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Hepatitis E virus (HEV) is a positive-stranded RNA virus with a 7.2 kb genome that is capped and polyadenylated. The virus is currently unclassified : the organisation of the genome resembles that of the Caliciviridae but sequence analyses suggest that it is more closely related to the Togaviridae. HEV is an enterically transmitted virus that causes both epidemics and sporadic cases of acute hepatitis in many countries of Asia and Africa but only rarely causes disease in more industrialised countries. Initially the virus was believed to have a limited geographical distribution. However, serological studies suggest that that HEV may be endemic also in the United states and Europe even though it infrequently causes overt disease in these countries. Many different animal species worldwide recently have been shown to have antibodies to HEV suggesting that hepatitis E may be zoonotic. Although two related strains have been experimentally transmitted between species, direct transmission from animal to a human has not been documented. Our main objective in this study is to evaluate the suitability of current available HEV antibody assays for use in low-endemicity areas such as in Germany. Methods: We selected sera on the basis of at least borderline reactivity in the routinely used Abbot EIA. Most were tested as part of routine screening of long-term expatriates in endemic countries. The following assays (recombinant antigens : ORF2 and ORF3) were used: Abbot EIA, Genelabs ELISA, Mikrogen recomBlot and a 'Prototype' DSL-ELISA. We observed a wide range of sensitivity ( average of 56.8%) and specificity ( an average of 61.4%) in these used assays. These results implies that , these assays might be unreliable for detection of HEV infection in areas where hepatitis E is not endemic. However, most anti- HEV assays have not been correlated with the HEV RNA determined by reverse transcription. Many of these unexpected results and discrepancies can be alluded to the following reasons: I. The choice and the size of the HEV antigen. II. Duration of the antibody persistence III. A cross reactivity with different agent IV. Due to geographic species V. A low sensitivity of the available assays. VI. And infection with non-pathogenic HEV strain. (zoonotic strain?). We therefore suggest that, further studies will be required to improve the sensitivity and specificity of the available commercial assays on the market.
Die Hauptkomplikation (bis zu 30-50%) bei der Therapie von Gefäßeinengungen (Stenosen) nach invasiven Interventionen ist eine durch Verletzung des Gefäßes verursachte erneute Einengung (Restenose) der Gefäßstrombahn. Basic Fibroblast Growth Factor (bFGF) gehört zu einer Gruppe von 21 strukturell miteinander verwandten Heparin-bindenden Wachstumsfaktoren, die auf eine Vielzahl verschiedener biologischer Prozesse wie Zellproliferation, -migration, Plasminogenaktivierung, Integrinexpression sowie embryonale Entwicklung und Differenzierung wirken. Insbesondere innerhalb der ersten 72 Stunden nach Gefäßwandverletzungen ist es an der Proliferationssteigerung glatter Gefäßmuskelzellen (SMC) und damit an der Entwicklung von Intimahyperplasie (IH) und Gefäßstenosen durch autokrine und parakrine Stimulation beteiligt. Photodynamische Therapie (PDT) hemmt IH und bewirkt hierbei eine vollständige Gefäßzelleradikation mit minimaler Repopulation der Media bei beschleunigter Reendothelialisierung. Weiterhin wird matrix-assoziiertes bFGF inaktiviert und dadurch die Mitoserate und Migration von SMC inhibiert, von Endothelzellen (EC) jedoch gesteigert. Um festzustellen, welchen Einfluß bFGF auf das Remodeling nach Verletzung der Gefäßwand und erfolgter PDT hat, untersucht die vorliegende in-vitro Studie Proliferation sowie bFGF-mRNA- Expression boviner aortaler EC und SMC nach PDT von isolierter extrazellulärer Matrix (ECM). Hierzu wurde ECM nach einer Standardtechnik in 6-Loch Zellkulturplatten hergestellt. Durch Bestrahlung des Farbstoffs Chloraluminium sulfoniertes Phthalocyanin (CASPc; 1 µg/ml) mit Licht (100 J/cm², 100 mW/cm², l=675 nm) wurde die Matrix photodynamisch behandelt. Nach Besiedlung der Matrices mit 2x105 EC bzw. SMC wurde die Proliferation 24, 48 und 72h durchflußzytometrisch bestimmt. Um die quantitative Bestimmung der bFGF mRNA Expression 12, 24 und 48h nach PDT zu realisieren, wurden erstmals die PCR-Bedingungen für b-Actin und bFGF der EC und SMC auf das LightCyclerä-System abgestimmt und etabliert. Die Proliferation von EC nach PDT wurde zu allen Zeitpunkten gegenüber EC auf unbehandelter ECM signifikant (p< 0,0004) stimuliert, die von SMC hingegen signifikant (p< 0,002) gehemmt. Die bFGF mRNA-Expression in EC nach PDT der ECM zeigte gegenüber EC auf unbehandelter ECM lediglich einen signifikanten (p< 0,005) Anstieg nach 24h. In SMC nach PDT der ECM konnten hingegen keine signifikanten Änderungen dokumentiert werden. Die Ergebnisse dieser Studie, legen den Schluß nahe, daß es durch einen PDT-Effekt der ECM zu einer akzelerierten Reendothelialisierung kommt. Die anhaltend verstärkte Proliferation der EC ist dennoch wahrscheinlich nicht allein dem vergleichbar kurzen Anstieg der bFGF mRNA-Expression zuzuschreiben. Die Abnahme der SMC-Proliferation nach PDT-Vorbehandlung der ECM läßt vermuten, daß bioaktive Stimuli für die Zellvermehrung ausgeschaltet worden sind. Da hier jedoch eine erhöhte bFGF Protein Konzentration (dies zeigte eine unveröffentlichte Studie unserer Arbeitsgruppe) ohne erhöhte bFGF mRNA Expression vorlag, läßt dies nur den Schluß zu, daß bFGF nicht oder nur in geringem Maße aus den SMC ausgeschleust werden konnte und es zu einer Hemmung der bFGF-vermittelten autokrinen Stimulation der SMC in diesem Modell kommt. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen die unterschiedliche intrazelluläre Beeinflußung der Gefäßzellfunktionen von EC und SMC durch PDT von ECM und eröffnen damit nicht nur weitere Aspekte zur Aufklärung der Mechanismen der vaskulären PDT, sondern könnten auch zum Verständnis verschiedener Interaktionen zwischen Zellen und deren unmittelbaren Umfeld beitragen.
Seit der Entdeckung der Spirochäten als Erreger der Lyme-Borreliose durch Willy Burgdorfer im Jahre 1982 wird an ihrer genotypischen und phänotypischen Differenzierung gearbeitet. Als humanpathogen gelten die drei Genospezies B. burgdorferi s. s., B. garinii und B. afzelii. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Etablierung einer schnellen und hochspezifischen Methode zur Subtypisierung der drei o.g. Genospezies und basiert auf einer Polymerase-Kettenreaktion (PCR) des Flagellin-Gens. Als Zielsequenz für die PCR wurde ein konservierter Genabschnitt gewählt, der einerseits so spezifisch ist, dass keine Amplifikation nahe verwandter Spirochäten stattfindet, andererseits phylogenetisch so konserviert vorliegt, dass alle drei humanpathogenen Genospezies erfaßt werden können. Die erhaltenen PCR-Amplifikate wurden zur Subtypisierung mit drei hochspezifischen Oligonukleotiden hybridisiert. In der vorliegenden Arbeit wurden insgesamt 34 Borrelien-Isolate untersucht und eindeutig und reproduzierbar mittels Dot blot-Hybridisierung typisiert. Als entscheidender Parameter zeigte sich die gewählte Waschtemperatur. Sie lag für das Oligonukleotid Fla15 (spezifisch für B. garinii) bei 63,1 °C (+/- 0,2°C), für das Oligonukleotid Fla16 (spezifisch für B. afzelii) bei 67,1°C (+/- 0,2°C) und für das Oligonukleotid Fla8 (spezifisch für B. burgdorferi s. s.) bei 68,0°C (+/- 0,2°C). Die Zielsetzung der Arbeit, eine hochstringente Methode zur Subtypisierung von PCR-Amplifikaten des phylogenetisch konservierten Flagellin-Gens der Erreger der Lyme-Borreliose zu etablieren, konnte erfolgreich umgesetzt werden. Mit der in dieser Arbeit evaluierten und etablierten Methode für die Subtypisierung aller drei humanpathogenen Borrelien-Genospezies eröffnet sich die Möglichkeit, epidemiologische Studien mit klinischen Untersuchungsmaterialien durchzuführen und der Frage nachzugehen, ob die Hypothese des Organotropismus bei der Lyme-Borreliose aufrecht erhalten werden kann.
