöhten Dosis ausgesetzt. Die Niere ist aufgrund der PSMA-Expression und der renalen Eliminierung des Radionuklids eines dieser Risikoorgane.
Eine generelle Leitlinie zur Überwachung der Nierendosis unter Therapie mit 177Lu-PSMA existiert noch nicht, jedoch wird empfohlen, bei Durchführung mehrerer Therapiezyklen eine Dosimetrie der Risikoorgane durchzuführen. Meist erfolgt die Nierendosimetrie mittels SPECT/CT. Dieses Verfahren wird als Goldstandard angesehen, da es eine Korrektur der Schwächung, Streuung und des Hintergrundes zulässt.
Die Dosimetrie durch eine SPECT/CT-Bildgebung ist jedoch nicht immer möglich. Dementsprechend gibt es in Studien mehrere Ansätze der Nierendosimetrie ohne SPECT/CT.
In dieser Arbeit werden zwei unterschiedliche Verfahren zur Nierendosimetrie vorgestellt, die einzig mit konventionellen nuklearmedizinischen Modalitäten durchgeführt werden. Diese werden an einem großen Patientenkollektiv angewendet und anhand bereits in der Literatur bestehenden Studien und Ergebnissen evaluiert und mit diesen verglichen. Die Nierendosis in der Literatur bewegt sich dabei meist zwischen 0,4 und 0,8 Gy pro GBq applizierter Aktivität (Gy/GBq).
Die hier vorgestellte Methode 1 arbeitet mit Messwerten aus der Gammasonde, Ganzkörperszintigraphie und abdominalem SPECT. Messwerte werden an der Gammasonde 0 und 48 Stunden nach Applikation von 177Lu-PSMA erhoben, die Szintigraphie wird 48 Stunden und die SPECT 24, 48 und 72 Stunden post iniectionem angefertigt.
Methode 2 der Nierendosimetrie dagegen benötigt nur die 24, 48 und 72 Stunden nach Applikation durchgeführte SPECT sowie die durch eine CT-Bildgebung messbaren Abstände der Nieren zur Körperoberfläche. Durch zuvor durchgeführte Messungen mit einem Torso-Phantom ist die Bestimmung einer patientenindividuellen Effektivität möglich, die die Bestimmung der Nierendosis in Abhängigkeit zur Lage der Nieren möglich macht.
Die gemittelte Nierendosis von 196 Patienten, die eine Therapie mit 177Lu-PSMA erhielten, betrugt 0,29 ± 0,14 Gy/GBq bei Methode 1 und 0,54 ± 0,2g Gy/GBq bei Methode 2. Im Schnitt wurden 3,54 ± 2,63 Therapiezyklen je Patient durchgeführt.
Da bisher nur Studien mit einer kleinen Patientenkohorte vorliegen, besteht die Notwendigkeit zur Durchführung von Arbeiten mit mehr Patienten. Die vorliegende Arbeit schließt 196 Patienten mit 926 durchgeführten Therapiezyklen ein, wodurch Ergebnisse erzielt wurden, die valide Aussagen treffen lassen.
Nach Vergleich der Ergebnisse mit bereits vorliegenden Studien sollte Methode 1 der Nierendosimetrie angesichts der fehlenden Möglichkeit zur Schwächungskorrektur verworfen werden, da dies die Gefahr der Unterschätzung der Nierendosis mit sich bringt. Stattdessen sollte Methode 2 präferiert werden, deren Ergebnisse sich mit den anderen zum Vergleich herangezogenen Studien decken.
Eine Durchführung mit Methode 2 ist dementsprechend sicher und ist in Betracht zu ziehen, sollte die Nierendosimetrie mit einem SPECT/CT nicht möglich sein.
