Refine
Year of publication
- 2014 (82) (remove)
Document Type
- Doctoral Thesis (82) (remove)
Language
- German (82) (remove)
Has Fulltext
- yes (82)
Is part of the Bibliography
- no (82)
Keywords
- Allergie (1)
- Altgermanistik (1)
- Arthur Schnitzler (1)
- Berufseinstieg Benachteiligter (1)
- Carcinogenität (1)
- Chemikalie (1)
- Crowdsourcing (1)
- Deutschland (1)
- Deutschland <Deutsches Reich> (1)
- Dialyse (1)
Institute
- Medizin (14)
- Biochemie und Chemie (12)
- Pharmazie (11)
- Neuere Philologien (7)
- Sportwissenschaften (6)
- Erziehungswissenschaften (4)
- Kulturwissenschaften (4)
- Biowissenschaften (3)
- Geowissenschaften (3)
- Geschichtswissenschaften (3)
Katamnese und Lebenszufriedenheit von Kindern und Jugendlichen mit Geschlechtsidentitätsstörungen
(2014)
Die Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit Geschlechtsidentitätsstörungen (GIS) wird seit dem Beginn der pubertätshemmenden Hormontherapie in den neunziger Jahren international kontrovers diskutiert. Diese Störung scheint bei Kindern durch psychotherapeutische Intervention besser behandelbar als bei Jugendlichen. Erwartet wurden weniger psychopathologische Auffälligkeiten und eine höhere Lebenszufriedenheit bei umfassender psychotherapeutischer Begleitung. Des Weiteren wurden die Hypothesen geprüft, dass sich ein Geschlechtswechsel ebenfalls positiv auf Lebenszufriedenheit und Psychopathologie auswirkt.
Es nahmen insgesamt 37 Kinder, Jugendliche und Erwachsene an der schriftlichen Nachuntersuchung teil, die mindestens drei Jahre vor Studienbeginn aufgrund der Diagnose GIS des Kindes- und Jugendalters in der KJP Frankfurt vorgestellt wurden. Erfasst wurden Daten zur Geschlechtsidentität, zum Behandlungsverlauf und zur sexuellen Orientierung, zur Ausprägung der Psychopathologie laut altersangemessenem Screening-Inventar (CBCL, YSR, YASR) und zur Lebenszufriedenheit mithilfe des Inventars zur Erfassung der Lebensqualität bei Kindern und Jugendlichen (ILK). Außerdem wurden die Ausprägung der Psychopathologie (erfasst mit dem CBCL und oder YSR) bei der Erstvorstellung in der Klinik mit der jetzigen Einschätzung verglichen.
Die erhobenen Daten geben keinen Hinweis darauf, dass umfangreiche Psychotherapie oder ein Geschlechtswechsel zu einer höheren Lebenszufriedenheit und einer Verbesserung der Psychopathologie führen. Im Laufe der Zeit kam es zu einer signifikanten Reduktion der Werte der Syndromskalen soziale Probleme und aggressives Verhalten bei allen Studienteilnehmern. Allerdings wurde ein signifikanter Zusammenhang zwischen der Lebenszufriedenheit im Bereich seelische Gesundheit und der Zufriedenheit mit ihrer Psychotherapie gefunden. Die Drop-out-Analyse zeigte, dass Betroffene mit einer unbewältigten Problematik im Zusammenhang mit ihrer GIS eher nicht bereit waren, an dieser Studie teilzunehmen. Des Weiteren ergab sich, dass sich in der Gruppe der Studienteilnehmer signifikant mehr Personen für einen Geschlechtswechsel entschieden haben als in der Gruppe der Studienabbrecher.
Aus den Ergebnissen lässt sich ableiten, dass alle Teilnehmer der Nachuntersuchung mit ihrem Lebensweg gleichsam zufrieden sind, unabhängig vom Ausmaß der Psychotherapie und der Entscheidung für einen Geschlechtswechsel. Außerdem haben alle Personen der Stichprobe heute weniger Probleme mit aggressivem Verhalten und weniger soziale Probleme.
Da von einer Verzerrung der Stichprobe durch einen systematischen Ausfall von Teilnehmern auszugehen ist, sind weitere Nachuntersuchungen nötig, um die Hypothesen dieser Arbeit weiter zu überprüften. Darüber hinaus gilt es zu klären, ob bestimmte Psychotherapieformen bei einigen Patienten effektiver als andere sind.
In Deutschland erkranken pro Jahr ~1800 Kinder neu an Krebs, wobei Leukämien mit 33,8 % die häufigste diagnostizierte Krebsform darstellen. Besonders Leukämien mit dem Phänotyp einer akuten lymphatischen Leukämie (ALL) sind mit der Erkrankung im Kindesalter assoziiert. Die häufigsten genetischen Ursachen kindlicher ALLs sind ein hyperdiploider Karyotyp oder chromosomale Translokationen. Unter Säuglingen im Alter von nur wenigen Monaten mit einer ALL treten hier oft reziproke chromosomale Translokationen mit Beteiligung des MLL-Gens auf. Die t(4;11)-assoziierte Leukämie, mit dem AF4-Gen als Translokationspartner, stellt den häufigsten Krankheits-Phänotyp dieser Patientengruppe dar. Die Erkrankung zeichnet sich durch eine stark erhöhte Leukozytenzahl im peripheren Blut bei Diagnose aus. Aufgrund immunphänotyperischer und morphologischer Analysen werden die Leukozyten und auch die Erkrankung durch einen pro B-Zell Phänotyp charakterisiert. Ein weiteres klinisches Merkmal ist das schnell auftretende Rezidiv, welches schlecht auf eine folgende Therapie anspricht und zu sehr geringen Überlebensraten führt, wodurch die t(4;11)-assoziierte Leukämie als Hochrisiko-Leukämie klassifiziert wird. Als genetische Grundlage des Mechanismus der t(4;11)-Leukämogenese wird die Expression der resultierenden Fusionsproteine MLL•AF4 und AF4•MLL angenommen. Durch die Expression beider Fusionsproteine wird die Funktion des Wildtyp MLL-Proteins gehemmt, welches als epigenetischer Regulator für die Hämatopoese und die Ausbildung des Körperbauplans während der Embryogenese essenziell ist. Weiterhin wird auch die Funktion des Wildtyp AF4-Proteins gehemmt, welches einen bedeutenden Bestandteil der zellulären Transkriptionsinitiations- und Elongationsmaschinerie darstellt. Außerdem beeinflussen beide Fusionsproteine zelluläre Mechanismen wie die Proliferation, das Überleben und die Differenzierung, weshalb die Erforschung des Pathomechanismus der Fusionsproteine essenziell für die Rekapitulation und damit für die Therapie und Heilung der Erkrankung ist.
Aktuell rekapitulieren Studien der beiden Fusionsproteine die humane Erkrankung jedoch nur unzureichend. Das MLL•AF4-Protein zeigte bisher eine Blockierung der Apoptose nach unterschiedlichsten Induktionen in zellbasierten Systemen. Allerdings konnte dem Fusionsprotein kein onkogenes Potenzial in vitro nachgewiesen werden und auch in vivo führte die Expression von MLL•AF4 zur Bildung von hauptsächlich myeloischen Neoplasien nach langen Latenzzeiten. Die Expression des reziproken AF4•MLL-Proteins führte in zellbasierten Systemen zu einem verstärkten Metabolismus durch die Steigerung der zellulären Transkription und beeinflusste so die Proliferation. Parallel trat eine hohe Apoptoserate auf, sodass die Proliferation nahezu unverändert schien. Da in vitro jedoch die Kontaktinhibition und Wachstumstransformation von Zellen gezeigt werden konnte und im Mausmodell der humane Phänotyp einer pro B-ALL ausgelöst wurde, scheint das AF4•MLL-Protein das treibende Onkogen der t(4;11)-assoziierten Leukämie zu sein. Allerdings wird die Erkrankung auch in diesem Modell erst nach einer langen Latenzzeit beobachtet und auch die zellulären Mechanismen, in welchen das onkogene Potenzial des reziproken Fusionsproteins entscheidend ist, bleiben weiter zu untersuchen. Deshalb sollten im Rahmen dieser Arbeit hauptsächlich die Auswirkungen der Expression des onkogenen AF4•MLL-Proteins unter verschiedenen Aspekten untersucht, und kooperierende Ereignisse analysiert werden.
Grundlegend sollte die Auswirkung des reziproken Fusionsproteins in humanen Zellen studiert, und auch Effekte des MLL•AF4-Proteins mit früheren Studien verglichen werden, um zellbiologisch relevante Mechanismen aufzudecken. Weiterhin sollte der Einfluss möglicher sekundärer Mutationen und die Wirkung von Koffein als Stimulans untersucht werden, um mögliche Ursachen der langen Latenzzeiten in t(4;11)-assoziierten Mausmodellen zu identifizieren. Da jedoch etwa 20 % aller t(4;11)-Patienten kein AF4•MLL-Protein bilden und als Reziprok oft der solitäre MLL C-Terminus exprimiert wird, sollte zudem der Effekt des MLL•C-Proteins im Mausmodell studiert werden. Insgesamt konnten alle erhobenen Daten mit Resultaten früherer Studien kombiniert werden, wodurch ein spezifisches Modell der t(4;11)-assoziierten Leukämogenese entstand. Das Modell diskutiert die onkogene Funktion des AF4•MLL-Proteins besonders während der hämatopoetischen Differenzierung. Durch die Ergebnisse dieser Arbeit zum klonogenen Wachstum der humanen Zellen nach Expression von AF4•MLL und der Ergebnisse im MLL•C-Mausmodell konnte ein Einfluss des Reziproks auf die Differenzierung von Leukozyten gezeigt werden.
Weiterhin konnte nach AF4•MLL-Expression in humanen Zellen die Steigerung des Metabolismus aber auch die einhergehende vermehrte Apoptose bestätigt werden, welche die lange Latenzzeit im AF4•MLL-Mausmodell begründen könnte. Durch Kooperation mit dem MLL•AF4-Protein, welches anti-apoptotische Effekte zeigt, könnte es jedoch zum frühen Ausbruch der Erkrankung im Säuglingsalter kommen. Allerdings konnte in dieser Arbeit auch eine Steigerung der Proliferation von MLL•AF4-exprimierenden Zellen beobachtet werden, wenn anti-apoptotische Mechanismen des Fusionsproteins inaktiv sind, welche aus der Aktivierung des RAS/RAF/MEK/ERK-Signalwegs resultiert. Werden neben der Translokation zusätzliche RAS-Mutationen aquiriert, die bei 26 % der Kinder mit einer t(4;11)-Leukämie auftreten, wird der Signalweg und somit die Proliferation der leukämischen Blasten zusätzlich stabilisiert. Dadurch kommt es zu höheren Leukozytenzahlen und einem noch früheren Ausbruch der Erkrankung. Weiterhin deckte die Analyse von sekundären Mutationen auch die Beteiligung des FLT3-Signalwegs an der Therapieresistenz durch Quieszenz auf. Ein besonderer Einfluss von Koffein als Stimulans in t(4;11)-Zellen konnte hingegen ausgeschlossen werden. So wurde der Pathomechanismus der t(4;11)-assoziierten Leukämie in dieser Arbeit weiterführend aufgeklärt, wodurch Strategien zur Therapie und Heilung der Erkrankung in Zukunft intensiviert werden können.
