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The African continent is regularly portrayed as an indolent space with a well-known reputation as a chaotic continent. Viewed as lacking vision, means and capacities, Africa is perceived at best as a place that is marked by a permanent status quo, stagnation, or in worst case scenarios, as a declining continent. Various references to the continent are synonymous with famine, poverty, war, etc. Such portrayals are all the more intriguing given that the continent is known for its abundant natural resources, such as timber, oil, natural gas, minerals, etc., whose reserves are, moreover, not well known both by the African people and their leaders. As a result, there is still much progress to be made in tapping into the resources in order to improve the daily lives of African citizens.
In such a context dominated by infantile carelessness throughout the continent, the interventions of actors from outside the continent are the only hopes of bringing some vitality to this continent which is cloaked in "la grande nuit – the great darkness" (Mbembé 2013). Thus during the main sequences of recent history, representing different forms of Western penetration and activity on the African continent (slavery, imperialism, colonization), all the Western world’s contributions have obviously not sufficed to boost Africa and take it out of its never ending childhood. It has remained just as passive and apathetic today as it was yesterday.
The attraction of Asian actors to the continent is even more recent. And consistent with its abovementioned indolence, Africa is seen as an easy and defenceless prey for the Korean, Japanese, Indian, Malaysian, or Chinese conquerors. In the latter case, the insatiable appetite for natural resources whose reserves are being rapidly depleted is the cornerstone of their foreign aid policy. This led China to colonize the continent, showing a preference for Pariah Regimes which held no appeal for the West, by sending an army of workers to extract those resources (Lum et al. 2009), in defiance of all national and international regulations and based on completely opaque contracts.
Although the concept of African Agency was rapidly developed in several African countries, the aim of this study was more specific to Cameroon’s mining sector in which different entrepreneurs from abroad got involved over time. The thesis investigates whether indigenous citizens took part in any way in the development of mining projects in the country. Thus, the work assesses and analyses actions and reactions initiated and undertaken by local people in the context of China’s presence within Cameroon’s mining sector to promote and advance their interests over those of foreign investors. In addition, the author has no knowledge of any other study investigating African Agency in the mining sector as a whole in Cameroon.
In conducting this study, a multi-method research framework was developed including a series of methods used to collect data and analyse concepts of African Agency associated Political Ecology as they developed within Cameroon’s mining sector. Specifically, those methods comprised quantitative research when it came to collecting data using a positivist and empirical approach constructed by deducing evidence from statistical data collected by means of the 167 questionnaire surveys administered to local inhabitants and workers randomly selected on mining sites and in riparian communities. The questionnaires helped to capture Cameroonians' perceptions of the recent phenomenon of the gradual but significant influx of international actors and precisely Chinese players in the mining sector on the one hand, and on the other hand, observational data was collected across the GVC as developed in the Betare-Oya region. As a complement to the former technique, qualitative methods helped to study and deepen understanding of human behaviour and the social world in a holistic perspective through individual interviews, focus groups, and direct observations on the ground. In addition, the spatial analysis method based on the land use classification technique served to detect changes to land use/land cover that have been brought on by mechanised mining activities undertaken in this region. The sequencing of data collected and their processing from a ground theory perspective led to the formulation and specification of Cameroon’s Ecological Agency theory.
One of the earliest steps of this work consisted in a literature review and in placing the African Agency concept in a broader context. It then led to the state of the art, specifications about research content of the work and the main theories undergirding this thesis. Before examining developments that emerged during the last decade, a historical perspective was provided to the topic in order to show how African societies started mining operations and how they dealt with foreign partners interested in their mining resources. The aim was to show that while Western imperialism presented a challenge for the sector, it did not erase local participation, even despite the constraints associated with such involvement.
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Ziel: Es erfolgte eine Untersuchung der Langzeitergebnisse der mikrochirurgischen Dekompression bei lumbaler Spinalkanalstenose (LSS) in Bezug auf die Lebensqualität.
Material und Methoden: Zwischen 10/2010 – 12/2015 wurden 272 Patienten in der Klinik für Neurochirurgie des Universitätsklinikums Frankfurt am Main aufgrund einer LSS mikrochirurgisch dekomprimiert. Von ihnen wurden retrospektive Daten bezüglich demographischer und klinischer Kriterien erhoben. Ihre Lebensqualität wurde mithilfe des 36-Item Short Form Health Survey (SF-36) und den dazugehörigen Summenskalen bei einem Follow-Up von 3-8 Jahren beurteilt. 250 Patienten erfüllten die Einschlusskriterien, von denen 103 den Fragebogen vollständig ausfüllten.
Ergebnisse: Das präoperative Vorliegen einer Spondylolisthese °I, was signifikant mit dem weiblichen Geschlecht assoziiert ist, beeinflusste nicht das Outcome. Die relative Häufigkeit postoperativer Instabilität war bei präoperativem Vorliegen einer Spondylolisthese höher (2,4% vs. 1,3%). Die stationäre Liegedauer hängt signifikant mit der OP-Dauer zusammen, was mit einem niedrigen BMI signifikant mit einer niedrigeren Summenskala für körperliche Gesundheit (SKKÖ) zusammenhängt. Frauen erzielten insgesamt eine niedrigere psychische Summenskala als Männer.