Vom 01.01.1985 bis 31.12.1995 wurden 144 Patienten wegen eines Rektumkarzinoms im oberen und mittleren Drittel behandelt. Bei allen Patienten wurde eine Rektumresektion durchgeführt. Ziel der Arbeit war eine kritische Qualitätskontrolle der Therapie des Rektumkarzinoms am Klinikum Offenbach mittels Langzeitergebnissen. Vergleichend wurde die chirurgische Therapie mit und ohne zusätzliche Chemo- und Strahlentherapie gegenübergestellt. In unserem Krankengut fanden sich 82 Männer (57%) und 62 Frauen (43%). Der Altersdurchschnitt betrug 66 Jahre. Die Altersgrenzen lagen bei 38 und 98 Jahren. Bei 116 (80,6%) Patienten konnte eine R0-Resektion durchgeführt werden, 18 (12,5%) erhielten eine R1-Resektion und 10 (6,9%) der Therapierten eine R2-Resektion. Die Gesamtletalität innerhalb des Kollektivs betrug bis zum 31.10.2000 58,3%. Bei 61 (42%) der Behandelten war das Versterben mit dem primären Tumorleiden in Zusammenhang zu bringen. Die 5-Jahres-Überlebensrate betrug insgesamt 49,7%. Hier konnten wir eine deutliche Stadienabhängigkeit erkennen. Die perioperative Letalität, die bezüglich einer 30-Tage-Letalitätsgrenze ermittelt wurde, verzeichnete eine Rate von 2,8%. Todesursachen waren Sepsis, Thrombosen und tumorbedingtes Herzkreislaufversagen. Eine Tumorprogression erlitten insgesamt 59 (41%) der Behandelten. Eine Fernmetastasierung wiesen nach 5 Jahren 17 (11,8%) Patienten auf, Lokalrezidive wurden bei 42 (29,1%) aus unserem Kollektiv beobachtet. Einer Chemotherapie unterzogen sich 27 (18,8%) Patienten. Auf die Stadien verteilt entsprach dies 12% der Behandelten mit Stadium II, 29,7% mit Stadium III und 41,9% mit Stadium IV. Von diesen verstarben 21 (84%) tumorassoziiert. Bei 11 (40,7%) Therapierten lag eine Fernmetastasierung vor, 10 (37,1%) litten zum Zeitpunkt des Todes an einem Lokalrezidiv. Strahlentherapeutisch wurden 21 (14,6%) Patienten des Kollektivs behandelt. Die Stadieneinteilung dieser Patienten zeigte 1,9% in Stadium I, 20% im Stadium II, 32,4% im Stadium III und 9,7% im Stadium IV. Von diesen verstarben 14 Patienten tumorassoziiert. Bei 4 Patienten lag eine Fernmetastasierung vor, 11 erlitten ein Lokalrezidiv. Unserer Ergebnisse konnten die Notwendigkeit einer adjuvanten Therapie noch nicht belegen, da sich diese zum Zeitpunkt der Studie gerade erst etablierte und somit unsere Stichproben mit einer zu geringen Anzahl von Behandelten keine Schlussfolgerungen zuließen Aufgrund des retrospektiven Studiendesigns war statistisch nur eine rein explorative Aussage möglich. Ziel folgender Studien sollte, zur Steigerung der Qualität, eine prospektive Datenerfassung sein.
Der Neugeborenenikterus ist ein häufiges Phänomen in der Neonatalperiode. Bis zur Hälfte der Neugeborenen sind in den ersten 3 - 5 Lebenstagen davon betroffen. Der Notwendigkeit zur Verhütung des Kernikterus steht der Wunsch nach Vermeidung unnötiger diagnostischer und therapeutischer Maßnahmen gegenüber, die den Patienten und das Gesundheitswesen belasten. Im Zeitraum vom 1. Januar bis zum 31. Dezember 1999 wurde in der Frauenklinik des Bürgerhospitals Frankfurt a. Main retrospektiv die Krankenakten von 639 Neugeborenen ausgewertet. Hierbei wurden die transkutan gemessenen Bilirubinwerte den gleichzeitig bestimmten laborchemischen Werten für das Gesamtbilirubin gegenübergestellt. Insgesamt konnten 314 vergleichende Bestimmungen von 639 Neugeborenen untersucht werden. Hierbei entfielen auf den 2. Lebenstag 92 Bestimmungen, auf den 3. Lebenstag 100, auf den 4. Lebenstag 76 Bestimmungen, auf den 5. Lebenstag 29 Bestimmungen und auf den 6. Lebenstag 17 Bestimmungen. 27 Neugeborene hatten ein Geburtsgewicht von weniger als 2500 g, 38 Neugeborene wurden vor der vollendeten 37. Schwangerschaftswoche geboren. Die Gruppen der korrelierenden Laborwerte wurden mittels des Hahn-Prognose-Intervall - Verfahrens für Methodenvergleiche statistisch untersucht. Hierbei wurde zusätzlich zu einem 95 % Vertrauensintervall (97.5 % als einseitiger Bereich) ein p-Wert von 0.998 verwendet, der in einem einseitigen Ansatz einem p-Wert von 0.999 entspricht und somit ein Vertrauensintervall von nahezu 100 % erreicht wird. Die Grenzwerte für das Gesamtbilirubin wurden den Leitlinien der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften entnommen. Da ausschließlich die oberen Grenzwerte definiert werden sollten, wurde auf die Berechnung von Korrelationskoeffizienten verzichtet, die Regressionskoeffizienten sind jeweils angegeben. Der hier eingesetzten transkutanen Meßmethode hat sich als Screeninginstrument bewährt, um bei Neugeborenen die Zahl der Blutentnahme zu reduzieren , dadurch konnte die Zahl kapillärer Blutentnahme bis zu 79% gesenkt werden. In der vorliegenden Untersuchung haben wir erstmalig die Bestimmung des Prognoseintervalls als statistisches Verfahren eingesetzt, um Grenzwerte für die Notwendigkeit einer Kontrolle der transkutanen durch die Serum-Bilirubinbestimmung zu erstellen. Dies ist von besonderer Bedeutung, um in der tcB falsch negative Ergebnisse zu vermeiden, die unter Umständen das Unterlassen therapeutischer Maßnahmen zur Folge haben. Das Prognoseintervall schließt falsch negative Ergebnisse mit hoher Präzision aus. Dies gilt besonders für das 99,9% Prognoseintervall, in dessen Bereich das Risiko falsch negativer Ergebnisse vernachlässigbar gering ist. Wir zeigten die Anwendbarkeit des Prognoseintervalls zur Verlaufskontrolle während der ersten fünf Lebenstage und bei verschiedenen vorgegebenen Serumbilirubinwerten termingerecht geborener Kinder sowie bei Säuglingen, die vor der 37. Schwangerschaftswoche oder mit einem Geburtsgewicht unter 2500 g geboren wurden.