In Deutschland erhalten jährlich etwa 12.500 Patienten die Diagnose Leukämie. Unter ihnen befinden sich ca. 6 % Kinder, welche mit 33,8 % den größten Anteil der kindlichen Krebsneuerkrankungen repräsentieren. Die überwiegende Form im Kindesalter ist die akute lymphatische Leukämie (ALL), deren genetische Ursache meistens in einem hyperdiploiden Karyotyp oder einer chromosomalen Translokation zu finden ist. Bei 8 % der pädiatrischen ALLs ist ein Rearrangement des MLL-Gens involviert. Unter Beteiligung des häufigsten Translokationspartnergens (TPG) AF4 entsteht die t(4;11)(q21;q23)-Translokation mit den beiden Fusionsproteinen AF4•MLL sowie MLL•AF4. Die Therapie erfolgt in der Regel gemäß Hochrisikoprotokollen aufgrund der extrem schlechten Prognose und der mit hoher Therapieresistenz assoziierten Rezidivrate. Eine Studie zur Korrelation zwischen klinischen Merkmalen und molekularen Charakteristika belegte die Abhängigkeit des Outcomes von der Verteilung des Bruchpunkts im MLL-Gen. Bei älteren Patienten treten die Bruchpunkte überwiegend in MLL Intron 9 oder 10 auf und bedeuten eine signifikant bessere Prognose im Vergleich zu den besonders bei Säuglingen präsenten Bruchpunkten im MLL Intron 11. Die damit verbundene Verkürzung der Plant Homeodomain (PHD) 1 kann neben einer modifizierten Funktion des PHD1 auch in einer veränderten Konformation der gesamten PHD-Domäne resultieren. Besondere Bedeutung hat die PHD1-3-Domäne wegen der Fähigkeit des PHD3 einerseits H3K4me-Signaturen zu erkennen und auf der anderen Seite mit CYP33 zu interagieren. Die mit transkriptionell aktivem Chromatin assoziierten H3K4me-Signaturen sowie die CYP33-vermittelte repressive Aktivität bedingen einen ambivalenten Charakter des MLL-Proteins. Daneben ist der PHD3 allein interessant wegen des Vorkommens von 4 differenten Varianten mit keinen, 3, 11 oder 14 fehlenden Aminosäuren, welche durch alternatives Spleißen an der MLL Exon 15/16-Verknüpfung entstehen (PHD3-0, PHD3-3, PHD3 11 und PHD3-14). Semiquantitative Bestimmungen in verschiedenen Zelllinien verdeutlichen die nahezu ähnliche Transkription aller 4 Varianten. Weiterführende Untersuchungen mit dem Yeast Two-Hybrid (Y2H)-System sowie folgende Koimmunpräzipitations (CoIP)-Experimente zeigten, dass der PHD3-0 die beste Dimerisierungsfähigkeit aufweist. Dagegen ist der am schlechtesten dimerisierende PHD3-3 allein in der Lage, CYP33 bzw. dessen RRM-Domäne zu binden. Die Interaktion mit inhibitorischen Proteinen und die folgende Funktion als transkriptioneller Repressor sind allein mit der PHD3-3-Variante möglich. Bei Betrachtung der gesamten PHD1-3-Domäne sowie deren verkürzter Variante (ΔPHD1-3) fällt die reduzierte Bindungsfähigkeit der ΔPHD1-3-Domäne an die CYP33 RRM-Domäne sowie deren fehlende Dimerisierung auf. Über die resultierende geringere Bindung an inhibitorische Proteine kann die transkriptionell repressive Aktivität reduziert werden, während die transkriptionell aktive Funktion an Bedeutung gewinnt. Neben der Untersuchung der PHD-Domänen des MLL-Proteins wurde das Y2H-System zur weiteren Aufklärung der AF4- und AF4•MLL-Multiproteinkomplexe (MPC) verwendet. Ähnlich den Wildtypproteinen MLL und AF4 sind auch die beiden aus der t(4;11)(q21;q23)-Translokation resultierenden Fusionsproteine an der Assemblierung von MPCs beteiligt. Besonders das reziproke AF4•MLL scheint bezüglich des Therapieerfolgs für die Leukämogenese entscheidend zu sein. Die Identifizierung und Verifizierung sowohl bekannter als auch neuer Komponenten der AF4- und AF4•MLL-MPCs gelang in verschiedenen Experimenten. Allerdings wurde meist nur die Präsenz der Proteine im MPC nachgewiesen. Die Y2H-Untersuchungen konnten Interaktionen zwischen den verschiedenen Proteinen der Komplex identifizieren und damit die Kenntnis über die Zusammensetzung der MPCs wesentlich erweitern und vertiefen. Aufgrund der Beteiligung viraler Proteine an der Krebsentstehung sowie der Rekrutierung von Transkriptionsfaktoren der Wirtszelle für die virale Replikation erscheint auch die Nutzung der Superelongationskomplexe (SEC) durch virale Proteine plausibel. Die Funktion des AF4-Proteins als Kofaktor von viralen Proteinen, besonders der HCMV und EBV immediate early (IE)-Proteine, wurde bereits gezeigt. Außerdem konnte der Einfluss des HCMV IE1 auf AF4-abhängige Effekte sowie dessen Beteiligung am AF4-MPC nachgewiesen werden. Mithilfe der Y2H-Experimente konnten nicht nur Interaktionen des HCMV IE1 sondern auch Wechselwirkungen der Onkoproteine E6/E7 des HPV mit den Proteinen der AF4- und AF4•MLL-MPCs identifiziert werden.
Der Begriff Hirndoping beschreibt die Einnahme von Medikamenten mit dem Ziel der geistigen Leistungssteigerung. Diese Medikamente sind verschreibungspflichtig und bei den Konsumenten medizinisch nicht indiziert, werden also zweckentfremdet. Mittlerweile ist aus dem Thema Hirndoping ein Thema geworden, welches öffentlich diskutiert wird. Zeitung, Presse und sogar die Film- und Fernsehindustrie beschäftigen sich mit diesem Thema. So nimmt unter anderem die gestresste Mutter Lynette aus der US-Serie «Desperate Housewives» die Ritalin-Tablette ihres Sohnes ein, um so den anstrengenden Alltag besser meistern zu können. In dem US-Film «Ohne Limit - Die Droge für Reichtum und Macht» dreht sich alles um eine Droge, welche die Leistungsfähigkeit ins unermessliche steigern kann.
In der aktuellen Presse findet man immer öfter Schlagzeilen wie beispielsweise Folgendes: „Studenten unter Druck: Hirndoping kein Massenphänomen“.
Doch auch die Lebensmittel- und Pharmaindustrie ist beim Thema Leistungssteigerung in der Ideenfindung sehr kreativ. Manche Substanzen „verleihen einem Flügel“ (Red Bull®), andere sind lecker in Schokolade eingepackt (Pocket Coffee®) und wieder andere sollen die Menschen geistig aktiver machen (Gingium®).
Der Großteil der bisherigen Studien zum Thema Hirndoping stammt aus den Vereinigten Staaten von Amerika. Erst seit kurzer Zeit wird auch die Prävalenz von Hirndoping in Deutschland untersucht. Wie viele Schülerinnen und Schüler sowie Studentinnen und Studenten Substanzen zur geistigen Leistungssteigerung einnehmen, wurde teils schon für bestimmte Regionen und bestimmte Fachrichtungen stichprobenartig ermittelt. Bisher liegen allerdings noch keine umfangreichen Daten zur Prävalenz von Hirndoping bei Medizinstudenten vor. Daher untersuchte diese Studie die Einnahme von Leistungssteigernden Substanzen bei Medizinstudenten in Frankfurt am Main.
In dieser Arbeit wurden zwei Themenblöcke bearbeitet. Zum einen der Aufbau und die Charakterisierung des Kerr-Schalters, einer Anlage zur Messung von Fluoreszenz mit einer Zeitauflösung im Femtosekundenbereich. Zum anderen die Charakterisierung von pyrenmodifizierten Nukleobasen, sowie deren Anwendung in einem neomycinbindenden Aptamer.
Die randomisierte, dreiarmig kontrollierte Studie zu täglicher, peroraler Zusatzkost (ONS) bei Hämodialysepatienten (CHD) im Endstadium der Niereninsuffizienz (ESRD) über 6 Monate zeigte keine signifikanten Verbesserungen hinsichtlich folgender Nutritions-/Retentions- und Inflammationsparameter: Subjective Global Assessment (SGA); Body Mass Index (BMI); Querschnitt des Muskulus Iliopsoas,Oberarmumfang und Dicke des Unterhautfettgewebes (MRT); örperzellmasse und Phasenwinkel (Bioimpedanzanalyse BIA); Tumornekrosefaktor α (TNFα); Interleukin 1β und 6 (IL-1β und IL-6); C-Reaktives Protein (CRP). Der Querschnitt des Muskulus biceps brachii blieb in der Kontrollgruppe anfangs und zum Ende höher wie in den Interventionsgruppen. Der Serumkreatininwert der Interventionsgruppe mit HIV war anfangs geringer als in den übrigen Gruppen, die glomeruläre Filtrationsrate entsprechend besser, zum Ende waren diese Unterschiede nivelliert. Der Hauptbefund liegt in der hohen Mortalitätsrate der HIV-positiven Hämodialysepatienten (2 von 7 Pat., 28,6%), von denen beide im SGA als schwer mangel-/fehlernährt eingestuft wurden. Die Therapie eines Malnutritions-Infalmmations-Komplexes ist nicht allein durch orale Zusatzkost möglich. Weitere Studien müssen multimodale Konzepte zur Diagnose und zur Therapie erforschen. Hierzu kann perorale Zusatzkost ein einfach durchzuführendes Mittel als Teil der Behandlungsstrategie sein, zur erweiterten Diagnose kann die Bioimpedanzanalyse eine Möglichkeit sein, um den Teilaspekt der Nutritionskontrolle zu erfüllen.