Schlussfolgerung: Ein niedriger BMI, eine möglichst kurze OP-Zeit und eine kurze Liegedauer sind positive Prädiktoren, um langfristig eine gute körperliche Gesundheit zu erhalten. Frauen neigen eher dazu, eine Spondylolisthese zu entwickeln, während dies mit einer postoperativen Instabilität und der Notwendigkeit einer Fusion einhergehen kann. Das Outcome ist nicht vom präoperativen Vorliegen einer Spondylolisthese abhängig; De Novo-Listhesen traten nur zu 1,3% auf. Insgesamt ist das Outcome der Patienten bezüglich ihrer körperlichen Gesundheit im Follow-Up altersentsprechend und zufriedenstellend.
Das Prostatakarzinom ist in Europa die häufigste Krebserkrankung des Mannes. Im metastasierten, kastrationsresistenten Zustand gibt es wenige Therapieoptionen. Als neuere Therapiemöglichkeit hat sich in den letzten Jahren die Radioligandentherapie (RLT) mit 177Lu-PSMA-617 hervorgetan. Die Myelosuppression ist allerdings ein potentiell dosis-limitierender Faktor bei der Radioligandentherapie.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es, das Auftreten, den Schweregrad und die Reversibilität von hämatotoxischen Nebenwirkungen in einer großen Patientenkohorte zu unter-suchen, die sich einer RLT mit 177Lu-PSMA-617 bei metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC) unterzogen. Nach deskriptiver Analyse des behandelten Patientenkollektivs erfolgte die Identifikation von prädisponierenden Faktoren für das Eintreten von hämatologischen Nebenwirkungen. Dabei wurden insbesondere der Beitrag von Vortherapien, Behandlungsaktivität, Ausmaß der Knochentumorlast sowie eine prätherapeutisch bestehende Zytopenie berücksichtigt.
Die RLT wurde bei 140 Patienten durchgeführt, die insgesamt 497 Zyklen erhielten. Eine mittlere Aktivität von 6.9±1.3 GBq 177Lu-PSMA-617 pro Zyklus wurde in einem Median von 3 Behandlungszyklen verabreicht. Die mittlere kumulative Aktivität betrug 24.6±15.9 GBq. Hämatologische Parameter wurden bei Studienbeginn, vor jeder Behandlung, 2 bis 4 Wochen danach und während der gesamten Nachbeobachtung gemessen. Die Toxizität wurde anhand der Common Terminology Criteria for Adverse Events v5.0 eingestuft.
Dabei zeigten sich signifikante (Grad ≥3) hämatologische unerwünschte Ereignisse bei 13 Patienten (9.3%). Davon 10 mit Anämie (7.1%), 5 mit Leukopenie (3.6%) und 6 mit Thrombozytopenie (4.3%). Die Hämatotoxizität war bis zu einem medianen Follow-up von 8 Monaten bei allen bis auf zwei Patienten, die innerhalb von weniger als 3 Monaten nach der RLT an einer Krankheitsprogression starben, reversibel auf Grad ≤2. Die Myelosuppression war signifikant häufiger bei Patienten mit vorbestehender Zytopenie Grad ≥2 oder hoher Knochentumorlast (disseminiert oder diffus). Eine vorangegangene taxan-basierte Chemotherapie war ebenfalls mit einer erhöhten Inzidenz signifikanter Hämatotoxizität assoziiert, während die Behandlung mit 223Ra-Dichlorid, die kumulative RLT-Behandlungsaktivität und die Aktivität pro Zyklus nicht signifikant korreliert waren.
Die vorliegenden Ergebnisse zeigen somit, dass hämatologische Nebenwirkungen nach RLT eine akzeptable Gesamtinzidenz besitzen und häufig reversibel sind. Eine hohe Knochentumorlast, eine vorangegangene taxan-basierte Chemotherapie und eine Zyto-penie vor der Behandlung vom Grad ≥2 können als Risikofaktoren für die Entwicklung einer klinisch relevanten Myelosuppression angesehen werden, während die kumulative RLT-Aktivität und eine vorangegangene 223Ra-Dichlorid-Behandlung keinen signifikanten Beitrag zur Inzidenzrate zeigen. Die Fragestellung ist von unmittelbarer Relevanz, da die Erkenntnisse entscheidend für die individuelle Risikoeinschätzung von Patienten mit mCRPC bezüglich der 177Lu-PSMA-617 beitragen.