Die Stellung der Breitensportart Rudern als gesundheitsfördernde Sportform ist in der Literatur gleichlautend positiv beschrieben. Im leistungsorientierten Rudersport müssen neben den Verletzungen und Fehlbeanspruchungen der eigentlichen Sportart die unabdingbaren Nebentrainingsformen berücksichtigt werden. In den neunziger Jahren vollzog sich ein trainingsmethodischer Wandel, die Einführung eines erschwinglichen Rudersimulators und eine technische Weiterentwicklung im Boots- und Ruderbau. Einhergehend kam es zu einer geänderten Belastungsphysiologie, so daß neue Untersuchungen sinnvoll erscheinen. Die vorliegende Arbeit erhebt über den retrospektiven Zeitraum von vier Jahren explorativ das Auftreten von Verletzungen und Fehlbeanspruchungen, wobei deren Qualität und Verteilung in den Trainingsformen Wasser-, Ergometer-, Kraft-, Hallen-, Rad-, Lauftraining und die unter dem Punkt "Sonstige" zusammengefaßten übrigen Trainingsformen registriert wurden. Diese Studie beschreibt trainingsformspezifische Fehlbeanspruchungen und Verletzungen sowie deren Auftreten bei den Beobachtungseinheiten Geschlecht, Leistungsgruppe und Gewichtsklasse. Im Rahmen der Diskussion werden Möglichkeiten und Ansätze zur Prävention erörtert und aufgezeigt. Erfaßt wurden bei einer Rücklaufrate von 44% anhand von auf Meisterschaften und Wettkämpfen ausgeteilten sowie an Bundes- und Landestrainer versendeten tabellarischen Fragebögen die Daten von 110 Wettkampfruderern. Als Kriterium der Aufnahme in diese Studie galt die Teilnahme an nationalen Meisterschaften oder ein der Altersklasse angepaßter wöchentlicher Trainingsumfang. Die Zuordnung der Sportler in die jeweilige Beobachtungseinheit der beiden Leistungsgruppen erfolgte aufgrund von Kaderzugehörigkeit, Teilnahme an internationalen Meisterschaften und zeitlichem Umfang des wöchentlich realisierten Trainings. Der Trainingsumfang der Ruderer beläuft sich in dieser Studie im Durchschnitt auf 12,8 Stunden reiner Belastungszeit pro Woche. Korrelierend zu den verschiedenen Jahreszeiten gestaltet sich das Training der Ruderer unterschiedlich. Im sogenannten Sommertraining, das die Wettkampfperiode beinhaltet, liegt der Schwerpunkt auf der eigentlichen Sportart, was anhand der Trainingsgewichtung von über 77% des Gesamttrainingsumfanges bestätigt wird. Einzig das Krafttraining wird in diesem Zeitraum mit 11% des Umfanges noch erwähnenswert häufig betrieben. Während des aus Übergangs- und Vorbereitungsperiode bestehenden Wintertrainings überwiegen die Nebentrainingsformen deutlich. Das Rudern selbst wird nur zu dem geringen Anteil von knapp 30% des Trainingsumfanges betrieben, wobei das für leistungsorientierte Ruderer unabdingbare Krafttraining in diesem Zeitraum mit 27% den zweitgrößten Stellenwert hat. Neben dem ebenfalls mit großen Anteilen betriebenem Ergometer- und Lauftraining ist in Anbetracht der hohen Beschwerderate beim Hallensport noch der Trainingsanteil von 7% zu erwähnen. Bei 249.480 erfaßten Belastungsstunden wurden bei 57% der Sportler Verletzungen und bei jedem Athleten Fehlbeanspruchungen erfaßt. Die dominierenden Verletzungsformen waren muskuläre Prellungen und Zerrungen sowie Schädigungen der Bandstrukturen der Sprunggelenke in Form von Bänderdehnungen und -Rupturen. Traumen größeren Schwergrades wurden, von der einen bei den sonstigen Trainingsformen aufgetretenen