Fünfzehnhundertsiebenundachtzig : Literatur, Geschichte und die Historia von D. Johann Fausten
(2014)
Ausgehend von der Beobachtung, dass die 1587 in Frankfurt am Main erschienene »Historia von D. Johann Fausten« überaus erfolgreich war, wird die These formuliert, dass dieser Erfolg auf der dichten Vernetzung mit zeitgenössischen Techniken, Praktiken und Diskursen beruht. Um Teile dieses Netzwerks zu rekonstruieren, beschränkt sich der Beobachtungszeitraum auf die 1580er und frühen 1590er Jahre. Innerhalb dieses Zeitraums wird etwa untersucht, wie man am »Faustbuch« weiterschreibt, welche Rolle die Hexen- und Zaubererverfolgung spielt, wie es um den Einfluss der Transformationen des Postsystems und des Kalenders bestellt ist und was man von außergewöhnlichen Zeichen zu halten hat, die auf dem Körperäußeren erscheinen. Methodisch ist die Arbeit dem New Historicism verpflichtet, dessen vermittelnde Stellung zwischen ›Literatur‹ und ›Geschichte‹ auch dazu genutzt wird, gängige disziplinäre Grenzziehungen in Frage zu stellen.
Das Kino ist ein Ort, in dem das Kindliche vorausgesetzt und reaktiviert wird: kindlicher Glaube, kindlicher Wunsch und kindliche Ängste. Darum ist das Kino im freud'schen Sinne ein unheimlicher Ort par exellence, vor allem weil dort die Doppelgänger des Lebens erfahren werden, nämlich die Filme. Doppelgänger bezeichnet zwar ein aus narzisstischem Verhältnis entstandenes Spiegelbild, das aber im Laufe der Zeit zum Schattenbild wird, das uns dann an dem Tod erinnert. Das Kino bietet aus diesem Grund einen Möglichkeitsraum, in dem unser altes Ich sterben und neues Bewusstsein gewonnen werden kann, und zwar so wie die lacan'sche Trias den Heilungsprozess erklärt: durch den narzisstischen bzw. imaginären und symbolischen Tod, gelangt das Subjekt zum Realen, wo es sich seine eigene Realität erschafft.
Die vorliegende Studie befasst sich mit Stanley Kubricks letztem Film Eyes Wide Shut als Metafilm, der filmisches Sehen räumlich repräsentiert. Der Film wurde von Arthur Schnitzlers Traumnovelle inspiriert, die die sexuelle Ambivalenz in einer glücklichen Ehe durchforstet und die geträumte Untreue der Ehefrau mit dem wirklichen Versuch des Ehemannes gleichsetzt. Der Film verweist zudem auf das Kindliche, einerseits indem der Protagonist als Stellvertreter des Zuschauenden agiert, der wiederum wie ein Kleinkind wirkt, und andererseits indem die Frauen wie Puppen erscheinen. Das Augenmerk der Arbeit richtet sich auf die Erzählsituation sowie auf die geschlechterspezifische Darstellung, wobei die Dreierbeziehung zwischen Kubrick, Eyes Wide Shut und den Zuschauenden mit dem Erzählschema von Gérard Genette untersucht wird. Mit Eyes Wide Shut schuf Kubrick außerdem ein Metakino, indem er die innerfilmische Struktur die außerfilmische widerspiegeln ließ.
In Deutschland stehen maligne Tumoren des Kopf-/Halsbereiches an sechster Stelle in der Prävalenz aller Krebserkrankungen und in den nächsten Jahrzehnten wird von der Weltgesundheitsorganisation ein starker Anstieg der Inzidenz erwartet. Ab dem Tumorstadium T2 ist eine alleinige operative oder radiotherapeutische Behandlung nicht mehr erfolgsversprechend, so dass multimodale Therapiekonzepte zum Einsatz kommen sollten. Ein multimodaler Ansatz ist die TPF-Induktionschemotherapie, die bisher vielversprechende Ergebnisse geliefert hat. Eine Prognose hinsichtlich der Therapieerfolge ist bei Tumorpatienten generell schwierig. Um die Effektivität der Behandlung zu überprüfen muss das Ansprechen klinisch und histologisch evaluiert werden. Hinsichtlich Geschlecht, Alter, Tumorlokalisation, Staging und histologischem Grading lag eine repräsentative Patientenpopulation vor. Die Ergebnisse bezüglich Ki67-, EGFR-Ausprägungsgrad und der Anzahl der Gefäße fügen sich in die bisherige Datenlage ein. Die Korrelation zwischen Ki67 bzw. EGFR mit der Anzahl der Gefäße bestätigt den Zusammenhang zwischen Proliferation und Vaskularisation. Die fehlende Korrelation zwischen Ki67 und EGFR untermauert das Nebeneinander von verschiedenen Proliferationsmechanismen ohne molekularen Zusammenhang. Die Ergebnisse belegen einen besseren Erfolg der Chemotherapie bei hohem Proliferationsindex (Ki67) und guter Vaskularisation (vWF), während der Ausprägungsgrad von EGFR ohne Einfluss darauf ist. Mit Hilfe klinischer Daten (hier T- und N-Status) und molekularer Daten (hier Ki67, EGFR, und vWF) sind Vorhersagemodelle für das Ansprechen auf eine TPF-Induktionschemotherapie möglich. Mittels der Cox- Regression konnte ein Modell erstellt werden, an dem für verschiedene Ausprägungen von Ki67 das zu erwartende Gesamtüberleben abgelesen werden kann. Die Zukunft neuer Therapiestrategien und deren Erfolgsprognose liegen auf molekularer Ebene.
Fettsäuren vermitteln ebenso wie Gallensäuren über ihre G-Protein gekoppelten Rezeptoren (GPR40 bzw. TGR5) und nukleären Rezeptoren Peroxisomen Proliferator-aktivierten Rezeptoren (PPARs) bzw. Farnesoid-X-Rezeptor (FXR) Signale zur Regulation wichtiger Stoffwechselwege, wie dem Fettstoffwechsel, Cholesterolstoffwechsel und der Glukosehomöostase. Gerade die nukleären Rezeptoren stellen durch ihre Regulation einer Vielzahl an Targetgenen vielversprechende Wirkstofftargets dar. Die Aktivierung von PPARα und PPARγ wird seit Jahren therapeutisch genutzt zur Therapie der Dyslipidämie (Fibrate) und des Typ-2 Diabetes (Glitazone). Dennoch zeigte sich durch diese Vollaktivierung ein bedenkliches Profil unerwünschter Nebenwirkungen eng mit der therapeutischen Wirkung verknüpft. Im Falle des FXR befindet sich derzeit ein semisynthetisches Derivat, welches sich von den endogenen Liganden CDCA ableitet, in Phase III der klinischen Entwicklung zur Therapie von Lebererkrankungen, wie der nicht-alkoholischen Fettleber und der primären billiären Zirrhose. In vitro und in vivo-pharmakologische Untersuchungen weisen auf positive Effekte von FXR-Agonisten aber auch mit FXR-Antagonisten auf den Zucker- und Cholesterolstoffwechsel hin. Doch hier bleibt abzuwarten, ob agonistisch oder antagonistisch aktive Substanzen das größte therapeutische Potential besitzen, wobei die Erfahrung mit Liganden anderer nukleärer Rezeptoren, wie den PPARs und Estrogenrezeptoren (ER) zeigt, dass die partielle Aktivierung der Vollaktivierung zu bevorzugen ist. Diese Arbeit unterteilt sich in zwei Projekte, die sich von der an PPAR dual aktiven Pirinixinsäure (1) ableiten. Ausgangspunkt des ersten Projekts bildet die Substanz MD78 (2), die sich aus Struktur-Wirkungs-Beziehungen (SAR) vorangegangener Arbeiten entwickelt hat. Mit ihrem potenten dual PPARα/γ-agonistischen Profil hebt sie sich in ihrer Aktivität von den anderen Derivaten ab. Ziel war es die Ursache dieser Aktivität mit Hilfe einer konkretisierten SAR zu identifizieren. Die nähere Untersuchung der Verbrückung des lipophilen Substituenten zeigte einen deutlichen Einfluss des sekundären Amins auf die Aktivität, vor allem am PPARα-Subtyp. Eine Dockingstudie unterstützte die These, dass ein Wasserstoffbrückendonor an dieser Stelle für die Aktivität von Vorteil sei, da dadurch ein Wasserstoffbrückennetzwerk zu einem konserviert vorliegendem Wasserkluster ausgebildet werden konnte. Dieses Wasserkluster wird durch die Aminosäure Thr279 in der Ligandbindetasche fixiert, sodass eine Mutationsstudie durchgeführt wurde, die diese These belegen konnte. Ebenfalls aus vorangegangenen Arbeiten entwickelte sich ausgehend von der Pirinixinsäure Phenylthiohexansäuren, die in einem Screening als FXR-Liganden identifiziert wurden. Die Substanz HZ55 (3) bildete somit die Leitstruktur des zweiten Projekts dieser Arbeit, bei dem die Zielsetzung die Entwicklung selektiver FXR-Liganden war. Da die Leitstruktur 3 eine auf die Aktivität an PPAR und den Enzymen der Arachidonsäurekaskade mPGES-1 und 5-LO optimierte Substanz darstellte, wurde im ersten Schritt der SAR der substituierte Thioether deletiert, da dieser als potentes PPAR-Pharmakophor bekannt war. Anschließend erfolgte die weitere Optimierung durch Struktur-Wirkungs-Beziehung der sauren Kopfgruppe, des Linkers und des heteroaromatischen Substituenten. Erste agonistisch aktive Derivate wurden durch Austausch des Chinolin-Rings durch einen Pyridin-Ring erreicht, wobei die Position 2 des Stickstoffs bevorzugt war (4). Durch Variation der Substitutionsposition am Pyridin-Ring stellte sich die Position 3 als vorteilhaft heraus, um hier durch Vergrößerung des lipophilen Substituenten die Aktivität zu steigern. Bei dem Einsatz des Eduktes Pyridin-2-ol musste die Synthese optimiert werden, um das Tautomeren-Gleichgewicht zwischen Pyridin/Pyridon steuern zu können. Denn auch die Pyridon-Derivate zeigten vergleichbare partialagonistische Potenz zu ihren Isomeren. Hier führte jedoch die Vergrößerung des lipophilen Substituenten in 3-Position zu der Etablierung einer neuen FXR-antagonistischen Substanzklasse. Der hieraus potenteste Vertreter (5) wurde weitergehend charakterisiert und konnte seine antagonistische Wirkung auch auf die FXR-Targetgene SHP, BSEP, Ostα und IBABP nachweisen. Durch qRT-PCR quantifiziert zeigte sich, dass 5 die Aktivität des endogenen Liganden CDCA antagonisieren konnte. Weiterhin zeigte die Substanz eine gute Selektivität über die PPARs. Optimierungsbedarf besteht jedoch in der metabolischen Stabilität und Löslichkeit und der Selektivität gegenüber mPGES-1. Doch die Substanz 5 stellt einen interessanten Ausgangspunkt für eine neue Substanzklasse dar, da sie eine agonistische Aktivität an dem G-Protein gekoppelten Rezeptor der Gallensäuren, TGR5, zeigt. Somit stellt 5 die erste synthetische Substanz dar, die dieses duale Profil der Gallensäurerezeptoren besitzt. Dies stellt ein vielversprechendes neues Therapieprinzip dar, nachdem sowohl der FXR-Antagonistmus positive Wirkung auf die Insulinsensitivität in Mausmodellen des Diabetes gezeigt hat, als auch der TGR5-Agonismus durch die Sekretion von GLP-1 Auswirkungen auf den Glukosehomöostase hat.