Ein persistierender Ductus arteriosus (PDA) stellt bei Frühgeborenen mit <1500g Geburtsgewicht einen relevanten Faktor für eine Erhöhung der Morbidität und Mortalität dar. Aufgrund fehlender Evidenz konnte bisher keine allgemeine Therapieempfehlung nach frustranem medikamentösem Verschlussversuch erarbeitet werden, sowohl eine Ligatur im Rahmen eines operativen Eingriffs, als auch eine Katheterintervention sind möglich. In der vorliegenden Arbeit wurde retrospektiv die Auswirkung dieser verschiedenen Therapiemethoden auf die Morbidität und Mortalität bei Frühgeborenen <1500g Geburtsgewicht mit hämodynamisch signifikantem persistierendem Ductus arteriosus untersucht. Insbesondere wurde geprüft, ob eine Katheterintervention das Risiko einer Bronchopulmonalen Dysplasie (BPD) oder des Versterbens der Kinder, sowie andere häufige Folgeerkrankungen des Frühgeborenen erhöht. Analysiert wurden dafür alle 469 stationär behandelten Kinder des Schwerpunktes Neonatologie, die zwischen dem 01.01.2013 und dem 31.12.2019 in der Uniklinik Frankfurt am Main mit einem Geburtsgewicht von <1500g geboren oder innerhalb der ersten 13 Lebenstage aus einem anderen Krankenhaus übernommen wurden. Diese wurden in 4 Gruppen eingeteilt: Kinder ohne hämodynamisch signifikanten PDA (n=341), Kinder die erfolgreich medikamentös therapiert wurden (n=92), solche, die eine Ligatur erhielten (n=16) und zuletzt solche, die interventionell behandelt wurden (n=12). Die Daten der medikamentös behandelten Kinder wurden in dieser Untersuchung nicht berücksichtigt. Es wurden sowohl verschiedene Geburtsparameter um eine Vergleichbarkeit der Gruppen zu untersuchen, als auch relevante Parameter des Outcomes ausgewertet. Es zeigte sich, dass Kinder ohne PDA zum Zeitpunkt der Geburt ein höheres Gestationsalter hatten als solche mit PDA und daraus resultierend eine geringere Intensivmedizinische Betreuung und geringere Morbidität aufwiesen. Im Vergleich der Interventionskinder mit einer Matched-pair Gruppe aus 24 Kindern der Kontrollgruppe ohne PDA (± 8 Schwangerschaftstage bei Geburt und ± 410 g Geburtsgewicht) konnten keine Unterschiede in Mortalität oder Morbidität festgestellt werden. Kinder nach Intervention zeigten kein signifikant schlechteres Outcome (Bronchopulmonale Dysplasie, Intraventrikuläre Hämorrhagie, operativ versorgte nekrotisierende Enterokolitis, therapiebedürftige Retinopathia praematurorum, Periventrikuläre Leukomalazie) im Vergleich zu Kindern nach Ligatur. Eine schwere Bronchopulmonale Dysplasie trat mit einem Relativen Risiko von 2,25 seltener auf. Diese Ergebnisse lassen den Schluss zu, dass die Interventionelle Therapie des hsPDA ein ähnlich gutes Outcome im Vergleich zur Ligatur aufweist und sogar einen Vorteil für die Kinder bringt. Aufgrund der geringen Fallzahlen muss die Relevanz diese Ergebnisse kritisch hinterfragt werden. Eine mögliche randomisierte kontrollierte Studie könnte diese bestätigen.
Erhöht die Gabe intravenöser Tranexamsäure die Wahrscheinlichkeit für thromboembolische Ereignisse?
(2022)
Hintergrund: Tranexamsäure (TXA) ist ein Antifibrinolytikum, welches Blutungen effizient reduzieren kann. Auf Grund des Wirkmechanismus bestehen jedoch Bedenken, dass TXA zu einem erhöhten Risiko für thromboembolische Ereignisse (TE) führen könnte.
Zielsetzung: Ziel dieser Arbeit ist die Untersuchung eines möglichen Zusammenhanges zwischen der Applikation intravenöser (iv) TXA und dem Auftreten von TE sowie der Mortalität. Ebenfalls soll ein möglicher Dosis-abhängiger Effekt untersucht werden.