Lendenwirbelkörperfraktur abgesehen, in dieser Studie nicht gefunden. Als die mit Abstand verletzungsreichste Sportform mit erheblichen trainingsbegrenzenden Konsequenzen erweist sich der Hallensport, wobei eine für Ballsportarten typische Lokalisationshäufigkeit am Sprunggelenk aufzufinden war. Männliche Athleten und Hochleistungssportler wiesen jeweils höhere Verletzungsraten als ihre Vergleichpartner auf. Beim Rudern fand sich als sportartspezifisches und zugleich geringfügiges Trauma die bei rudertechnischer Unzulänglichkeit entstehenden Hautabschürfungen der Handknöchel. Schädigungen der Bandstrukturen der Sprunggelenke fanden sich in dieser Sportform nicht. Joggen und die nicht näher erfragten "sonstigen" Sportformen zogen bevorzugt Distorsionen der Sprunggelenke nach sich, wohingegen Rad-, Kraft- und Ergometertraining vereinzelt zu Verletzungen in Form von muskulären Zerrungen führten. Im Vordergrund der Beschwerdesymptomatiken der erfaßten Fehlbeanspruchungen fand sich in allen Trainingsformen eine hohe Betroffenenrate von muskulären Verspannungen. Als ruderspezifisch zu bezeichnende Fehlbelastungen lagen bei 89% der Ruderer subepidermale Blasenbildungen im Bereich zwischen distaler Hohlhandbeugefalte, Grundgliederbeugefalten sowie auf den Grund- und Mittelphalangen vor. Weiterhin fanden sich sportartspezifisch hohe Beschwerderaten der Lendenwirbelsäule und der Kniegelenke sowie im etwas geringeren Umfang Überlastungen der Sehnenstrukturen der Handgelenke ("rower's wrist"). Neben der eigentlichen Sportform treten Fehlbeanspruchungen gleicher Symptomatik beim Ergometer- und Krafttraining auf, wobei die Betroffenenraten korrelierend mit dem geringeren Trainingsumfang niedriger liegen. Athletinnen und Schwergewichte weisen beim Ergometertraining eine deutlich erhöhte Beschwerderate auf. Das Lauftraining führte bei Athleten gehäuft zu Beschwerdesymptomatiken der Kniegelenke. Der aus Art und Umfang der Konsequenzen zugewiesene Schweregrad der erfaßten Verletzungen und Fehlbeanspruchungen zeigt zwischen Geschlecht, Leistungsklasse und Gewichtsklasse teils deutliche Differenzen. Bei ähnlicher Verteilung der Schweregrade der Verletzungen beider Geschlechter waren männliche Athleten zu höherem Anteil von Fehlbeanspruchungen leichten und zu kleineren des schweren Typs betroffen. Bei den Leistungsgruppen finden sich nur geringe Unterschiede der Schweregrade von Verletzungen. Bezüglich der Fehlbeanspruchungen fanden sich bei den Hochleistungssportlern signifikant vermehrt mittelschwere Formen, wohingegen Leistungssportler eher leichte und schwere Fehlbelastungsformen erlitten. Schwergewichte waren vermehrt von schweren Verletzungen betroffen, wohingegen Leichtgewichte zu größeren Teilen mittelschwere angaben. Bezogen auf die Fehlbeanspruchungen fanden sich bei den schwergewichtigen Sportlern charakteristisch vermehrt mittelschwere Formen und bei den Leichtgewichten geringfügig vermehrt leichte. Eine Prävention von Verletzungen ist im leistungsorientiertem Rudersport in besonderem Maße durch Überdenken der Struktur des Hallentrainings möglich. Fehlbeanspruchungen und chronische Überlastungsschäden können insbesondere durch Korrektur von Bewegungsabläufen, Reduzierung biomechanisch ungünstiger Belastungen, durchdachter Trainingsmethodik und regelmäßige sportmedizinische Überwachungen vermindert werden.