Die vorliegende Arbeit widmet sich der Frage, welches Glück im Film zur Darstellung kommt. Denn Glück ist kontingent – so, wie wir es erleben, kann es, muss es aber nicht sein. Gegenstand ist nicht ein potentielles Glückserleben der Zuschauer_innen im Zuge der Rezeption eines Filmes, sondern der Wissenskomplex zu Glück, den Filme aktivieren und prägen.
Wenn gilt, dass Glück nicht nur ein legitimer Anspruch des Individuums ist, sondern auch ein in den Massenmedien erzeugtes Konstrukt, dann ist genau dieses Wissen zu Glücksvorstellungen, das nicht zuletzt durch Filme und das, was sie über das Glück erzählen, Verbreitung findet, zu untersuchen. Zu fragen ist demgemäß, welche Vorstellungen von Glück gezeigt, infrage gestellt, abgelehnt, perpetuiert oder sanktioniert werden. In der Analyse wird so ein Glückskonzept fassbar, das mehr offenlegt als nur das Gefühl des Glücklichseins.
Die fünf hier ausgewählten Spielfilme – DIE FETTEN JAHRE SIND VORBEI, SILBERHOCHZEIT, KEINOHRHASEN, KIRSCHBLÜTEN – HANAMI, VINCENT WILL MEER – werden einer qualitativen Analyse unterzogen, sodass sich ihre jeweiligen Glückskonzepte als belastbare Ergebnisse abstrahieren lassen. Ziel ist eine exemplarische Sammlung populärer Glückskonzepte, die in ihren Ausprägungen als für unsere heutige Gesellschaft charakteristisch gelten können.
Die vorliegende Arbeit verfolgt in der Analyse zwei Perspektiven: Erstens zeigt sie, welches Glück in den untersuchten Filmen zur Darstellung kommt, und zweitens skizziert sie, dass das Wissen zu Glück, das in den Filmen vorausgesetzt, vermittelt und herausgefordert wird, in Zusammenhang mit hegemonialen Diskursen der westlichen Moderne steht.
In der so umfangreichen wie differenzierten Bruegelforschung dominieren religiöse und moralische Deutungen, die auf eine pessimistische Weltsicht des Künstlers schließen. Dem gegenüber priorisiert die vorliegende Arbeit säkulare und materielle Optionen, die einer optimistischen Weltsicht den Boden bereiten konnten. Diese ambitionierte Akzentsetzung ist anhand des zeitgenössischen Kontexts prinzipiell legitimiert und anhand von Bildbelegen praktisch veranschaulicht.
Eine konkretisierte kunstgeschichtliche Positionsbestimmung Bruegels seine systematische Abgrenzung von der romanistischen Konkurrenz ebenso heraus wie den originären Beitrag zur Weiterentwicklung der nicht-romanistischen Malerei seiner Zeit. Für seine innovativen Bildkonzepte gibt es einen gemeinsamen Nenner. Das ist die erweiterte Einbeziehung des Betrachters, der vom passiven Rezipienten zum aktiven Interpreten aufgewertet ist, nicht zuletzt mit dem Ziel, zeitgenössische Wirklichkeit und deren Widersprüche, Defizite und Alternativen diskutierbar zu machen.
Eine modifizierte sozialgeschichtliche Positionsbestimmung Bruegels geht vom Doppelcharakter der zeitgenössischen Transformationsprozesse in den spanischen Niederlanden aus. In der Regel rückt man religiöse Kontroversen und politische Konflikte in den Vordergrund, die destruktiven Potenziale des gesellschaftlichen Wandels und deren Wiederspiegelung im Bruegelwerk. Danach wird der Künstler tendenziell als religiöser Dissident und politischer Opponent qualifiziert. Stattdessen wird hier die ökonomische Expansion, die wirtschaftliche Dynamik als vorrangig angesehen, welche die Heimat Bruegels, die Metropole Antwerpen und ihr Umland, zu einer europäischen Vorsprungsregion werden ließ. Das lenkt den Blick auf die Reflexion des sozialökonomischen Kontexts im Bruegel-Oeuvre, die der Entwicklung der gesellschaftlichen Produktivkraft und die Rolle nicht nur der agrarischen Arbeit erkennbar werden lässt.
Damit ist der Boden bereitet für die Frage nach säkularer Kritik und sozialer Utopie in den Gemälden, denen die beiden folgenden Hauptteile der Arbeit gewidmet sind, dem „Sturz des Ikarus“ (Teil B) und dem „Turmbau zu Babel“ (Teil C). Beide Kapitel setzten sich intensiv mit Referenztexten und Referenzbildern sowie mit der Rezeptionsgeschichte auseinander und münden jeweils in den Entwurf einer konkurrierenden Deutung zu den traditionellen Thesen von der Bestrafung menschlicher Hybris ein:
Die konkurrierende Deutung des „Ikarussturzes“ kommt zu dem Ergebnis, dass die sozialgeschichtliche Substanz des Gemäldes in der Überbietung antiker durch frühneuzeitliche Arbeits- und Verkehrsformen zu entdecken ist. Eine latente sozialutopische Perspektive klingt in den dabei imaginierten Indizien für Arbeits- und Techniklob an.
Die konkurrierende Deutung der Turmbaugemälde gipfelt in dem Vorschlag, die sozialutopischen Potenziale aus dem Übergang vom „Wiener Turmbau“ zum Rotterdamer Turmbau“ abzuleiten. Sie kommt zu dem Ergebnis, dass die Bruegelsche Turmbau-Folge die Entwicklung einer Arbeitsutopie und einer Architekturutopie sowie deren Zusammenfassung zu einer Gesellschaftsutopie vorstellbar macht. Dabei ist der Optimismus keineswegs ungebrochen, das Konstrukt nicht frei von Skepsis, weil Bedrohungen des Projekts von innen und außen Teil des Bildgeschehens sind.
Aufgabe und Inhalt dieser Arbeit war es zu untersuchen, inwieweit ein zielgruppenspezifisches Trainingsprogramm (IST - infanteriespezifisches Training) und die Verwendung der stochastischen Resonanztherapie (SRT Zeptoring) Einfluss auf die Steigerung der motorischen Fähigkeiten Kraft, Ausdauer, Koordination und Schnelligkeit während der militärischen Ausbildung hat. Dazu wurden an 2 Probandengruppen (Experimentalgruppe: Feldwebelanwärterlehrgang Fallschirmjägertruppe, n = 38; Kontrollgruppe: Zugführerlehrgang für Offiziere/-anwärter Fallschirmjägertruppe, n = 26) verschiedene sportmotorische Testungen (BFT; McGill Rumpfkrafttest; Testor- Koordinationstestung; Herzfrequenzmessung und -dokumentation) zur Untersuchung und Darstellung der spezifischen physischen Fitness vollzogen und ausgewertet. Die Experimentalgruppe durchlief das zu untersuchende 7-wöchige IST- Zirkeltraining (14 Trainingseinheiten/2-mal wöchentlich), bestehend aus 15 Übungen, welche neben den Kraftfähigkeiten auch die anderen zu testenden motorischen Fähigkeiten beanspruchten. In diesem Programm wurden Hilfsmittel des täglichen Bedarfs (Reifen, Sandsäcke etc.), Körpergewichtstraining und Trainingsgeräte wie Kettlebells und Schlingentrainer verwendet, um v.a. die funktionellen Bewegungsanforderungen zu trainieren, welche einen Transfer zu den Bewegungsmustern des militärischen Alltags darstellen. Die Durchführung unterlag den planerischen und zeitlichen Vorgaben und Gegebenheiten des Lehrgangsalltags, so dass die Durchführungsbedingungen möglichst realistisch und damit auf andere Ausbildungsabschnitte reproduzierbar sind. Zur Untersuchung des möglichen Einflusses der SRT (2-mal wöchentlich/ je 1 Minute vor den Trainingseinheiten IST) wurde zu Beginn der Trainingsintervention die Experimentalgruppe in zwei gleich große und leistungsstarke Subgruppen (Gruppe „IST+SRT“; Gruppe „IST“; je n=19) mittels Parallelisierungsverfahren aufgeteilt. Die Kontrollgruppe führte während des Untersuchungszeitraums kein spezielles Training durch, hierdurch sollten die Lehrgangsbelastungen und die Wirkungen der Treatments erkennbar gemacht werden.
Ergebnisse: Die Auswertungen des BFT ergaben, dass die Probanden der Experimentalgruppe in den Disziplinen Klimmhang (+ 16,00 % ; p < 0,001) und 11 × 10-m-Sprint (– 4,90 % ; p < 0,001) einen deutlichen Leistungszuwachs erzielten, nur die Zeiten 1000-m-Lauf verschlechterten sich leicht um + 0,60 % (p = 0,622). Die Teilnehmer der Kontrollgruppe hatten in allen Bereichen deutliche Leistungseinbußen (Klimmhang: – 11,30 %; p < 0,001 / 11 x 10 m Sprint: + 4,50 %; p < 0,001 / 1000-m-Lauf: + 3,50 %; p < 0,01). Gleiches galt für die gemessenen Herzfrequenzen während des 1000-m-Laufs (PRE - POST), die HFmax. / HF ∅-Werte sanken bei der Experimentalgruppe (– 4,82 % / – 4,36 %; p < 0,001 / p < 0,05) und stiegen bei der Kontrollgruppe (+ 0,12 % / + 0,31 %; p = 0,914 / p = 0,886). Dies ist als positive Anpassung der Ausdauerleistungsfähigkeit (Ökonomisierung) bei der Experimental- bzw. als Rückgang dieser Kapazitäten bei der Kontrollgruppe zu bewerten.