Methoden: Es erfolgte eine systematische Suche der MEDLINE Datenbank und des Cochrane Central Register of Controlled Trials. Berücksichtigt wurden alle randomisiert kontrollierten Studien bis inklusive 2020, welche iv TXA mit Placebo oder einer Kontrollgruppe ohne Intervention verglichen. Die eingeschlossenen Studien sind in englischer, deutscher, spanischer oder französischer Sprache publiziert. Übergeordnete Endpunkte waren die Summe aller TE sowie die
Gesamtmortalität. Zusätzlich wurden die Endpunkte venöse Thrombosen, Lungenembolien, venöse thromboembolische Ereignisse (VTE), Myokardinfarkte, Schlaganfälle oder transitorische ischämische Attacken, Mesenterialischämien, arterielle Verschlüsse, blutungsassoziierte Mortalität sowie nicht-blutungsassoziierte Mortalität untersucht. Anhand der „Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses“ (PRISMA) wurden die vorliegende Metaanalyse, Subgruppen- und Sensitivitätsanalyse erstellt. Als Effektstärkemaß wurde die Risikodifferenz (RD) berechnet. Für den primären Endpunkt der Summe aller TE erfolgten zusätzliche Sensitivitätsanalysen zur Berechnung des Risikoquotienten (RR). Eine Metaregressionsanalyse wurde zur Untersuchung eines dosisabhängigen Effektes durchgeführt. Das Bias-Risiko der eingeschlossenen Studien wurde anhand des Cochrane Risk of Bias Tool bewertet.
Ergebnisse:
Insgesamt wurden 216 Studien in die vorliegende Metaanalyse eingeschlossen. Die Summe aller TE betrug 1020 (2,1%) in der TXA-Gruppe und 900 (2,0%) in der Kontrollgruppe. Es fand sich kein Zusammenhang zwischen iv TXA und dem Risiko für die Summe aller TE (RD = 0,001; 95%-Konfidenzintervall (CI): -0,001 bis 0,002; P = 0,49) sowie für venöse Thrombosen, Lungenembolien, VTE, Myokardinfarkte oder -ischämien und Schlaganfälle oder transitorische ischämische Attacken. Die Sensitivitätsanalyse für die Summe aller TE zur Berechnung des RR zeigte keine Assoziation mit iv TXA, weder unter Ausschlussder Studien ohne TE (RR = 1,03; 95%CI: 0,95 bis 1,12; P = 0,52) noch unter Einschluss dieser Studien (RR = 1,02; 95%CI: 0,94 bis 1,11; P = 0,56). Die Sensitivitätsanalyse der Studien mit einem geringen Selektionsbias zeigte ein vergleichbares Ergebnis. Die Sensitivitätsanalyse mit Patienten mit einem erhöhten Thromboembolie-Risiko fand keine Assoziation zwischen iv TXA und TE (RD = 0,000; 95%CI: -0,008 bis 0,009; P = 0,95). Die Subgruppenanalyse von Studien mit bis zu 99 Patienten, 100 bis 999 Patienten und 1.000 oder mehr Patienten zeigte keine Assoziation zwischen iv TXA und der Summe aller TE. Die Gabe von iv TXA war mit einer signifikanten Reduktion der Gesamtmortalität (RD = -0,007; 95%CI: -0,012 bis -0,004; P < 0,001) und der blutungsassoziierten Mortalität verbunden. Für die nicht-blutungsassoziierte Mortalität zeigte sich kein signifikanter Zusammenhang. Eine Metaregression mit 143 Interventionsgruppen fand keinen Zusammenhang zwischen der TXA-Dosierung und dem Risiko für VTE.
Diskussion: Die vorliegende Arbeit konnte zeigen, dass keine Assoziation zwischen iv TXA und TE besteht. Die Sensitivitätsanalysen konnten dieses Ergebnis bestätigen. Die Metaregressionsanalyse fand keinen dosisabhängigen Zusammenhang zwischen iv TXA und VTE. Gleichzeitig wird die Gesamtmortalität durch TXA signifikant reduziert. Die vorliegende Analyse unterstützt die sichere Anwendung von iv TXA und legt einen wahrscheinlichen Überlebensvorteil nahe. Die Subgruppenanalysen der neurologischen Patienten lieferten uneindeutige Ergebnisse, weshalb der Nutzen von iv TXA für dieses Patientenkollektiv unklar bleibt.