Bei vielen malignen Erkrankungen sind deregulierte Signalübertragungswege bedeutsam für die Pathogenese. Modellcharakter hierfür haben die Philadelphia (Ph) Chromosom positiven Leukämien, zu denen 90 % der chronisch myeloischen Leukämien und etwa 15 - 30 % akuten lymphatischen Leukämien des Erwachsenen gehören. Das Philadelphia Chromosom, das durch die reziproke Translokation von Chromosom 9 und 22 entsteht, codiert für ein tumorspezifisches Fusionsprotein, die BCR-ABL Tyrosinkinase. Diese ist konstitutiv überaktiviert und führt zu autonomen Wachstum und maligner Entartung der Philadelphia positiven Zellen. Ein neuer therapeutischer Ansatz, die Hemmung des pathogenetisch bedeutsamen Signalweges, ist mit dem BCR-ABL spezifischen Tyrosinkinase Inhibitor Imatinib möglich. Der starke antileukämische Effekt von Imatinib gegenüber BCR-ABL positiven Leukämien konnte in klinischen Studien mit Ansprechraten von etwa 60 % bei der Ph+ALL gezeigt werden. Dieser Erfolg wird jedoch von der Resistenzentwicklung gegenüber Imatinib getrübt. So entwickelt die Mehrzahl der Patienten mit Ph+ALL nach einer medianen Behandlungszeit von 2 Monaten ein Rezidiv. Ein häufiger Resistenzmechanismus bei Polychemotherapien ist die erhöhte Expression der pleiotrope Zytostatikaresistenz vermittelnden Proteine P-gp und MRP-1. Diese Arbeit sollte untersuchen, ob die ABC-Transportproteine P-gp und MRP-1 bei der Imatinibresistenz beteiligt sind. MRP-1 und das durch das MDR-1 Gen codierte P-gp sind membranständige Transportproteine, die Tumorzellen durch Auswärtstransport von vielen unterschiedlichen, chemisch nicht verwandten Zytostatika, Resistenzen gegenüber diesen Substanzen verleihen. Um die Rolle von P-gp und MRP-1 bei der Entwicklung der Imatinibresistenz zu bestimmen, wurde untersucht, ob Imatinib ein Substrat von P-gp oder MRP-1 ist, und ob es während der Behandlung mit Imatinib zu einem Anstieg der funktionellen Aktivität dieser Proteine kommt. Mittels transfizierter Zelllinien ließ sich zeigen, dass die P-gp Substrate Calcein AM und Tritium-markiertes Vinblastin in Anwesenheit von Imatinib schlechter transportiert werden. Bei Annahme eines kompetetiven Mechanismus lag die Vermutung nahe, dass Imatinib nicht nur ein Inhibitor des P-gp bedingten Transports von Calcein AM und Vinblastin ist, sondern selbst ein Substrat. Durch Verwendung einer P-gp transfizierten Zelllinie in einem Transwellassay, in dem diese einen vektoriellen Substrattransport bewirkt, konnte direkt gezeigt werden, dass Imatinib durch P-gp nicht aber durch MRP-1 und MRP-2 transportiert wird. Somit ist P-gp potentiell in der Lage, Resistenzen gegen Imatinib auszulösen. Um die funktionelle Aktivität von P-gp in den mononukleären Zellen der mit Imatinib behandelten Patienten bestimmen zu können, wurde eine durchflusszytometrische Methode unter Verwendung von Calcein AM etabliert. Die untersuchten Patientenzellen zeigten jedoch bei niedrigem Ausgangsniveau keinen Anstieg der funktionellen P-gp Aktivität nach Resistenzentwicklung, so dass weder MRP1 noch P-gp Anteil an der Resistenzentwicklung bei Ph+ALL gegenüber Imatinib zu haben scheinen. Die Möglichkeit, die konstitutiv aktive Tyrosinkinase von BCR-ABL mit Imatinib zu inhibieren, ermöglicht es, pathogenetische Charakteristika der BCR-ABL positiven Leukämien zu untersuchen. Die Ph+ALL ist charakterisiert durch ihre schlechte Prognose mit einem Langzeitüberleben von weniger als 10 % bei konventionellen chemotherapeutischen Regimes. Ob die Zytostatikaresistenz vermittelnden Proteine Pgp und MRP-1 hierfür ursächlich sind, sollte in einem weiteren Teil der Arbeit untersucht werden. Durch Hemmung der BCR-ABL spezifischen Tyrosinkinase von Philadelphia Chromosom positiven Zelllinien mit Imatinib kam es bei einem Teil dieser Zelllinien zur Abnahme des MRP-1 Proteinniveaus und der MRP-1 mRNA Expression. Dies begründete die Hypotheose, dass die aktivierte BCR-ABL Tyrosinkinase zu einer Hochregulation der MRP-1 Transkription führt, und damit für die schlechte Prognose ursächlich ist, lag nahe. Weder c-kit noch die BCR-ABL nachgeschalteten Signalproteine RAS-MAP-Kinase, c-MYC und STAT 5 waren bei der Herrunterregulation von MRP-1 unter Imatinib beteiligt. Durch den Nachweis der vorwiegend zytoplasmatischen Lokalisation von MRP-1 in den untersuchten Lymphoblasten mittels konfokaler Immunfluoreszenzmikroskopie und durch den Nachweis einer sehr niedrigen funktionellen Aktivität von MRP-1 in diesen Zellen mittels Durchflusszytometrie eine Bedeutung von MRP-1 für die schlechte Prognose nicht anzunehmen.