To determine the effects of inhaled IL-10 at different doses and different time points on the pulmonary and systemic inflammatory response during endotoxemia, 48 ventilated, anaesthetized rats (mean body weight ± standard deviation, 500 ± 33g) were randomly assigned to six groups (n = 8, each). Interleukin-10 was nebulised either prior to or following the intravenous injection of LPS (5mg/kg) at two doses (5.0 mycro-g or 0.5 mycro-g) in our groups. Eight rats received the same insult with no further treatment (LPS-only group). Another eight rats served as controls without endotoxemia but with aerosolized phosphate-buffered saline, the solvent of IL-10 (Sham group). Concentrations of TNF-alpha, IL-1beta, IL-6, and IFN-gamma were analyzed in plasma and bronchoalveolar lavage fluid (BALF). In addition, the nitrite release from ex-vivo cultured alveolar macrophages was determined. As compared to the LPS-only group, the concentrations of the proinflammatory cytokines TNF-alpha, IL-1beta, IL-6, and IFN-gamma in plasma were significantly reduced in the group, which inhaled 5 mycro-g IL-10 before LPS injection (p< 0.0125). Spontaneous nitrite release from exvivo cultured alveolar macrophages was suppressed in this group (p< 0.0125). Inhalation of 0.5 mycro-g IL-10 before LPS injection and both dosages of IL-10 inhalation (5 mycro-g or 0.5 mycro-g) after LPS injection did not significantly influence either inflammatory cytokine concentrations in BALF, in plasma or the nitrite release from ex-vivo cultured alveolar macrophages. In this study, inhaled IL-10 only demonstrated anti-inflammatory effects when it was administered at 5 mycro-g prior to the induction of experimental endotoxemia. Interleukin-10 aerosol had no effect when it was given either following induction of endotoxemia or given at a lower dosage (which here was 0.5 mycro-g) either before or following injection of lipopolysaccharide.
Die Gamma-Glutamyl-Carboxylase spielt eine Schlüsselrolle im menschlichen Organismus, da sie für die posttranslationale Modifikation sämtlicher Vitamin-K-abhängiger Proteine verantwortlich ist. Ein hereditärer Mangel aller Vitamin-K-abhängigen Faktoren aufgrund eines Defekts in der Gamma-Glutamyl-Carboxylase (VKCFD1) ist sehr selten und geht mit einer gesteigerten Blutungsneigung einher. Aktuelle Arbeiten zeigen eine weitere Manifestation von Mutationen im Gamma-Glutamyl-Carboxylase-Gen, die ein dermatologisches Krankheitsbild, ähnlich der Pseudoxanthoma elasticum, darstellt. In diesen Fällen zeigen die Patienten sowohl dermatologische Effloreszenzen im Sinne der PXE als auch eine Verminderung der Vitamin-K-abhängigen Faktoren. Es wird vermutet, dass die PXE-ähnlichen Hautveränderungen auf eine Funktionsstörung des Matrix-Gla-Proteins zurückzuführen sein könnten. In der vorliegenden Arbeit wurde eine Mutationsdiagnostik bei vier Patienten mit kongenitalem Mangel aller Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren durchgeführt. Insgesamt wurden dabei fünf Mutationen nachgewiesen, davon vier Missense-Mutationen und eine Stopp-Mutation. Zwei der Patienten wiesen eine „compound Heterozygotie“ auf. Bei den gefunden Mutationen wurden drei im Rahmen dieser Arbeit erstmals aufgezeigt, die anderen zwei waren in der Literatur bereits beschrieben. Bei einer der Mutationen konnte ein „Founder“-Effekt in Bezug auf einen anderen Patienten aus der Literatur nachgewiesen werden. Sollte zukünftig diese Mutation in Deutschland vorkommen und sich auch auf die „Founder“-Mutation zurückführen lassen, böte sich dieser Mechanismus als eine Erklärung für das gehäufte Vorkommen der VKCFD Typ 1 in Deutschland an. Ein Hinweis auf eine PXE-like Disorder konnte bei keinem der Patienten nachgewiesen werden. Zusätzlich wurde die genetische Variabilität des Gamma-Glutamyl-Carboxylase-Gens in der Normalbevölkerung untersucht. Für die Untersuchungen wurde zunächst die DNA einer phänotypisch unauffälligen Kontrollgruppe, bestehend aus 200 gesunden Blutspendern, auf Genvariationen im GGCX-Gen analysiert. Nach der Isolierung und der Amplifikation der DNA wurde mit sämtlichen Proben zunächst ein Mutations-Screening mittels dHPLC durchgeführt. Auffällige Abschnitte und solche, bei denen häufige und/oder mehrere Polymorphismen bereits bekannt waren, wurden sequenziert. Auf diese Weise wurden acht Polymorphismen in den codierenden bzw. die Exone flankierenden Genabschnitten nachgewiesen. Davon wurden zwei erstmals beschrieben (c.43+33T>A; c.1288-38T>C). Schließlich sollte mit dieser Arbeit versucht werden zu klären, wie eine möglichst effiziente Diagnostik von Mutationen bzw. Polymorphismen des GGCX-Gens möglich ist. In unseren Untersuchungen wurde sowohl mit der dHPLC (Wave-System) als Screening-Methode gearbeitet als auch Genabschnitte sequenziert. Mittels der dHPLC kann ein hohes Probenaufkommen in kurzer Zeit mit vergleichsweise geringem Aufwand und vergleichsweise geringeren Kosten (ca. 30 € pro Genuntersuchung vs. Komplettsequenzierung ca. 300 €) bewältigt werden. Bei Genabschnitten mit vielen oder häufigen Polymorphismen ist dies ineffektiv, weil es nur das Vorhandensein einer Veränderung, nicht jedoch die Veränderung selbst beschreiben kann. Daher empfiehlt es sich, beide Methoden zu kombinieren, welches sich als die effizienteste und rationalste Methode für die Mutationsdiagnostik darstellt. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit sind von grundsätzlichem Interesse für die biomedizinische Forschung. Eventuell wird es damit dann möglich sein, Krankheitsentstehungen und ihre Verläufe bei Mutationen der Gamma-Glutamyl-Carboxylase besser zu verstehen und damit eine noch effektivere und nebenwirkungsärmere Therapie einzusetzen.