Epilepsie gehört weltweit zu den häufigsten neurologischen Erkrankungen. Sie geht mit wiederholten und in unterschiedlichsten Situationen auftretenden epileptischen Anfällen einher, wodurch Betroffene deutlich in ihrer Lebensqualität eingeschränkt sind. Umfassende Patientenaufklärungen und Patientenschulungen zählen demnach zu den zentralen Bestandteilen der Behandlung. Je besser die Patienten über ihre Erkrankung informiert sind, desto höher ist das Selbstmanagement und die Compliance und demnach auch die Lebensqualität. Vor allem im Hinblick auf den plötzlichen Epilepsietod, englische Abkürzung SUDEP, zählt die Anfallsprävention und die Aufklärung zu den wichtigsten Präventionsstrategien. Das Ziel dieser Studie war es, sowohl den Wissensstand als auch die Wissenslücken der Epilepsiepatienten bezüglich Epilepsie-spezifischer Risikofaktoren sowie Morbidität und Mortalität aufzuzeigen.
Volljährigen Patienten mit diagnostizierter Epilepsie, die sich zwischen Februar 2018 und Mai 2020 an den Epilepsiezentren der Universitätskliniken in Frankfurt am Main, Greifswald und Marburg in Behandlung befanden, wurden eingeladen, an der Studie teilzunehmen. Insgesamt nahmen 238 Patienten (52% Frauen) mit einem mittleren Alter von 39,2 Jahren (Spannweite: 18-77 Jahre) an der Studie teil. Anhand von standardisierten Fragebögen und einem persönlichen Gespräch ermittelten wir die den Patienten bekannten Risiken für und durch Anfälle und erhoben den Wissensstand bezüglich frühzeitiger Mortalität. Hinsichtlich Risiken, die mit Anfällen und einer Epilepsie einhergehen, nannte die Mehrheit der Patienten (51,3%) Autofahren und Verkehrsunfälle. 23,9% der Patienten gaben weitere Gründe für einen frühzeitigen Tod an, wie z.B. Ersticken, Ertrinken oder Atem- und Herzstillstand als Folge eines Anfalls. Zudem wurden Stürze (19,7%) und allgemeine Verletzungen (17,6%) als Gründe für erhöhte Morbidität und Mortalität erwähnt. Ein Großteil der Patienten wusste, dass Alkohol (87,4%) und Schlafentzug (86,6%) Anfälle triggern können. Betrachtet man die Sterblichkeit insgesamt, gaben 52,1% der Patienten an, dass Epilepsiepatienten ein höheres Risiko haben, frühzeitig zu versterben, was hingegen von 46,2% der Patienten verneint wurde. Nur 29,4% der Patienten kannten den Status epilepticus, gerade einmal 27,3% der Patienten hatten bereits von SUDEP gehört. Etwa ein Viertel der Patienten (26,9%) gab an, von ihrem behandelnden Arzt nicht über Risikofaktoren oder Ursachen frühzeitiger Sterblichkeit informiert worden zu sein. Zudem beleuchteten wir mittels Vier-Punkt-Likert-Skala die Themenbereiche, die den Epilepsiepatienten Sorgen bereiten und sie im Alltag einschränken. Die meisten Sorgen machten sich die Patienten über die eingeschränkte Fahrtauglichkeit und Arbeitsfähigkeit, die frühzeitige Sterblichkeit dagegen zählte nicht zu den größten Sorgen.
Insgesamt stellten wir fest, dass die Patienten über ein gutes Allgemeinwissen zu ihrer Erkrankung verfügen. Allerdings konnten wir zeigen, dass Epilepsiepatienten in Bezug auf die frühzeitige Sterblichkeit, SUDEP und den Status epilepticus deutliche Wissenslücken aufweisen. Ein Großteil der Patienten gab hierbei an, von ihrem behandelnden Arzt nicht ausreichend informiert worden zu sein und wünschte sich eine bessere Aufklärung.
Die Zöliakie ist eine immunvermittelte Systemerkrankung, die durch den Konsum glutenhaltiger Nahrung ausgelöst werden kann. Hierbei spielen sowohl eine genetische Prädisposition als auch verschiedene Umweltfaktoren eine Rolle. Die wissenschaftliche und gesellschaftliche Relevanz der Zöliakie hat in den letzten 25 Jahren zunehmend an Bedeutung gewonnen. Was man heute über die Erkrankung weiß, ist Ergebnis einer Vielzahl von Studien und Veröffentlichungen.