Die bei verschiedenen klinischen Indikationen, wie beispielsweise als Volumenersatz oder zur Hämodilution, eingesetzte Hydroxyethylstärke wird vorwiegend über das Molekulargewicht und, sachlich richtiger, über die molare Substitution charakterisiert. In neueren Publikationen wurde die Beachtung der Substituentenverteilung, das C2/C6- Verhältnis, als zusätzliches Merkmal gefordert. Ferner sollten nicht die Parameter der Ausgangslösung, sondern die "in vivo- Merkmale" als maßgeblich für die Charakterisierung von HES herangezogen werden. Obwohl die hochsubstituierte HES in den siebziger Jahren eingeführt wurde, fehlen bisher noch immer Untersuchungen dieser HES. Die überwiegende klinische Anwendung der nachträglich eingeführten mittelsubstituierten HES hat hierzu entscheidend beigetragen. Ziel dieser Arbeit war es, an freiwilligen Versuchspersonen die in vivo- Veränderungen einer hochsubstituierten, hochmolekularen, HES (HES 450/0,7) nach Mehrfachinfusionen mit längerer Nachbeobachtung zu untersuchen. Dabei sollten die chemischen Veränderungen der HES im Serum und im Sammelurin mittels High Performance Liquid Chromatographie (HPLC) und Gaschromatographie (GC) bestimmt werden. Wie bereits in früheren Untersuchungen nachgewiesen wurde, konnte erneut festgestellt werden, dass auch langfristig weniger als 50 Prozent der am Probanden infundierten HES im Harn wiedergefunden werden (lediglich 37,35% der infundierten Menge). Aufgrund einer langsamen Elimination der verwendeten hochsubstituierten HES aus dem Plasmaverteilungsraum führen die täglich wiederholten Infusionen zu einem raschen Anstieg der Serumkonzentration von HES. Andererseits ist festzustellen, dass die Serumkonzentration von HES 30 Tage nach der letzten Infusion noch immer mehr als 50 Prozent der HES- Konzentration nach Abschluß der ersten Infusion beträgt. Das mittlere Molekulargewicht (Mw) der HES im Serum nimmt zunächst rasch auf Werte knapp über 200.000 Dalton (Da) ab; auch 30 Tage nach der letzten Infusion werden noch Werte knapp unter 200.000 Da gemessen. Das Zahlenmittel (Mn) steigt hingegen rasch an und bleibt dann relativ konstant um etwa 130.000 Da. Dies bedeutet, dass die HES in vivo einheitlicher wird. Eliminiert werden zunächst die hochmolekularen Anteile durch Aufspaltung und die niedermolekularen durch renale Elimination. Der Polydispersitätsquotient nimmt dementsprechend erheblich ab. Die gaschromatographische Bestimmung der molaren Substitution und des C2/C6- Verhältnis beschränkte sich auf die im Harn wiedergefundene HES. Hierbei konnte festgestellt werden, dass sich die molare Substitution kaum veränderte. Andererseits erfolgte ein deutlicher Anstieg des C2/C6- Verhältnis im Versuchsverlauf. Dies bedeutet eine Verminderung der Substitution an C6. Erwartungsgemäß erfolgte durch die Applikation von HES eine Hämodilution, die im weiteren Verlauf der mehrtätig wiederholten Infusionen durch versuchsbedingte Blutverluste überlagert und verstärkt wurde. Der kolloidosmotische Druck (KOD) nahm während der Infusion geringfügig zu, ebenso die Plasmaviskosität, die im Gegensatz zum KOD auch langfristig erhöht blieb. Die Amylaseaktivität im Serum nahm erwartungsgemäß zu und war auch 30 Tage nach der letzten Infusion als Ausdruck der Komplexbildung mit HES noch um 150 Prozent gegenüber dem Ausgangswert erhöht. Als wesentliches Ergebnis der vorgelegten Untersuchungen ist das Ausmaß der Kumulation von HES im Serum nach Mehrfachinfusionen anzusehen, die auch durch den dauerhaften Anstieg der Serumamylaseaktivität untermauert wird. Die verwendete Dosierung von HES lag noch im Bereich der Herstellerempfehlungen, wobei dieser keinerlei Hinweise auf eine mögliche Kumulation gibt. Der Nachweis hoher HES- Konzentrationen auch Wochen nach Infusion von hochsubstituierter HES scheint bedeutsam für die Dosierung bei Mehrfachinfusionen zu sein. Das Gewichtsmittel der Molmassen von hochmolekularer HES nimmt innerhalb des Organismus von 409.880 Da auf 232.580 Da nach der letzten Infusion ab, während das Zahlenmittel von 101.480 Da auf 132.020 Da zunimmt. Dies führt zu einer Abnahme des Polydispersitätsquotienten, d.h. zu einem engeren Schnitt der Molekülverteilung. Interessanterweise liegen die mittleren Molmassen von hochsubstituierter HES (0,7) im Serum deutlich oberhalb der Werte für mittelsubstituierte HES (0,5) und damit auch deutlich oberhalb der für diese HES ermittelten Nierenschwelle von 40.000 Da. Auch diese Daten, die erheblich von den Daten für mittelsubstituierte HES abweichen, können als Argument gegen die Charakterisierung von HES nach der in-vivo- Molmassenverteilung angeführt werden. Grundsätzlich kann aus den Daten abgeleitet werden, dass nicht kontrollierte Mehrfachinfusionen hochsubstituierter HES bei nachweislicher Kumulation zu Nebenwirkungen in Folge von überhöhter Volumenwirkung führen können. Dem entspricht, dass klinisch relevante Nebenwirkungen in der Regel nur bei Verwendung hochsubstituierter HES beobachtet wurden. Die vorgelegten Daten sollten Anlaß sein, die Dosierungsrichtlinien für Mehrfachinfusion hochsubstituierter HES zu modifizieren.