Acute myeloid leukemia (AML) is a clonal malignancy of hematopoietic stem cells (HSCs) characterized by expansion of myeloid blasts in the bone marrow. It has been shown that autophagy is a degradative process, which delivers cytoplasmic components to lysosomes to prevent malignant transformation by maintaining HSC integrity. Besides its function as a bulk degradation machinery to recycle cytoplasmic components during limited energy supply, autophagy also serves as an intracellular quality control mechanism. Selective autophagy requires autophagy receptors such as p62 to specifically bridge the targeted cargos into autophagosomes. p62 is known as a central signaling hub involved in pro-oncogenic signaling pathways and autophagic degradation pathways. However, little is known about the role of p62 as a selective autophagy receptor in AML. This study aims to elucidate the precise function of p62 as an autophagy receptor in leukemia development and maintenance.
In silico analysis revealed that high p62 expression was significantly associated with poor overall survival of adult patients with de novo AML, suggesting that p62 may promote leukemia maintenance. To address the functional role of p62 in leukemia, genome editing by CRISPR/Cas9 was used to knockout p62 in four human AML cell lines. Importantly, p62 loss reduced cell proliferation in all four cell lines. This observation could be transferred to a murine leukemia cell model in which leukemic transformation of lineage-depleted bone marrow (ldMBM) cells was induced by overexpression of the human transcriptional coactivator MN1. Knockdown of p62 by shRNA in MN1-driven leukemia cells impaired proliferation and decreased colony forming ability without altering apoptosis. This indicates that p62 is crucial for leukemia proliferation in vitro. To further characterize the role of p62 in leukemia development and maintenance a murine AML transplantation model was established. Therefore, ldMBM cells isolated from WT and p62-/- mice were transduced with MN1 and transplanted into lethally irradiated mice. As expected, all mice developed fatal myeloid proliferation. Notably, p62 loss in MN1-driven leukemia significantly prolonged survival in mice and caused a more immature phenotype. Consistent with the in vitro results, ex vivo analysis of p62-/- leukemic cells displayed decreased colony-forming ability, although p62 loss did not affect composition and function of HSCs. Moreover, re-transplantation of primary MN1-driven leukemia cells attenuated leukemia progression upon p62 loss. These findings support a decisive role of p62 in leukemia development and maintenance.
To gain molecular insight into the function of p62 during myeloid transformation an interactome analysis of murine MN1-driven leukemia cells was performed. This revealed first that p62 predominantly interacts with mitochondrial proteins and second that inhibition of autophagic degradation causes accumulation of p62-bound mitochondria. This leads to the first assumption that loss of p62 may provoke mitochondrial accumulation with increasing mitochondrial damage and second that p62 may mediate degradation of mitochondria by mitophagy. Indeed, in the absence of p62, accumulation of dysfunctional mitochondria was detected by morphological changes of the mitochondria, increased mitochondrial ROS and impaired mitochondrial respiration capacity. Furthermore, induction of PINK1/Parkin-independent mitophagy revealed that loss of p62 caused impaired degradation of mitochondrial proteins and reduced translocation of damaged mitochondria into autophagosomes. Taken together, p62 is required for effective degradation of dysfunctional mitochondria by mitophagy in AML.
Due to the fact that p62 is a multifunctional protein, rescue experiments with different mutants of p62 were performed to clarify if p62-mediated mitophagy contributes to leukemia proliferation. Notably, the autophagy-deficient mutant (disabled to bind autophagosomes) reduced cell growth and colony-forming ability to the same extent as knockdown of p62, as the clustering-deficient mutant (disabled to form aggregates) displayed an intermediate phenotype. Strikingly, only the autophagy-deficient mutant failed to rescue mitophagy.
In conclusion, this study demonstrates the prominent role of p62 as a selective autophagy receptor for mitochondrial quality control which contributes to leukemia development and maintenance. Therefore, targeting selective autophagy opens new venues in the treatment of AML.