Ziel dieser Arbeit war anhand von szientometrischen Analysen ein umfassendes Bild über diese Forschungslandschaft zu erstellen. Es wurden dabei sowohl quantitative als auch qualitative Analyseverfahren zur Anwendung gebracht.
Die Multiple Sklerose (MS) ist die häufigste nicht-traumatische, autoimmun-vermittelte Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), welche vor allem bei jüngeren Patienten mit Invalidisierung und anhaltenden neurologischen Defiziten einhergehen kann.
Im Rahmen eines optimalen Therapiekonzepts wurden deshalb immer neuere und potentere Medikamente eingeführt. Mit den Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor-1 (S1P1) -Agonisten Fingolimod und Siponimod sind seit mehreren Jahren Medikamente auf dem Markt deren Wirksamkeit bewiesen, jedoch die genauen Wirkprinzipien noch nicht vollends verstanden sind. Angenommen wurde bisher eine Lymphozytendepletion aufgrund einer Hemmung der Lymphozyteninfiltation ins ZNS über den ubiquitär exprimierten, G-protein gekoppelten S1P1-Rezeptor. Neben Wirksamkeiten im Bereich des Immunsystems spielt der S1P1-Rezeptor und sein natürliches Substrat, das S1P, in vielen essenziellen Bereichen eine entscheidende Rolle, unter anderem in der Ausbildung und Reifung des vaskulären Systems in der Embryogenese.
Die genaue Untersuchung des S1P1-Signalwegs in-vivo gestaltete sich deshalb erschwert, da S1P1-Knock-Out-Mäuse einen letalen Phänotyp ausbilden. Jedoch deuten immer mehr Untersuchungen auch auf eine direkte S1P1-Rezeptor-vermittelte Wirksamkeit von Fingolimod auf Zellen des ZNS hin, somit eine Wirkung über die bisher bekannte Lymphozytenaffektion hinaus. Eine genaue Darstellung der im ZNS-beteiligten Zellen und ihrer S1P1-Aktivität gelang bisher auf zellulärer Ebene nicht.
Mit dem in dieser Arbeit genutzten Mausmodell der genmodifizierten S1P1-Signaling-Maus sollte erstmals eine lokoregionale und zelluläre Untersuchung der am S1P1-Signalweg beteiligten Zellen im Rahmen von physiologischen und experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE)-Bedingungen im ZNS erfolgen. Hierbei entspricht die EAE weitgehend einem tierexperimentellen Korrelat der menschlichen MS. Bei Aktivierung eines S1P1-Rezeptors bei der S1P1-Signaling-Maus erfolgt durch eine gekoppelte Signalkaskade eine konsekutive Expression eines Histonproteins, welches an ein grün-fluoreszierendes Protein gekoppelt ist. Es resultiert eine grüne Fluoreszenz des Zellkerns der betroffenen Zelle. Bei der Kontroll-Maus findet sich keine Kopplung zwischen Rezeptor und im Zellkern befindlicher Proteine.
Hierbei konnte mit Hilfe von Immunhistochemie sowie der quantitativen Methode der Durchflusszytometrie ein S1P1-Signaling in peripheren Organen wie beispielweise der im Rahmen der MS bedeutsamen Milz nachgewiesen werden. Dadurch eröffnen sich Einblicke in Migrationsverhalten und Zusammensetzung der Lymphozyten-Subtypen und deren S1P1-Signaling im Rahmen von physiologischen Bedingungen und unter EAE-Bedingungen.
Die Darstellung des S1P1-Signalings im ZNS, als Hauptmanifestationsort der MS, gelang unter Zuhilfenahme der EAE mit dem genmodifizierten Mausmodell jedoch nicht. Da sich keine Unterschiede in der GFP-Expression zwischen der Signaling-Maus und der heterozygoten Kontroll-Maus zeigen, sind keinerlei Rückschlüsse auf ein echtes S1P1-Signaling möglich. Es zeigen sich zwar deutliche Expressionsunterschiede des GFP im Vergleich erkrankter und gesunder Versuchstiere, Rückschlüsse auf eine echte S1P1-Aktivität konnten jedoch nicht getroffen werden.