Um das Treatment SRT zu untersuchen absolvierte nur ein Teil der Experimentalgruppe dieses Verfahren. Die Ergebnisse dieser Subgruppe („IST + SRT“) zeigen in allen Disziplinen höhere Zuwächse und Effektstärken als dies die Vergleichsgruppe „IST“ (nur IST, keine zusätzliche SRT) erzielte (Klimmhang: + 21,54 % vs. + 10,60 %; p < 0,001 / 11 × 10-m-Sprint: – 6,70 % vs. – 3,05 %; p < 0,001 / 1000-m-Lauf: + 0,54 % vs. + 0,69 %; p = 0,813 bzw. p = 0,687). Besonders der höchstsignifikanter Unterschied zwischen der „IST+SRT“- und „IST“- Gruppe bei den
Leistungsentwicklungen beim 11 × 10 m Sprint, zeigt, dass vor allem bei dieser Disziplin, in der Agilität / Schnelligkeit / Gewandtheit (vgl. EßFELD, 2006) besonders abverlangt wurden, das zusätzliche Treatment SRT besonders wirkungsvoll war. Dieses Testprofil entspricht auch am ehesten den realen Bewegungsformen im Gefecht, weshalb die Anforderungen und der damit bedingte Transfer zu den motorischen Anforderungsprofilen hierbei besonders hervorzuheben ist. Bei den Diziplinen 1000-m-Lauf (zyklische Laufbewegung) und Klimmhang (isometrische Haltearbeit) sind naturgemäß geringere koordinative Anforderungen gegeben, weshalb die Unterschiede zwischen den Subgruppen „IST“ und „IST+SRT“ bzgl. signifikanter Veränderungen nicht so zum tragen kommen, was in gleichem Maße für alle Testübungen des McGill-Verfahrens (isometrische Haltearbeit) der Fall ist.
Bei der Überprüfung der Rumpfkraft (McGill Test) ergab sich, dass erneut die Experimentalgruppe in allen Bereichen deutliche Verbesserungen (p < 0,001) erzielte (Lateralflexion rechts : + 28,75 %; Lateralflexion links: + 23,69 %; Flexion: + 33,41 %; Extension: + 33,71 %), während die Probanden der Kontrollgruppe wiederum einen Rückgang der Ergebnisse vorwiesen (Lateralflexion rechts : – 6,55 %; p < 0,05 / Lateralflexion links: – 4,96 %; p = 0,117 / Flexion: + 1,09 %; p = 0,695 / Extension: – 0,59 %; p = 0,433). Die vormals signifikant besseren Ergebnisse der Kontrollgruppe wurden durch den Leistungszuwachs bei der Experimentalgruppe ausgeglichen, so dass zum Ende der Studie keine signifikanten Unterschiede mehr zwischen den Gruppen ersichtlich waren. Ebenfalls zeigte sich auch bei dieser Testreihe, dass die „IST+SRT“ Gruppe bessere Resultate (POST) und somit höhere Effekte erlangten als die Angehörigen der Subgruppe „IST“ (Lateralflexion rechts: + 33,13 % vs. + 24,50 %; Lateralflexion links: + 25,94 % vs. + 21,41 %; Flexion: + 35,34 % vs. + 31,20 % ; Extension: + 36,45 % vs. + 31,15 %).
Die Überprüfung der muskulären Balance (McGill Test) der Lendenwirbelsäule (Indikator für eine Verletzungsprophylaxe) zeichnete dasselbe Bild, während sich die Werte der Experimentalgruppe verbesserten, verschlechterten sich diejenigen der Kontrollgruppe.
Die Gleichgewichtsfähigkeit / posturale Kontrolle (mittlere Auslenkung) verbesserte sich bei der Experimentalgruppe (gesamt) um – 8,63 % (p < 0,05); auch hier bei der Gruppe „IST+SRT“ (–10,72 %) deutlicher als bei der Gruppe „IST“ (– 6,37 %). Die Wirkungen der SRT auf die posturale Kontrolle und Körperstabilität konnten darüber hinaus bei einer parallel durchgeführten Untersuchung (Störgrößentest) nachgewiesen werden. Hinsichtlich der Vergleiche der Subgruppenergebnisse (IST+SRT vs. IST) zeigten sich bei der "Zeptorgruppe" signifikante Verbesserungen, nicht jedoch bei der Kontrollgruppe,.
Die Auswertung der Befragung der Trainingsteilnehmer und Ausbilder ergab, dass diese die durchgeführten Trainingsmaßnahmen (IST und SRT) sehr praktikabel, effizient und zielführend empfanden.
Fazit: Die Anforderungen des militärischen Alltags die v.a. hohe Belastungen für den Bewegungsapparat bedeuten sind durch eine Vielzahl von Studien nachgewiesen. Diese beträchtlichen Beanspruchungen müssen muskulär stabilisiert bzw. kompensiert werden, um eine adäquate physische Leistungsfähigkeit in Einsatz und Ausbildung aufrechtzuerhalten bzw. hieraus resultierende Gefahrenpotential von Überlastungserscheinungen / Verletzungen des Bewegungsapparates zu reduzieren. Die gezeigten Ergebnisse der Studie verdeutlichen, dass das
Zusammenwirken der Treatments IST und SRT positive und nachweisliche Steigerungen der (infanterie-)spezifischen Kraft- und Koordinationsparameter und der anaeroben Leistungsfähigkeit bzw. Herzfrequenzwerte unter Belastung erwirkten. Der Zeitaufwand für die Umsetzung dieses Trainingssystems und -verfahrens war verhältnismäßig gering und erfüllte so die lehrgangsbezogenen Richtwerte. Die Aussage, dass eine zweimalige wöchentliche Trainingsintervention die Leistungsfähigkeit der Probanden (Experimentalgruppe) deutlich steigerte wurde durch die dargestellten Ergebnisse der Untersuchungen belegt. Die Lehrgangsbelastungen jedoch, ohne ein regelmäßig durchgeführtes spezifisches Training, führen zu einer Reduktion der physischen Leistungsfähigkeit, was die Ergebnisse der Kontrollgruppe beweisen und die Bewertung der Effekte der Experimentalgruppe noch verstärken.
Ein kraftorientiertes Programm mit funktionell-koordinativen Übungen in Verbindung mit einem spezifischen Warm-Up forciert durch die SRT scheint für die Zielgruppe Infanterist/Fallschirmjäger eine durchgreifend effektive Trainingsmaßnahme zum Ausbau der spezifischen motorischen Anforderungsprofile des militärischen Alltags darzustellen.
Kognition (im ursprünglich weit gefassten Verständnis) bezeichnet die Einheit von Denken und Handeln mit allen Aspekte der Wahrnehmung und Verarbeitung sinnlicher (aisthetischer) Impulse von der Empfindung über Wahrnehmen und Erkennen bis zum konkreten und reflektierten Handeln (Urteilen, Entscheiden, Tun). Der Prozess des Gestaltens (das Hervorbringen von Werken) als Akt der Poiesis ist eine Form des Erkennens im Tun. (Kunst-) Pädagogik vermittelt diese Form des Erkennens im Handlungsprozess durch eigenes, zunehmend eigenständiges Gestalten der Lernenden. „Was man lernen muss, um es zu tun, das lernt man, indem man es tut.“ (Aristoteles)
Gestalten lehren und lernen heißt, (akustische, audio-visuelle, verbale) Sprachen in ihrer Vielfalt und spezifischen Qualität zu lehren bzw. sich durch eigene Praxis anzueignen. Das Handwerk als Können (techné) sichert Handlungsoptionen, wobei Wissenschaft wie Gestaltungsunterricht durch Experiment und Spiel als potentiell ergebnisoffene Prozesse zu weder bekannten noch antizipierten Ergebnissen führen (können). Lehrende vermitteln neben dem Können und Wissen auch die Vielfalt möglicher Ausdrucksformen, sensibilisieren für das je Spezifische und schulen die Aufmerksamkeit für das je Eigene von Werken (Medien, Aufführungen, Darstellungen). Denn es gilt: „Sehr viele und vielleicht die meisten Menschen müssen, um etwas zu finden, erst wissen, das es da ist.“ (Georg Christoph Lichtenberg) Lernen ist dabei i.d.R. ein sowohl individueller wie ein sozialer (interpersonaler) Prozess. Der Mensch ist, lässt sich positiv formulieren, des Menschen Lehrer, auch wenn nicht alle Lehrenden Lehrer(innen) sein müssen. Daher sind Werkstätten und Studios als Begegnungsräume von zunehmender Bedeutung, zumal Digitaltechniken immer mehr zwischenmenschliche Kontakte und Kommunikationsakte technisch simulieren.
Digitale Techniken und Netzwerke sind (auch) Kontroll- und Steuerungsmittel, mit denen Menschen „fürsorglich“ bevormundet und systematisch entmündigt werden. Die Auseinandersetzung mit – den alle Lebensbereichen durchdringenden – digitalen Medien muss darum in der Lehrerausbildung gestärkt (!) werden, um mit technischen Werkzeugen und (digitalen) Medien qualifiziert und reflektiert umgehen und diese nach didaktischer Prämisse im Unterricht einsetzen – oder bewusst darauf verzichten zu können.