Als chronisch entzündliche systemische Erkrankung mit dominanter Manifestation an den Gelenken kann die rheumatoide Arthritis in ihrem progredienten Verlauf mit den derzeit existierenden krankheitsmodifizierenden Antirheumatika oft nicht vollständig aufgealten werden. Dies hat irreversible Knorpeldestruktion und Knochenusuren mit schwerwiegenden Einbußen der Gelenkfunktion zur Folge. In der Literatur gibt es überzeugende Hinweise auf eine wichtige Rolle der T-Zellen in der Immunpathogenese der RA, die neben verschiedenen Mechanismen der erworbenen Immunität auch matrixdegradierende Prozesse der fibroblastenartigen Synoviozyten (FLS) propagieren. Die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine aus Makrophagen wie IL-1β, TNF-α und IL-18 führt wiederum zur Induktion der ebenfalls entzündungsfördernden T-Zell-Zytokine IL-2 und IFN-γ. Die Bedeutung von IL-17, einem anderen T-Zellzytokin, war zum Zeitpunkt der Durchführung dieser Arbeit noch nicht verstanden, und IL-23 war noch nicht entdeckt. In der vorliegenden Arbeit wurden periphere mononukleäre Zellen (PBMC) aus dem Venenblut (systemische Komponente) und der Synovialflüssigkeit (SFMC, lokale Komponente) von RA und Kontroll-Patienten (andere Formen der Arthritis) mittels Ficoll-Gradient Dichtezentrifugation separiert und die Subpopulationen von T-Zellen durch fluoreszierende Antikörper gegen die Oberflächenmerkmale CD4, CD8, CD45RA und CD45RO mittels FACS-Analyse identifiziert, um ihr Verteilungsmuster in den systemischen und lokalen Kompartimenten zu erfassen. Außerdem wurden T- Zellen bezüglich ihres Aktivierungsstatus durch Markierung mit anti-CD69-Antikörpern und das intrazelluläre Zytokinexpressionmuster (IL-2, IFN-γ, IL-10) nach Sekretionshemmung durch Monensin und anschließender Permeabilisierung der Zellen mittels Saponin auf Einzelzellniveau untersucht. Der Einfluss von autologen und allogenen FLS auf die T-Zellen hinsichtlich der oben genannten Aktivierungsparameter (CD69 und Zytokinexpression) wurde zudem in vitro an einem autologen und allogenen Kultur-System durch Koinkubation von peripheren mononukleären Zellen mit FLS von RA Patienten untersucht. Hierbei kamen FLS, die aus der Synovialmembran und aus der Synovialflüssigkeit gewonnen wurden, nach der 4. bis 5. Passage in der Langzeitkultur zum Einsatz. Eine präferentielle Akkumulation von CD45RO+ Memory T-Zellen wurde ex vivo sowohl in den Subpopulationen von CD4+ als auch CD8+ T Zellen in allen untersuchten Synovialflüssigkeiten unabhängig von der Arthritisform bzw. Grundkrankheit festgestellt. Außerdem zeigte sich sowohl bei RA- als auch bei Kontrollpatienten mit anderen Arthritisformen sowohl in den CD45RA+ naiven als auch CD45RO+ Memory CD4+ und CD8+ T-Zellen in der Synovialis im Vergleich zum Blut eine erhöhte CD69 Expression als Ausdruck eines frühen Aktivierungszustandes. Trotzdem konnte nur bei einem geringen Anteil dieser T-Zellen die Expression von IL-2 detektiert werden. Dies zeigt eine präferentielle Rekrutierung einwandernder Memory T-Helfer- und –Suppressorzellen ins Gelenk, aber eine zumeist inkomplette Aktivierung sowohl von naiven als auch von Memory T-Zellen bei RA- und Kontrollpatienten. Die Patienten mit RA und anderen Arthritisformen unterschieden sich jedoch hinsichtlich der Expression von IL-10, einem entzündungshemmenden Zytokin, und IFN-γ in den PB- und SF-T-Zellen. Hier schien vor allem die Subpopulation von CD8+ T-Zellen einen relevanten Beitrag zur gesteigerten IL-10-Expression zu leisten. Entsprechend konnte im Koinkubationsexperiment demonstriert werden, dass nur die CD8+ T-Suppressorzellen durch FLS komplett aktiviert und zu einer anhaltenden IL- , IFN-γ- und IL-10-Produktion stimuliert wurden, während FLS bei den CD4+ T-Helferzellen die Expression von IL-2 hemmten. Die Anwesenheit der Synovialisfibroblasten erzeugt somit bei den CD4+, nicht aber bei den CD8+ T-Zellen einen Anergiezustand. Daher scheinen FLS zu RA-typischen Zytokinexpressionsmustern in den CD4+ und CD8+ T-Zellen durch unterschiedliche Mechanismen (Aktivierung von CD8+ T-Zellen versus Anergie der CD4+ T-Zellen) beizutragen. Die Aktivierung von MHC-I-restringierten CD8+ T Zellen sowie die Regulation von MHC-II restringierten CD4+ T Zellen durch FLS führt zu einer Modulierung der TH1/Th2 Zytokinbalance im Sinne entzündungshemmender Regulationsmechanismen. Bei der schweren RA Synovialitis sind diese Mechanismen aber offensichtlich unzureichend, um den Entzündungsprozess effektiv zu kontrollieren.
Hintergrund: Der Hypoparathyreoidismus (Hypopara) ist neben der Recurrensparese eine typische postoperative Komplikation nach Thyreoidektomie. Ziel dieser Arbeit soll die Prozessoptimierung des postoperativen Managements sein, um einen p.o. Hypopara frühzeitig zu erkennen und zu therapieren und somit die klinischen Symptome zu lindern oder zu vermeiden.