Zusammenfassend eignet sich das hier genutzte Mausmodell der genmodifizierten S1P1-Maus zur Untersuchung peripherer Organe und ihrem S1P1-Signaling, z.B. zur Untersuchung kardiovaskulärer Fragestellungen oder zur dezidierteren Veranschaulichung peripher lymphatischer Prozesse.
Zur Untersuchung ZNS-eigener Zellen sowie zur Beantwortung der Frage, ob und wie sie über den S1P1-Rezeptor agieren, bedarf es jedoch noch der Entwicklung eines geeigneteren Tiermodells.
Die bereits erprobte Möglichkeit der Biolumineszenz zeigte in vorherigen Untersuchungen zwar eine S1P1-Aktivität in-vivo, jedoch sind hier keinerlei Untersuchungen auf zellulärer Basis möglich, sodass mit dem aktuellen Stand der Forschung ein direkter Nachweis der S1P1-Aktivität auf zellulärer Ebene im ZNS nicht möglich ist.
Der Zusammenhang zwischen kognitiver Emotionsregulation, positivem Aufmerksamkeitsbias und Resilienz
(2022)
Das Verständnis von Faktoren, die die Widerstandsfähigkeit gegen Stress fördern, ist entscheidend für die Entwicklung von Stresspräventionsprogrammen und für die Verbesserung der Behandlung stressbedingter Störungen. Zum einen war es Ziel der vorliegenden Forschungsarbeit, den Einfluss der kognitiven Emotionsregulation (ER) auf die psychische Gesundheit zu untersuchen und bereits vorhandene Ergebnisse zum Einfluss der Emotionsregulation auf die Resilienz zu replizieren. Es wird zunehmend anerkannt, dass die meisten psychiatrischen Erkrankungen mit Emotionsdysregulation einhergehen und dass klinische Interventionen davon profitieren, wenn sie auf einem empirischen Verständnis der Emotionsprozesse beruhen.
Der Hauptfokus lag zudem darauf, zu untersuchen, ob es einen Zusammenhang zwischen Resilienz und einem Aufmerksamkeitsbias auf positive Informationen, einen Positivitätsbias, gibt.
In der vorliegenden Studie wurde eine Stichprobe psychisch gesunder Teilnehmer (n=229) im Alter von 18 bis 55 Jahren herangezogen, denen Bilder aus dem „International Affective Picture System“ präsentiert wurden. Dabei bekamen sie die Anweisung, negative Emotionen zu Fotos durch kognitives Umbewerten oder Distanzieren herunterzuregulieren. Die Reaktionszeiten sowie die Erregungsbewertungen wurden für die Bedingungen Neubewertung, Distanzieren, negatives passives Betrachten sowie neutrales passives Betrachten erhoben. Zudem wurde die Aufmerksamkeitsverzerrung gegenüber positiven und negativen Reizen mithilfe einer Visual Dot-Probe Aufgabe untersucht. Gemessen wurden die Reaktionszeiten der Studienteilnehmer bei Reaktionen auf einen Stimulus, der auf die Präsentation emotionaler Gesichter folgt, im Vergleich zu Reaktionen auf einen Stimulus, der an die Stelle von neutralen Gesichtern rückt. Hieraus wurden Aufmerksamkeitsverzerrungen abgeleitet.
Die anschließende Datenanalyse und statistische Auswertung konnten zeigen, dass die Neubewertung im Vergleich zum passiven Betrachten der negativen Bilder eine längere Reaktionszeit aufweist, was darauf hinweist, dass die kognitive Emotionsregulation möglicherweise anstrengendere kognitive Kontrollprozesse aktiviert. Hinsichtlich des Zusammenhangs mit der Resilienz konnte eine signifikante positive Korrelation der Reaktionszeitdifferenzen der Emotionsregulationsstrategien Distanzieren und Neubewerten mit dem Resilienz-Score beobachtet werden.
Bei den Erregungsbewertungen der Emotionsregulation zeigte sich weder ein signifikanter Effekt der Bedingung noch ein Zusammenhang mit dem Resilienz-Score.
Die Ergebnisse der Visual Dot-Probe zeigten, dass es keine Unterschiede in den Reaktionszeiten nach der Präsentation des neutralen sowie des emotionalen Stimulus gab. Auch zeigten sich keine Zusammenhänge mit der Resilienz.