Die Arbeit „Zwischen Kooperation und Wetteifer – Interaktionen und mediale Organisation von Kreativität am Beispiel des koopetitiven Ideennetzwerks jovoto“ untersucht internetbasierte Kokreativität – die gemeinsame Ideenentwicklung im Mediennetzwerk. Im Unterschied zu vorangegangen Untersuchungen, die sich mit den Motiven für die häufig unentgeltlichen kokreativen Aktivitäten und dem Innovationspotential dieser Organisationsform beschäftigten, liegt der Fokus dieser Studie auf der Kommunikation der Akteure untereinander während der Kokreation. Als Fallbeispiel wird die Design-Ideenplattform jovoto ausgewählt, die Kreativität auf der Basis von Koopetition – der Gleichzeitigkeit von Kooperation und Wettbewerb – unter den Teilnehmern fördert. Die Ideenautoren im Netzwerk von jovoto entwickeln kreative Lösungen in den Bereichen Produktdesign, Kampagnen, Innovation und Architektur. Die Teilnehmer treten mit ihren Ideen im Wettbewerb gegeneinander an; gleichzeitig kommentieren und bewerten sie sich gegenseitig im Prozess der Ideenentwicklung. Aus den Bewertungen der Community ergeben sich die Gewinner des ausgeschriebenen Preisgeldes. Aus dieser Gleichzeitigkeit von Wettbewerb und Kooperation ergibt sich die Forschungsfrage dieser Untersuchung: Wie ist das Verhältnis zwischen Kooperation und Wettbewerb im Kokreationsnetzwerk jovoto bestimmt, und wie wirkt dies auf Kreativität? Um diese Frage zu beantworten, untersuche ich die auf der Plattform dokumentierten Interaktionen (Kommentar-Threads) zwischen den Ideenentwicklern und anderen Community-Mitgliedern mit qualitativen und quantitativen Methoden und analysiere zwanzig von mir geführte halbstrukturierte Leitfaden-Interviews mit den Ideenautoren auf jovoto. Zur theoretischen Einordnung der beobachteten Phänomene stütze ich mich sowohl auf Kultur- und Kommunikationstheorien des radikal-konstruktivistischen Erkenntnismodells als auch auf die kulturellen Spieltheorien von Johan Huizinga und Roger Caillois. Ich beziehe zudem Ansätze ein, die Kokreativität als eine Form der kulturellen Produktivität beschreiben. Einen weiteren Anhaltspunkt bilden Studien, die sich mit der produktiven Beziehung zwischen Kooperation und Wettbewerb auseinandersetzen. Ergänzt werden diese Erkenntnisse bspw. durch die These zur Intelligenz der Crowd in heterogenen Gruppen von Entscheidern und durch Untersuchungen zum positiven Einfluss von Differenzen und Konflikten auf die Gruppenkreativität. Ich führe diese Vorarbeiten zu einer Modellvorstellung zusammen: In dieser verknüpft der koopetitive Handlungskontext ein Kooperationsspiel mit einem Wettbewerbsspiel, und zwar mithilfe von Kreativität: Diese ermöglicht, dass der Fokus im Spiel – von der Betonung und Vergrößerung des Gemeinsamen zwischen den Teilnehmern zur Betonung ihrer Differenzen – wechseln kann. Hieraus leite ich Hypothesen ab, die ich empirisch überprüfe: Während einer sechsmonatigen Beobachtung des Plattformgeschehens habe ich Daten zu 135 Wettbewerben auf jovoto erhoben. Die Analyse von über 2.400 Kommentaren ergibt, dass die beiden Leitkategorien „Bestätigung“ und „Herausforderung“ das kokreative Kommunikationsgeschehen charakterisieren. Hiervon ausgehende qualitative und quantitative Untersuchungen zu 54 Diskussions-Threads ergeben: In der Platzierung erfolgreiche Ideen werden von intensiveren Diskussionen begleitet als weniger erfolgreiche. Bemerkenswert ist, dass sie nicht nur eine größere Zahl bestätigender Kommentare erhalten, sondern auch mehr Herausforderungen. Die im Schnitt höchste Punktzahl geht mit einem Verhältnis von rund acht Bestätigungen je Herausforderung einher. Dieses Ergebnis bestätigt die Ausgangshypothese, dass es sich bei den Ideenwettbewerben um ein Kommunikationsspiel mit kooperativer, wetteifernder und kreativer Komponente handelt: In den Interaktionen zu den Ideenbeiträgen, insbesondere den erfolgreichen, herrscht ein Wechsel zwischen Bestätigungen und Herausforderungen vor. Aus den Aussagen der Ideenautoren in den geführten Interviews wird ein zentraler Konflikt deutlich: Die Tätigkeit bringt einen hohen Aufwand und wenig Aussicht auf Gewinn mit sich. Unterm Strich scheint sie jedoch lohnenswert, da die Akteure wichtige Lernerfahrungen im Netzwerk sammeln können und die eigenen Fähigkeiten einzuschätzen lernen. Dass die kreativen Beiträge anderer Wettbewerbsteilnehmer von anderen rege diskutiert werden, belegt den Erfolg des Organisationsmodells der Kokreation. Dieser verhält sich konträr zu den Vorhersagen herkömmlicher ökonomischer Theorie, die rein eigennützige Akteure annimmt, und deutet auf die Relevanz von Theorien hin, die wechselseitiges Feedback und dessen Gratifikationen als Faktoren in der netzwerkbasierte Produktion zentral berücksichtigen.
Die vorliegende Arbeit ist das Extrakt umfangreicher Untersuchungen an ausgewählten organischen und metallorganischen Verbindungen im Hinblick auf ihre Polymorphie. Nicht nur die praktischen Arbeiten, wie Synthesen, Polymorphie-Screenings (nach eigens entwickeltem Vorgehen), die chemisch-physikalischen Charakterisierungen neuer polymorpher Formen, sondern auch die Kristallstrukturbestimmungen aus Röntgenbeugungsdaten wurden durchgeführt. Im Fokus der Untersuchungen standen Pigmentvorprodukte, Pigmente, pharmazeutische Wirkstoffe und weitere organische und metallorganische Verbindungen.
Ein Auszug zu Pigmentvorprodukten bilden 2-Ammoniobenzolsulfonate, welche klassische Vorprodukte verlackter Hydrazonpigmente sind. Die bislang unbekannte tautomere Form und Kristallstruktur der CLT-Säure als Zwitterion konnte erfolgreich aus dem Zusammenspiel von IR-, Festkörper-NMR-Spektroskopie und Röntgen-Pulverdiffraktometrie ermittelt werden [1]. Mit Hilfe eines Polymorphie-Screenings konnten nicht nur zwei neue Pseudopolymorphe, sondern auch das Ansolvat der CLT-Säure selbst kristallisiert und ihre Strukturen aus Röntgen-Einkristalldaten bestimmt werden. Hierbei konnte das, aufgrund der Strukturbestimmung aus Röntgen-Pulverdaten proklamierten Tautomer der CLT-Säure verifiziert werden [2]. Mit Hilfe thermischer und röntgenographischer Untersuchungen an drei Derivaten der CLT-Säure, konnte der Einfluss des Substitutionsmusters (Chlor- und Methylsubstituenten) auf die Kristallpackung aufgezeigt werden [3]. Mit Hilfe eines Polymorphie-Screenings an der Iso-CLT-Säure konnten Reaktionen der zum Polymorphie-Screening eingesetzten Lösungsmittel und der Iso-CLT-Säure beobachtet und mittels thermischer und röntgenographischer Ergebnisse aufgeklärt werden. In zwei Fällen konnte eine Deprotonierung und im dritten Fall eine Desulfonierung beobachtet werden. Durch Erwärmen der deprotonierten und desulfonierten Verbindung(en) ist die Rückgewinnung der Iso-CLT-Säure möglich [4]. Ein Polymorphie-Screening an Pigment Red 53 lieferte vierundzwanzig neue Phasen, welche identifiziert und charakterisiert werden konnten. Ferner konnten von neun Phasen die Kristallstrukturen bestimmt werden (acht aus Röntgen-Einkristall- und eine aus Röntgen-Pulverdaten). Mit Hilfe dieser konnte ein Teil der Funktionalisierung von Lösungsmittelmolekülen in Pigment Red 53 aufgedeckt werden. Diverse Beziehungen pseudopolymorpher Formen zueinander konnten auf Basis der gewonnenen Erkenntnisse bestimmt werden [5]. Mit Hilfe der Ergebnisse aus den Untersuchungen zu Pigment Red 53 konnte mittels Modifizierung der bekannten Syntheseroute zu Pigment Red 53:2 die bekannte α-Phase erhalten werden. Weiterhin konnten neben zehn bekannten weitere fünfzehn neue Polymorphe identifiziert und weitestgehend charakterisiert werden. Die Kristallstrukturen von fünf bekannten und zwei neuen Phasen (sechs aus Röntgen-Einkristall- und eine aus Röntgen-Pulverdaten [6]) konnten bestimmt werden. Anhand der Ergebnisse aus den chemisch-physikalischen Charakterisierungen konnten Einzelbeziehungen zwischen den Phasen beobachtet werden. Die eigene Synthese von Pigment Red 57:1 resultierte in der bereits bekannten α-Phase. Ein Polymorphie-Screening an der α-Phase lieferte neben der bereits bekannten β-Phase elf neue Modifikationen. Schließlich konnte mit Hilfe der gesammelten Daten zur α-, β- und γ-Phase ein Zusammenhang zwischen De-/Rehydratation und dem damit einhergehenden Farbwechsel hergestellt und nachgewiesen werden [7]. Die bislang unbekannte Protonierung und Kristallstruktur von Nimustin-Hydrochlorid konnten erfolg-reich aus der Symbiose von Festkörper-NMR und Röntgen-Pulverdiffraktometrie des Handelsproduktes ermittelt werden [8]. Ebenso konnte die bislang unbekannte Kristallstruktur von 5′-Deoxy-5-fluorouridin konnte erfolgreich aus Röntgen-Pulverdaten des Handelsproduktes bestimmt werden [9]. Nach einem umfangreichen Polymorphie-Screening gelang es, Einkristalle von Tizanidin-Hydrochlorid zu erhalten und dessen Struktur aus Röntgen-Einkristalldaten zu bestimmen. Die bislang angenommene Tautomerie von Tizanidin im Festkörper und flüssiger Phase konnte mittels Röntgen-Einkristalldiffraktometrie und 1H-NMR korrigiert werden [10]. Während thermischer Untersuchungen wurden zwei bisher nicht beschriebene Polymorphe (ein Hochtemperatur- und ein Raumtemperaturpolymorph) gefunden. Schließlich konnte die Kristall-struktur des zweiten bei Raumtemperatur stabilen Polymorphs aus Röntgen-Pulverdaten bestimmt werden.
Es konnte die Kristallstruktur von 4,5,9,10-Tetramethoxypyren [11], eines neuen 2:1 Co-Kristalls aus Chinolin und Fumarsäure [12] und einer biradikalen Azoverbindung [13] aus Röntgen-Pulverdaten bestimmt werden. Neben diesen Verbindungen konnten aus analytischen und röntgenographischen Untersuchungen an ausgewählten Stereoisomeren von Inositol dreizehn neue Phasen erhalten werden. Zudem konnten mehrere Schmelzpunkte mittels DSC-Messungen korrigiert oder als Phasenübergänge oder Zersetzungs-punkte identifiziert werden. Acht Strukturen geordneter Phasen konnten aus Röntgen-Pulverdaten bestimmt werden. Zusätzlich konnten fünf der dreizehn Phasen als Rotatorphasen identifiziert und deren Elementarzelle ermittelt werden [14]. Auf Basis einer neuen Syntheseroute konnten ein Cobalt(II)- und ein Zink(II)-fumarat-Anhydrat, welche im Vergleich zu den bisher bekannten Hydraten besser wasser-löslich sind, erhalten werden. Diese Anhydrate konnten zur Kristallisation eingesetzt werden und lieferten alle bisher bekannten und zusätzlich drei neue Kristallphasen (zwei neue Cobalt(II)-fumarat-Hydrate und ein neues Zink(II)-fumarat-Hydrat). Die Kristallstrukturen der drei neuen Kristallphasen konnten aus Röntgen-Einkristalldaten bestimmt werden [15 und 16].