Methoden: Es wurden alle Patienten mit einer beidseitigen Schilddrüsenresektion eingeschlossen. Ausschlusskriterien waren simultane Nebenschilddrüsen- erkrankungen sowie fortgeschrittene Schilddrüsenmalignome mit geplantem Tumordebulking und/oder langem ITS-Aufenthalt. Postoperativ wurden Parathormon (EDTA) sowie Kalzium (Serum) bestimmt. Bei einem Parathormon (PTH) - Wert unter dem Referenzbereich (15,0-68,3 pg/ml) und/oder einer ausgeprägten Hypokalzämie mit einem Kalziumwert < 1,9 (Ref. 2,20-2,65 mmol/l) und/oder klinischen Zeichen wie Kribbelparästhesien oder Tetanie wurde Kalzium und Vitamin D mittels festem Schema verordnet. Die Symptombesserung wurde klinisch dokumentiert.
Ergebnisse: Am AGAPLESION Elisabethenstift gGmbH in Darmstadt wurden im Zeitraum zwischen Januar 2019 und Juni 2022 Schilddrüseneingriffe bei insgesamt 465 Patienten durchgeführt. Nach Berücksichtigung der Ein- und Ausschlusskriterien wurden 193 Patienten mit Thyreoidektomie in die Auswertung einbezogen. Ein p.o. Hypopara wurde bei 51 Patienten (26,4 %) festgestellt. Bei 40 Patienten (20,7 %) traten Symptome auf (39x Kribbelparästhesie, 1xTetanie). Von den 51 Patienten lag bei 26 (51 %) ein nur leicht erniedrigter Kalziumwert am 1. p.o. Tag vor (zwischen 2,00 und 2,20 mmol/l), bei 10 Patienten (19,6 %) war der Kalziumwert im Normbereich (2,20-2,65 mmol/l). Im Vergleich dazu lag bei 6 von 51 Patienten (11,8 %) ein normwertiger PTH-Wert vor. Bei 20 Patienten (10,4 %) erfolgte intraoperativ eine Nebenschilddrüsen-Replantation in den ipsilateralen M. sternocleidomastoideus. Davon trat bei 8 Patienten (40 %) ein Hypopara auf. Bei 29 Patienten (15 %) wurde in der Histologie ein akzidentiell mitentferntes Epithelkörperchen nachgewiesen. Davon trat bei 13 Patienten (44,8 %) ein Hypopara auf. Die mittlere Zeit nach OP zur PTH-Bestimmung lag bei 2,41 Tagen. Die mittlere Aufenthaltsdauer der Patienten mit Hypopara betrug 3,86 Tage (± 2,272), die der restlichen Patienten betrug 2,69 Tage (± 1,759), p < 0,001.
Schlussfolgerungen: Die PTH-Bestimmung ist neben der klinischen Visite essentiell zur Früherkennung eines p.o. Hypopara. Eine mehrtägige Kalziumbestimmung ist damit nicht zwingend erforderlich, sodass die Verweildauer verkürzt werden kann. Das verordnete Schema zur oralen Substitution von Kalzium und Vitamin D ist auch ambulant fortführbar. Die Replantation einer nicht erhaltbaren NSD hat bei 60 % einen Hypopara verhindert. Die gezielte Darstellung und Erhalt der NSD sollte bei jedem Eingriff eingehalten werden. Insgesamt zeigt diese Arbeit den höheren Stellenwert des postoperativen PTH-Wertes sowie der klinischen Zeichen als das Serumkalzium zur Erkennung und Therapie des Hypopara nach Thyreoidektomie.
Brain development is a complex and highly organized process that relies on the coordinated interaction between neurons and vessels. These cell systems form a neurovascular link that involves the exchange of oxygen, ions, and other physiological components necessary for proper neuronal and vascular function. This physiologically coupled process is executed through analogous structural and molecular signaling mechanisms shared by both cell types. At the neurovascular interface, the cellular crosstalk via these shared signaling mechanisms allows for the synchronized expansion and integration of neurons and vessels into complex cellular networks. This study investigated the role of VEGFR2, a receptor for vascular endothelial growth factor (VEGF), during postnatal neuronal development in the mouse hippocampus. Prior studies have revealed physiological roles of VEGF, a pro-angiogenic morphogen, in nervous system development. However, it was unclear if VEGF signaling had a direct effect on neuronal physiology and function through neuronal-expressing receptors. In this investigative work, we identified a previously unknown function of VEGFR2, whereby VEGF-induced signaling coordinates the development and circuitry integration of CA3 pyramidal neurons in the early postnatal mouse hippocampus. Mechanistically, we found that VEGFR2 signaling requires receptor endocytosis, a process mediated by ephrinB2. We also found that VEGF-induced cooperative signaling between VEGFR2 and ephrinB2 is functionally required for the dendritic arborization and spine maturation of developing CA3 neurons during the first few postnatal weeks. Moreover, in a collaborative effort with the research group of Carmen Ruiz de Almodovar, formerly at the University of Heidelberg, we simultaneously studied VEGF-induced VEGFR2 signaling in CA3 axonal development. Together, we aimed to gain a comprehensive understanding of the complex interplay between VEGF and VEGFR2 signaling during the early postnatal development of CA3 neurons. Ruiz de Almodovar’s research group found that, unlike the branch and spine development of CA3 dendrites, VEGF-VEGFR2 signaling promotes axonal development through mechanisms that are independent of ephrinB2 function. Our findings on CA3 dendritic development are reported in the published manuscript, Harde et al. (2019), and the complementary work on CA3 axonal development from Ruiz de Almodovar's group is presented in the co-published manuscript, Luck et al. (2019). Although the totality of Ruiz de Almodovar's group's work on CA3 axons is not fully discussed here, it is referenced where noted to provide biological context for our findings on CA3 dendritic development.