Der erwartete Zusammenhang zwischen Resilienz und einem Aufmerksamkeitsbias auf positive Informationen konnte in den Ergebnissen nicht gefunden werden. In den vorliegenden Daten zeigte sich hingegen eine signifikante negative Korrelation der Fähigkeit der kognitiven Neubewertung mit der Höhe des negativen Aufmerksamkeits Bias-Scores.
Somit liefert die vorliegende Arbeit einen Hinweis darauf, dass Personen mit einem hohen Maß an Emotionsregulationskapazitäten eine höhere Aufmerksamkeitslenkung weg von emotional negativen Stimuli aufweisen.
Bezüglich der Anwendung auf klinische Stichproben besteht noch Raum zu
analysieren, ob es sich um ein stabiles Phänomen handelt, das auf diese übertragen werden kann.
Ziel der vorliegenden Arbeit war die Untersuchung der Kurzzeitdynamik zirkulierender Tumorzellen bei hepatozellulären Karzinompatienten, die erstmalig eine radiologische Intervention in Form einer transarteriellen Chemoembolisation oder einer Mikrowellenablation als Therapie erhielten. Dafür wurde in Vorversuchen eine neuartige Methode zur Isolation und Detektion von zirkulierenden Tumorzellen entwickelt.
Zugleich sollte ein potenzieller Einsatz dieser Methode als Screeningverfahren für hepatozelluläre Karzinompatienten mithilfe der Sensitivität und Spezifität überprüft werden. Darüber hinaus wurde eine mögliche Korrelation der Kurzzeitdynamik zirkulierender Tumorzellen sowohl mit der Kurzzeitdynamik des AFP-Wertes als anerkannten HCC-Tumormarker, als auch des IL-6-Wertes als aktuell diskutierten Tumormarker analysiert. Ferner wurde die Kurzzeitdynamik zirkulierender Tumorzellen mit dem klinischen Verlauf der Patienten verglichen.
Im Zeitraum von September 2017 bis Juni 2018 konnten Blutproben von 18 Patienten mit einem hepatozellulären Karzinom untersucht werden. Davon wurden zehn Patienten mittels Mikrowellenablation und acht Patienten mittels transarterieller Chemoembolisation behandelt. Daneben wurden Blutproben von 13 gesunden Probanden ausgewertet.
Methodisch wurden jeweils im Anschluss an die Gewinnung des Patientenblutes, vor und unmittelbar nach jeweiliger radiologischer Intervention, die zirkulierenden Tumorzellen aus dem Blut isoliert und die gewonnenen Zellen durch die Durchflusszytometrie nachgewiesen und quantifiziert. Als zirkulierende Tumorzellen wurden dabei jene Zellen betrachtet, die eine Negativität auf den Marker CD45 sowie eine Positivität auf die Marker ASGPR-1, CD146, CD274 und CD90 zeigten.
Durch den Vergleich der Proben vor und nach radiologischer Intervention konnte gezeigt werden, dass die Anzahlen zirkulierender Tumorzellen nach der radiologischen Intervention im Mittel niedriger sind als vor der Therapie. Die Anzahl zirkulierender Tumorzellen sank dabei im Schnitt bei den mit Mikrowellenablation behandelten Patienten stärker im Vergleich zu denen, die eine transarterielle Chemoembolisation erhielten. Dies bestätigte den klinischen Verlauf der Patientengruppen, da die Mortalität der Gruppe, die eine transarterielle Chemoembolisation erhielten deutlich höher war als bei den übrigen Patienten.
Als klinisch einsetzbare Screening-Methode im Sinne einer „Liquid Biopsy“ für das HCC müssen die Sensitivität und Spezifität weitergehend optimiert werden. Eine signifikante Korrelation zwischen der Kurzzeitdynamik der Anzahlen zirkulierender Tumorzellen und der Kurzzeitdynamik der AFP-Werte und der IL-6-Werte konnte nicht festgestellt werden. Entgegen des erwarteten Trends, legte die angewendete Methode, durch das Absinken der zirkulierenden Tumorzellen, die positive Wirkung der transarteriellen Chemoembolisation und der Mikrowellenablation in hepatozellulären Karzinompatienten dar.