[1] S. L. Bekö, S. D. Thoms, J. Brüning, E. Alig, J. van de Streek, A. Lakatos, C. Glaubitz & M. U. Schmidt (2010), Z. Kristallogr. 225, 382–387; [2] S. L. Bekö, J. W. Bats & M. U. Schmidt (2012), Acta Cryst. C 68, o45–o50; [3] S. L. Bekö, C. Czech, M. A. Neumann & M. U. Schmidt. "Doubly substituted 2-ammonio-benzenesulfonates: Substituent influence on the packing pattern", eingereicht; [4] S. L. Bekö, J. W. Bats, E. Alig & M. U. Schmidt (2013), J. Chem. Cryst. 43, 655–663; [5] S. L. Bekö, E. Alig, J. W. Bats, M. Bolte & M. U. Schmidt. "Polymorphism of C.I. Pigment Red 53", eingereicht; [6] T. Gorelik, M. U. Schmidt, J. Brüning, S. Bekö & U. Kolb (2009), Cryst. Growth Des. 9, 3898–3903; [7] S. L. Bekö, S. M. Hammer & M. U. Schmidt (2012), Angew. Chem. Int. Ed. 51, 4735–4738 und Angew. Chem. 124, 4814–4818; [8] S. L. Bekö, D. Urmann, A. Lakatos, C. Glaubitz & M. U. Schmidt (2012), Acta Cryst. C 68, o144–o148; [9] S. L. Bekö, D. Urmann & M. U. Schmidt (2012), J. Chem. Cryst. 42, 933–940; [10] S. L. Bekö, S. D. Thoms, M. U. Schmidt & M. Bolte (2012), Acta Cryst. C 68, o28–o32; [11] M. Rudloff, S. L. Bekö, D. Chercka, R. Sachser, M. U. Schmidt, K. Müllen & M. Huth. "Structural and electronic properties oft he organic charge transfer system 4,5,9,10-tetramethoxypyrene - 7,7,8,8-tetracyanoquinodimethane", eingereicht; [12] S. L. Bekö, M. U. Schmidt & A. D. Bond (2012), CrystEngComm 14, 1967–1971; [13] S. L. Bekö, S. D. Thoms & M. U. Schmidt (2013), Acta Cryst. C 43, 1513–1515; [14] S. L. Bekö, E. Alig, M. U. Schmidt & J. van de Streek (2014), IUCrJ 1, 61–73; [15] S. L. Bekö, J. W. Bats & M. U. Schmidt (2009), Acta Cryst. C 65, m347–m351; [16] S. L. Bekö, J. W. Bats & M. U. Schmidt. "One-dimensional zinc(II) fumarate coordination polymers", akzeptiert.
Die Dissertation gliedert sich in zwei Teile – einen methodisch-wissenschaftstheoretischen bzw. biografisch-dogmenhistorischen und einen wirtschaftsethischen Bereich. Beide Abschnitte sind wechselseitig miteinander verzahnt. Im ersten Teil geht es vorwiegend um biografische und theoriegeschichtliche Fragestellungen. Der erste Aufsatz – On the Affiliation of Phenomenology and Ordoliberalism – beschäftigt sich mit dem wechselseitigen Einfluss von Husserl, Rudolf und Walter Eucken. Der erste Aufsatz – On the Affiliation of Phenomenology and Ordoliberalism – beschäftigt sich mit dem wechselseitigen Einfluss von Husserl, Rudolf und Walter Eucken. Dabei wird eine Drei-Ebenen-Unterscheidung vorgenommen: Einflüsse lassen sich demnach nicht nur auf der biografischen, sondern gleichfalls auf der wissenschaftstheoretischen und sozialphilosophischen Ebene ausmachen. Dennoch ist Vorsicht geboten, denn der Einfluss der Phänomenologie auf das Werk Walter Euckens sollte nicht überbetont werden, in dem Sinne, dass man Eucken als angewandten Phänomenologen und die Husserlsche Phänomenologie als Metatheorie des Ordoliberalismus darstellt. Vielmehr ist von einem eklektischen Denkmuster in den Schriften Euckens auszugehen, das maßgeblich vom Werk seines Vaters beeinflusst wurde (d.i., Walter Eucken als Rudolf Euckenianer) – und dies sowohl im Bereich der Wissenschaftstheorie und Methodik als auch im Kontext des sozialphilosophischen Topos der Gesellschaftskrisis. Der zweite Aufsatz – An Ordoliberal Interpretation of Adam Smith – geht den Parallelen im Denken Adam Smiths und Euckens nach. Auffallend ist, dass Eucken Smith meist im Zusammenhang mit seiner Kritik am laissez faire- respektive Paläoliberalismus zitiert. Dabei ist seine Bezugnahme auf Smith von verzerrten Stereotypen geprägt – und dies obwohl es einige bemerkenswerte Parallelen nicht nur zwischen Eucken und Smith, sondern auch zwischen Smith und Kant gibt. Der Übergang vom sogenannten Paläo- bzw. klassischen Liberalismus hin zum Ordoliberalismus ist somit gradueller, nicht jedoch revolutionärer Art. Im Mittelpunkt des zweiten Hauptteils stehen wirtschaftsethische Themenstellungen, die eine große Affinität zum Forschungsprogramm des Exzellenzclusters 'Die Herausbildung normativer Ordnungen' aufweisen. Dabei geht es wesentlich um die Herausarbeitung des ethischen Gehalts und der stark normativen Komponenten des Ordoliberalismus. Die ersten Essays im zweiten Teilbereich der Dissertation beziehen sich primär auf Eucken und die Freiburger Schule. Die letzten beiden Aufsätze jedoch sind bestrebt, über Eucken hinauszugehen und den Ordoliberalismus i.e.S. um den Soziologischen Neoliberalismus bzw. den Wirtschafts- und Sozialhumanismus Rüstows und Röpkes zu erweitern. Die Aufsätze 'Über die normativen Implikationen des Ordoliberalismus für die moderne Wirtschaftsethik' und 'On the Economic Ethics of Walter Eucken' geben dem Leser einen Überblick über die Wirtschaftsethik der Freiburger Schule im Allgemeinen und Walter Euckens im Besonderen. Dabei wird insbesondere das ordoliberale Staats- sowie das (in der kantischen Tradition stehende) Freiheitsverständnis herausgearbeitet und der Versuch unternommen, Eucken für die moderne Wirtschaftsethik anschlussfähig zu machen. Als Ergebnis wird Euckens Ordoliberalismus, dem es um ein ausgewogenes Verhältnis von Eigeninteresse und Gemeinwohl und die Realisierung des Ideals einer funktionsfähigen und menschenwürdigen Gesellschaftsordnung geht, im Spannungsfeld von Homannscher Moralökonomik und Ulrichs Integrativer Wirtschaftsethik porträtiert. Ergänzt wird dieser Einblick in die ordoliberale Wirtschaftsethik durch das Kapitel 'Von Hayek and Ordoliberalism on Justice', das die Gerechtigkeitskonzeptionen Euckens, Rüstows und Röpkes mit derjenigen von von Hayek kontrastiert. Derart werden u.a. die Unterschiede zwischen Ordoliberalismus und Evolutorischem Liberalismus deutlich. Das Kapitel 'Individual versus Regulatory Ethics: An Economic-Ethical and Theoretical-Historical Analysis of German Neoliberalism' untersucht im Anschluss an Foucaults ‚Ambiguitätsthese‘ das Verhältnis von Individual- und Ordnungsethik und kommt zu dem Ergebnis, dass es die Besonderheit des Ordoliberalismus ist, eine weitreichende, integrative Einheit beider Ebenen vorzunehmen. Aufbauend auf der Unterscheidung von Individual- und Ordnungsethik werden im vorletzten Kapitel – 'Ordoliberalism and the Evolution of Norms' – schließlich die divergierenden Normengenese-Prozesse im Ordoliberalismus einer Analyse unterzogen. Das verblüffende Resultat lautet, dass im Ordoliberalismus zwei unterschiedliche Arten der Entstehung von Normen nebeneinander existieren – eine kulturell-evolutionäre und eine elitär-expertokratische. Mithilfe dieser Unterscheidung ist eine weitere Differenzierung zwischen von Hayek und dem Ordoliberalismus möglich. Das letzte Kapitel – Beyond Ordoliberalism? – fasst zentrale Kritikpunkte am Ordoliberalismus noch einmal zusammen und geht der Frage nach, inwiefern es realistisch erscheint, auf eine Renaissance eines aktualisierten Ordoliberalismus zu hoffen?
Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine klonale Erkrankung einer myeloischen Vorläuferzelle, welche nicht zur geregelten Selbsterneuerung und terminalen Differenzierung in der Lage ist. Es kommt zur Anhäufung von unreifen Zellen im Knochenmark und peripheren Blut. Häufig werden in AML-Patienten reziproke Chromosomentranslokationen wie t(6;9), t(8;21) und t(15;17) detektiert. Diese Translokationen führen zu Genfusionen und bilden die Fusionsproteine DEK/CAN, AML1/ETO und PML/RARα. In dieser Arbeit wurde DEK/CAN untersucht, das Fusionsprodukt der Translokation t(6;9).
Die t(6;9)-positive Leukämie zeichnet sich durch eine äußerst schlechte Prognose aus sowie einem Eintritt der Krankheit bereits im jungen Erwachsenenalter. Aus diesen Gründen wird die t(6;9)-positive Leukämie nach der neuen WHO-Klassifikation als eigene Entität geführt. Das leukämogene Potential des Fusionsproteins DEK/CAN wurde bereits nachgewiesen, der Mechanismus der Leukämieinduktion ist jedoch völlig ungeklärt.
Von den Leukämie-assoziierten Fusionsproteinen AML1/ETO und PML/RARα ist bekannt, dass sie mutierte Transkriptionsfaktoren sind und die lokale Zusammen-setzung chromatin-assoziierter Proteine beeinflussen. Durch die aberrante Rekrutierung von chromatin-modifizierenden Faktoren kommt es zur Deregulierung von differenzierungsrelevanten Genen. Ziel dieser Arbeit war es daher zu ermitteln, ob es sich bei DEK/CAN ebenso um einen aberranten Transkriptionsfaktor mit Einfluss auf das Chromatin handelt.