VEGFR2 signaling within neurovascular niches is known to play a role in the neurogenesis of neural progenitor cells during embryonic development and within the adult brain. However, the precise localization of neuronal VEGFR2 expression and functional role within the nervous system during postnatal brain development was unknown. To investigate this, we used immunohistochemistry to identify the spatial expression of VEGFR2 within the mouse hippocampus during the first few weeks after birth. Our results showed that VEGFR2 was predominantly expressed within the hippocampal vasculature, consistent with prior studies. However, we also observed localized VEGFR2 expression in pyramidal cell neurons of the hippocampal CA3 region by postnatal day 10 (P10). This spatially restricted postnatal expression of VEGFR2 in CA3 neurons suggested a potential role in the development of these neurons during this developmental stage.
The first two weeks after birth in the mouse hippocampus is a critical period for the development of neuronal circuits, as neurons undergo extensive dendritic arborization and spine formation. To explore the role of VEGFR2 in the postnatal nervous system, we used a Nes-cre VEGFR2lox/- mouse line to target the deletion of VEGFR2 expression within the nervous system while preserving normal receptor expression in all other cell types. We also generated corresponding control mice that were negative for Nes-cre. By breeding these mice with Thy1-GFP reporter mice, we could analyze the functional consequences of VEGFR2 by assessing the morphologies of CA3 dendritic trees and spine density and maturation at P10 and P15, respectively. Our analysis showed that CA3 neurons in Nes-cre VEGFR2lox/- mice had less complex dendritic arbors compared to control mice. There were significant reductions in total length and branch points, particularly in areas located 100-250 μm from the cell soma within the stratum radiatum layer. Additionally, Nes-cre VEGFR2lox/- mice exhibited a significant decrease in spine density accompanied by an increased proportion of immature spines. These findings suggest that VEGFR2 plays a crucial role in the proper development of CA3 dendrites and spines during the early postnatal weeks.
In der Betrachtung dieser Arbeit werden hauptsächlich die vier Geistesgestalten der ersten Hälfte des 18. Jahrhunderts, nämlich G. W. LEIBNIZ, JOHANN BERNOULLI (I), DANIEL BERNOULLI, und LEONHARD EULER in ihrem Verhältnis zur Gravitation bzw. zu NEW TONS Gravitationstheorie gewürdigt. Die herangezogenen Arbeiten wurden von mir aus dem Lateinischen bzw. dem Französischen übersetzt. Es wird dargestellt, daß sowohl LEIBNIZ als auch JOHANN BERNOULLI Darstellungen gegeben haben, die beanspruchen, die gesamte Himmelsmechanik zu erklären. DANIEL BERNOULLI wird hauptsächlich in bezug auf seine Konkurrenz mit dem Vater in seiner Preisschrift betrachtet, und EULER liefert neben einer fulminanten Kritik an der fehlenden Ursachenerklärung NEWTONS eine Version von Gravitationserklärung, von der er später wieder Abstand nehmen mußte. Allen kontinentalen Gelehrten ist gemeinsam, daß sie auf einer nahwirkenden Ursache als Erklärung der Gravitation bestehen und sich damit deutlich von ISAAC NEWTON absetzen. Fast gemeinsam allerdings ist ihnen auch die Achtung vor NEWTON, insbesondere dadurch, daß sie (bis auf LEIBNIZ) dessen Ergebnisse aus den principia durchaus verwenden. Sie sind nur mit dessen ''Fernwirkungstheorie" nicht einverstanden. LEIBNIZ hebt sich insofernhin ab, als er in seiner Arbeit sich nicht mit der NEWTONS aus einandersetzt, sondern sein eigenes Konzept verfolgt. Er kannte NEWTONS Arbeit nicht und publizierte seine Version ziemlich bald nach Erscheinen der principia. Dabei benutzt er seine neu entwickelte Analysis und leitet aus Prämissen, die er angibt, die Eigenschaften der Plane tenbewegung ab. Zur Erklärung der Schwere dient ihm ein schon von HUYGENS angegebe nes Modell der Schwereerzeugung durch Rückstoß und Verdrängung im Wirbel. Die Plane tenbewegung wird dann bei ihm durch Zentrifugalbewegung und ''parazentrische" Rückstoßbewegung in radialer Richtung und durch ''harmonische" Kreisbewegung in tangentialer Richtung infinitesimal