ZIELSETZUNG: In heutiger Zeit beobachtet man in allen Bereichen der Chirurgie den Trend zu weniger traumatischen Operationen im Sinne einer minimalinvasiven Chirurgie. In der Herzchirurgie ist eines dieser Verfahren die OPCAB-Methode, eine Bypassoperation ohne Einsatz der Herz-Lungen-Maschine (off pump coronary artery grafting). Um eventuelle Vorteile dieser Methode auf die Kontraktilität des Herzmuskels zu untersuchen, wurde sie mit einer Bypassoperation unter Verwendung der extrakorporalen Zirkulation verglichen. Dazu wurde ein Leitfähigkeitskatheter verwendet, welcher die linksventrikuläre Funktion mit Hilfe von Druck-Volumen-Beziehungen vor und nach der Operation erfassen kann. METHODEN: 34 Yorkshire Duroc Schweine wurden sternotomiert und anschließend der jeweiligen OP-Methode zugeführt. Der Leitfähigkeitskatheter wurde in den linken Ventrikel eingeführt. Die Kontraktilitätsparameter wurden prä- und postoperativ gemessen. Eine Gruppe (n=11) wurde für eine Stunde einer normothermen extrakorporalen Zirkulation ausgesetzt. Eine zweite Gruppe (n=8) wurde nach der OPCAB-Methode operiert. Die dritte Gruppe (n=15) diente als Kontrollgruppe ohne Operation und extrakorporale Zirkulation. ERGEBNISSE: In der EKZ-Gruppe zeigt sich postoperativ bei allen bestimmten Kontraktilitätsparametern (ESPVR [p=0,01], dP/dt max [p<0,0001] & EF [p<0,0002]) ein signifikanter Kontraktilitätsverlust des Herzmuskels. Hinzu kommt ein signifikanter Abfall des Herzindex [p=0,0004]. In der OPCAB-Gruppe ist kein signifikanter Unterschied bezüglich der ESPVR [p=0,06] sowie der EF [p<0,65] nachzuweisen. Ebenso kommt es nicht zu einem Abfall des Herzindex [p=0,34]. Nicht ganz eindeutig stellt sich in unseren Versuchen das Ergebnis von dP/dt max [p=0,02] dar. Es zeigt einen signifikanten Unterschied, obwohl dieser von der ESPVR sowie der EF nicht wiedergegeben wird. Im intraoperativen Vergleich zeichnet sich insgesamt ein signifikanter Abfall der Herzmuskelkontraktilität während des Anlegens der Anastomose ab. In der Kontrollgruppe ist bei keinem der bestimmten Parameter im prä- und postoperativen Vergleich eine Änderung nachzuweisen (ESPVR [p=0,94], dP/dt max [p=0,75], EF [p=0,65], CI [p=0,78]). SCHLUSSFOLGERUNG: Der Einsatz der extrakorporalen Zirkulation führt zu einer signifikanten postoperativen Einschränkung der linksventrikulären Funktion. Die OPCAB-Methode führt in der sensiblen Phase des Anlegens der Gefäßanastomose ebenfalls zu einer Einschränkung der Herzmuskelkontraktilität, dennoch sind die Auswirkungen im Vergleich zur extrakorporalen Zirkulation deutlich reduziert. Im prä- /postoperativen Vergleich lässt sich kein Kontraktilitätsverlust nachweisen. Es kommt nicht zu einem Abfall der Herzleistung. Diese Studie zeigt somit einen eindeutigen Vorteil der OPCAB-Methode hinsichtlich Kontraktilität und liefert damit ein zusätzliches Argument zur weiteren Verbesserung dieser OP-Methode.