Dazu wurden zunächst folgende Grundeigenschaften eines Transkriptionsfaktors untersucht: nukleäre Lokalisation und Chromatinassoziation. Immunfluoreszenz-untersuchungen bestätigten eine nukleäre Lokalisation von DEK/CAN. Es zeigte sich dabei, dass die Fusion mit CAN eine Umverteilung von DEK zur Folge hat. Während DEK diffus im Zellkern verteilt ist, zeigt das Fusionsprotein ein punktiertes Muster. Anschließend wurde die Assoziation von DEK/CAN zum Chromatin mit Hilfe von Zellfraktionierungsexperimenten nachgewiesen. Dabei konnte DEK/CAN aus der gleichen nukleären Fraktion eluiert werden wie andere chromatin-assoziierte Proteine.
Es stellte sich daraufhin die Frage, ob DEK/CAN die epigenetische Maschinerie beeinflussen und möglicherweise Veränderungen von Chromatinmodifikationen verursachen kann. Hierfür wurde die globale Verteilung der Histonmethylierungen H3K9me3, H3K27me3, H3K4me2 und H4R3me2 in An- und Abwesenheit von DEK/CAN untersucht. Es stellte sich heraus, dass DEK/CAN die Verbreitung von H4R3me2 maßgeblich beeinflusst. Histonmethylierungen regulieren das Expressionsniveau der gebundenen DNA, weshalb DEK/CAN durch seine Wirkung auf H4R3me2 die Deregulierung tumorrelevanter Gene verursachen könnte.
AML-assoziierte Fusionsproteine verändern die lokale Zusammensetzung von chromatin-modifizierenden Faktoren, indem sie oligomerisieren und so mehr Inter-aktionsmöglichkeiten für chromatin-modifizierende Proteine schaffen. Eine Gemein-samkeit aller AML-assoziierten Fusionsproteine ist der Besitz einer Oligomeri-sierungsoberfläche. Die putative Coiled coil (CC)-Domäne von CAN wurde hinsichtlich ihres Einflusses auf das leukämogene Potential und der Fähigkeit zur Bildung von Oligomeren untersucht, denn auch beim APL-spezifischen Fusionsprotein PML/RARα ist eine CC-Domäne für die Akkumulation verantwortlich. Die Deletion einzelner Helices aus der putativen CC-Domäne von DEK/CAN führte im CFU-S12 Assay zur Reduktion der Kolonienbildung. Damit konnte gezeigt werden, dass die Integrität der putativen CC-Domäne für den proliferationsstimulierenden Effekt von DEK/CAN auf das Kompartiment der Stammzellen notwendig ist. Eine Funktion als Oligomerisierungsoberfläche wurde für die CC-Domäne jedoch ausgeschlossen.
DEK ist ein nukleäres Phosphoprotein mit vielfältigen Funktionen, die unter anderem durch seinen Phosphorylierungsstatus gesteuert werden. Um die Relevanz der Phosphorylierungsstellen für das leukämogene Potential von DEK/CAN zu ermitteln, wurden DEK- und DEK/CAN-Mutanten erstellt, die nur partiell phosphorylierbar sind. Tatsächlich zeigte ein CFU-S12 Assay, dass die Mutation dieser Phosphorylierungsstellen zur Reduktion der Milzkolonienzahl und damit zur Aufhebung des leukämogenen Potentials führt. Außerdem hebt die Mutation der Phosphorylierungsstellen den DEK-vermittelten Effekt der Apoptoseresistenz auf.
Mit dieser Arbeit wurde durch Chromatinuntersuchungen und Struktur-Funktions-analysen ein Beitrag zur Entschlüsselung des leukämogenen Mechanismus von DEK/CAN geleistet.
Die toxikologische Charakterisierung von Chemikalien und Arzneimitteln basiert auch heute noch hauptsächlich auf Toxizitätstests an Labortieren. Insbesondere die Prüfung auf Kanzerogenität fordert eine große Tieranzahl mit einer hohen Belastung der eingesetzten Tiere und ist sehr zeit- und kostenintensiv. Folglich stellt die Entwicklung von Methoden als Ergänzung und potenziellen Ersatz für Tierversuche ein Ziel der molekularen und zellulären Toxikologie dar. Diese Methoden umfassen verkürzte oder minimal invasive in vivo- sowie in vitro-Versuche, welche der toxikologischen Prüfung von Substanzen gemäß dem 3R-Prinzip dienen könnten.
Das Ziel dieser Arbeit war es, den Einsatz von Toxikoproteomics und -genomics im 28-Tage-Test (Toxizitätsstudie nach wiederholter oraler Gabe in Ratten), die in der Toxikologie routinemäßig durchgeführt werden müssen, zu untersuchen. Daneben wurden entsprechende Lebergewebeproben aus der in vivo-Prüfung mit den Daten aus einem hepatozytären Zellkultursystem als Ersatz- und Ergänzungsmethode verglichen. Identifizierte mechanistische Daten und putative Biomarker könnten für die Ableitung von chronisch-toxischen Potentialen von Substanzen genutzt werden und eine frühere Vorhersage zu kanzerogenen Potentialen von Stoffen erlauben.
Die in der Arbeit gewählten Modellsubstanzen stammten aus drei verschiedenen mechanistischen Kategorien: genotoxische Kanzerogene [Diethylnitrosamin (DEN), Aflatoxin B1 (AFB), Cupferron (CUP)], nicht-genotoxische Kanzerogene [Tetrachlorkohlenstoff (CCl4), Di(2-ethylhexyl)phthalat (DEHP), Clofibrat (CF)] und hepatotoxische Nicht-Kanzerogene [Diallyl Phthalat (DAP), Benzaldehyd (BA), Ketokonazol (KC)].
Im ersten Teil der Arbeit wurden Rattenlebern aus den behandelten Tieren (ausgewählte Substanzen: AFB, CUP, CF, BA, KC) und den entsprechenden Kontrollen auf Veränderungen der globalen Genexpression nach 3, 7 und 28 Behandlungstagen untersucht. Das Ziel war es, nach kurzer Expositionsdauer charakteristische Wirkmechanismen auf Ebene der Genexpression zu erfassen, welche als frühes Indiz für zelluläre Transformation in Richtung Lebertoxizität bzw. Tumorentwicklung verwendet werden könnte. Dabei wurde gezeigt, dass eine Aktivierung verschiedener Prozesse, wie oxidativer Stress, Zellzyklus, Apoptose, Zellwachstum sowie spezifische Mechanismen infolge der verursachten Schädigung durch die eingesetzten Verbindungen bereits ab Tag 3 detektiert werden konnten. Mit der Genexpressionsanalyse wurden zudem auch einige putative Biomarker, welche kanzerogene Veränderungen beschreiben können, an Tag 28 identifiziert. Es konnte weiterhin gezeigt werden, dass die Daten der toxikogenomischen Analyse mit den histopathologischen Beobachtungen für diese Substanzen gestützt werden.
Im darauf folgenden Teil der Arbeit sollte eine Proteommethode zur Identifizierung und Charakterisierung putativer Protein-Biomarker im Plasma eingesetzt werden, die eine verbesserte Vorhersage von Prozessen der chemisch induzierten Leberkanzerogenese innerhalb des geforderten 28-Tage-Tests erlauben. Der Vorteil der Nutzung von Plasma ist, dass die Tiere dafür nicht getötet werden müssen und man den Verlauf der Veränderungen in weniger Tieren über viele Zeitpunkte hinweg verfolgen kann. Hierfür wurde das Rattenplasma von Tag 3, 7 und 28 der mit genotoxischen und Nichtgenotoxischen Kanzerogenen behandelten Tiere mittels zweidimensionaler Gelelektrophorese und anschließender Identifizierung mit MALDI Massenspektrometrie untersucht. Die Ergebnisse zeigten bei den genotoxischen als auch Nichtgenotoxischen Kanzerogenen eine Vielzahl von Proteinen, die in akut toxischen Prozessen, wie z.B. dem Fettstoffwechsel, der Immunantwort und dem Proteinmetabolismus involviert sind. Als putativer Biomarker konnte zum Beispiel Alpha-1-Antitrypsin identifiziert werden, das auch im Serum bei Patienten mit Leberzellkarzinomen erhöht ist. Eine klare Unterscheidung zwischen den Mechanismen der genotoxischen und Nicht-genotoxischen Kanzerogene war allerdings auf Basis dieser begrenzten Daten nicht möglich.
Im dritten Teil der Arbeit wurden Rattenhepatozyten mit den gleichen fünf ausgewählten Ausgangssubstanzen wie im in vivo-Experiment behandelt. Das Ziel bestand darin, die Eignung von primären Rattenhepatozyten in Collagen-Sandwich-Kulturen als in vitro-Modell zur Prädiktion von hepatotoxischen Effekten zu überprüfen. Der Vergleich des in vitro-Systems zu den in vivo-Daten an den Behandlungstagen 3 und 7 zeigte, dass zwischen in vivo und in vitro eine gute Korrelation der mechanistischen Genexpressionsveränderungen nach Behandlung mit AFB und CF zu detektieren war. Des Weiteren lieferte die Behandlung der primären Rattenhepatozyten mit CUP detaillierte Hinweise auf den toxischen Mechanismus, wogegen in den Leberproben keine vergleichbaren Erkenntnisse gewonnen werden konnten. So konnte für CUP in vitro z.B. ein starker Einfluss auf das Netzwerk der nukleären Rezeptoren gezeigt werden. Der Vergleich des in vivo- und in vitro-Testsystems nach Behandlung mit den hepatotoxischen Substanzen KC und BA zeigte im Gegensatz zu AFB und CF nur eine sehr geringe Übereinstimmung der differentiell deregulierten Gene bzw. Signalwege. Ein möglicher Grund für die Unterschiede könnten die eingesetzten Dosierungen sein, welche möglicherweise nicht direkt miteinander verglichen werden können.
Die Ergebnisse dieser Arbeit demonstrieren, dass die eingesetzten molekulartoxikologischen Methoden frühe Hinweise liefern können, die sowohl eine Zuordnung zu toxischen Wirkmechanismen als auch eine Identifizierung von kanzerogenesespezifischer Biomarker-Kandidaten ermöglichen. Zudem zeigte der Vergleich der in vivo / in vitro-Testsysteme eine gute Übereinstimmung in den identifizierten Signalwegen nach Behandlung mit den Testkanzerogenen. In Zukunft könnten diese Methoden in den kürzeren in vivo-Prüfungen wie z.B. 28-Tage-Test eingesetzt werden, um die konventionellen toxikologischen Prüfsysteme zu unterstützen.
Theater der Spur
(2014)