zusammengesetzt. JOHANN BERNOULLI erfindet eine eigene ''Himmelsphysik", indem er nach eigener Äuße rung das Beste aus beiden System, dem von DESCARTES und dem NEWTONS, zusammen führt. Bei ihm wird alles aus Stößen und nach den Stoßgesetzen erklärt. Die gesamte Spekulation verwendet subtile Materie des ersten Elementes, die durch eine Art Siedevorgang aus dem Zentralgestirn (jeweils) austritt, durch Stöße und Anlagerungen im Laufe der Zeit zur Materie des zweiten Elementes verdichtet wird und schließlich als ''Zentralstrom" zurückgestoßen, auf jeden Himmelskörper einwirkend, für alle Phänomene verantwortlich gemacht wird. Seine Spekulationen sind großartig formuliert und aus Alltagsbildern wie Sieden, Destillationen, Weihrauch Wahrnehmung, Lichtausbreitung, Schneelawinen, Flammruß Erscheinungen und ähnlichem entnommen. Seine von der Pariser Akademie preisgekrönte Arbeit teilte sich den Preis mit der Arbeit sei nes Sohnes DANIEL BERNOULLI, der sich aber darauf beschränkt, die spezielle Fragestel lung der Preisaufgabe zu bearbeiten und dabei nur erkennen läßt, was er von den Ursachen der anderen Himmelserscheinungen denkt. Während sein Vater sich als strenger CARTESI ANER gibt und die Preisaufgabe nur dadurch bewältigen kann, daß er sich den Erdglobus als langgestrecktes Ellipsoid, im tragenden Medium schwimmend, vorstellt, benutzt Daniel die Vorstellung einer sich überall erstreckenden Sonnenatmosphäre, um deren Einwirkung für seine Lösung nutzbar zu machen. Aus seinen Bemerkungen über NEWTON und über Wirbel theorien schimmert schon durch, daß er sich als Anhänger NEWTONS eher verstehen kann, denn als Anhänger der Wirbeltheorien. Bei LEONHARD EULER handelt es sich vermutlich um den Menschen, der die Physik, ins besondere die Mechanik, im 19. Jahrhundert am meisten beeinflußt hat. Zwei Schriften von ihm werden betrachtet, von denen die erste anonym erschien und erst 1996 ihrem Verfasser sicher zugeordnet werden konnte. Nach meiner Übersetzung hier und dem Vergleich mit einer posthumen Arbeit, ''Handreichungen zur Naturlehre", kann diese jetzt sicher datiert werden als zu Beginn der vierziger Jahre des 18. Jahrhunderts entstanden. Die anonyme Arbeit, ''De causa gravitatis" enthält in komprimierter Form eine fundamentale Kritik der Fernwirkungs theorie NEWTONS mit zum Teil sehr plastischen Beispielen der Ablehnung dieser Theorie. Daran anschließend wird der Aetherdruck, der in der Nähe der Planetenoberfläche geringer als weiter draußen sei, als Ursache der Gravitation vorgestellt. Es wird sogar eine Formel für die Druckverteilung angegeben. In der zweiten betrachteten Arbeit EULERS zeigt sich, daß LEONHARD EULER von der Erklärung der Ursache der Schwere Abstand nimmt. Allerdings beharrt er darauf, daß eine solche, mechanische Ursache existieren müsse und sie vermutlich im Aether zu suchen sei. Solche Vorsicht erschien ihm angeraten, nachdem LE SAGE ihm gezeigt hatte, daß der Aether als Erklärung für alle Phänomene der Optik, des Elektromagnetismus und der Mecha nik nicht herangezogen werden konnte. So kam es denn dazu, daß man NEWTONS Gesetze zum Rechnen gerne benutzte, seine Wei gerung, Gravitation als Masseeigenschaft zu definieren, einfach nicht mehr zur Kenntnis nahm und LEONHARD EULER folgte, der wohl der erste war, der aus der Definition NEW TONS, Kraft sei die Änderung der ''quantitas motus", die Formulierung Kraft sei gleich Mas se mal Beschleunigung machte. Es brauchte auf dem Kontinent fast ein ganzes Jahrhundert seit NEWTONS Arbeit, bevor, auf diese Art abgeändert, NEWTON als Säule der neuen Wis senschaft ''Physik" installiert war. Es wird mit dieser Arbeit gezeigt, daß die Modellbildung, die Vermittlung einer Vorstellung, auch für die ausgewiesene Elite der Wissenschaft einen hohen Stellenwert hatte. Das Funktionieren eines mathematischen Modells ist zwar wichtig und als Mittel der Arbeit unabdingbar, aber erst ein befriedigendes, vorstellbares, und damit mechanisches, Modell sichert ein Phä nomen als ''verstanden" ab. Unsere Probleme heute mögen zwar andere sein, in dieser Hin sicht aber hat sich die Wissenschaft auch heute noch nicht gewandelt und wird sich auch nicht wandeln. Es bleibt also bei der Frage: ''Was ist ein befriedigendes Modell?"