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Biological ageing is a degenerative and irreversible process, ultimately leading to death of the organism. The process is complex and under the control of genetic, environmental and stochastic traits. Although many theories have been established during the last decades, none of these are able to fully describe the complex mechanisms, which lead to ageing. Generally, biological processes and environmental factors lead to molecular damage and an accumulation of impaired cellular components. In contrast, counteracting surveillance systems are effective, including repair, remodelling and degradation of damaged or impaired components, respectively. Nevertheless, at some point these systems are no longer effective, either because the increasing amount of molecular damages can not longer be removed efficiently or because the repairing and removing mechanisms themselves become affected by impairing effects. The organism finally declines and dies. To investigate and to understand these counteracting mechanisms and the complex interplay of decline and maintenance, holistic and systems biological investigations are required. Hence, the processes which lead to ageing in the fungal model organism Podospora anserina, had been analysed using different advanced bioinformatics methods. In contrast to many other ageing models, P. anserina exhibits a short lifespan, a less biochemical complexity and it provides a good accessibility for genetic manipulations.
To achieve a general overview on the different biochemical processes, which are affected during ageing in P. anserina, an initial comprehensive investigation was applied, which aimed to reveal genes significantly regulated and expressed in an age-dependent manner. This investigation was based on an age-dependent transcriptome analysis. Sophisticated and comprehensive analyses revealed different age-related pathways and indicated that especially autophagy may play a crucial role during ageing. For example, it was found that the expression of autophagy-associated genes increases in the course of ageing.
Subsequently, to investigate and to characterise the autophagy pathway, its associated single components and their interactions, Path2PPI, a new bioinformatics approach, was developed. Path2PPI enables the prediction of protein-protein interaction networks of particular pathways by means of a homology comparison approach and was applied to construct the protein-protein interaction network of autophagy in P. anserina.
The predicted network was extended by experimental data, comprising the transcriptome data as well as newly generated protein-protein interaction data achieved from a yeast two-hybrid analysis. Using different mathematical and statistical methods the topological properties of the constructed network had been compared with those of randomly generated networks to approve its biological significance. In addition, based on this topological and functional analysis, the most important proteins were determined and functional modules were identified, which correspond to the different sub-pathways of autophagy. Due to the integrated transcriptome data the autophagy network could be linked to the ageing process. For example, different proteins had been identified, which genes are continuously up- or down-regulated during ageing and it was shown for the first time that autophagy-associated genes are significantly often co-expressed during ageing.
The presented biological network provides a systems biological view on autophagy and enables further studies, which aim to analyse the relationship of autophagy and ageing. Furthermore, it allows the investigation of potential methods for intervention into the ageing process and to extend the healthy lifespan of P. anserina as well as of other eukaryotic organisms, in particular humans.
In der vorliegenden Arbeit beschäftigen wir uns mit der Frage, wie ein Regler für ein hochdimensionales physikalisch/technisches System strukturiert und optimiert werden soll. Diesbezüglich untersuchen wir einen neuen Ansatz, welcher versucht, Regel-Mechanismen des ökonomischen Marktes und Lern-Prozesse mit in den Regler einzubauen. Um eine anschauliche Vorstellung von der Wirkung des Reglers zu erhalten, wenden wir diesen auf ein einfaches physikalisches Model an, eine an ihren Enden eingespannte eindimensionale Federkette. Wir implementieren das Model auf einem Rechner und simulieren den Einfluß des Regelverfahrens auf die Bewegung der Kette. Dabei beschränken wir uns auf den Grenzfall kleiner Amplituden, um das System im Rahmen einer näherungsweise linearen Dynamik beschreiben zu können. Mit Hilfe eines schwachen destabilisierenden Zusatzpotentials erreichen wir, daß die niedrigen Eigenmoden der schwingenden Kette instabil werden und die ausgestreckte Kette eine instabile Gleichgewichtslage darstellt. Wir stellen uns die Aufgabe, diese unter Verwendung des Reglers zu stabilisieren. Anhand des Modells untersuchen wir den Einfluß verschiedener Anfangsbedingungen der Kette, den Einfluß der Markt-Regelung, den Einfluß verschiedener Kommunikationsstrukturen und den Einfluß des Lernverfahrens auf die Wirksamkeit und die Robustheit des Regelprozesses. Als wichtigstes Ergebnis erkennen wir, daß die Regelung mit dem Markt robuster im Vergleich mit der Regelung ohne Markt ist, aber im allgemeinen einen höheren Regel-Energieaufwand aufweist. Untersuchungen anhand des Lernverfahrens ergeben, daß sich das Lernen der Markt- und der Kommunikationsstruktur kombinieren läßt und dadurch die Wirksamkeit der Regelung gegen über der Verwendung von nur einem der beiden Lern-Ansätze erhöht werden kann. Unsere Ergebnisse zeigen, daß sich das Markt-Konzept vollständig auf den gegebenen technischen Regelprozeß übertragen läßt. In der Diskussion der Ergebnisse führen wir die erhöhte Robustheit und den erhöhten Energieaufwand der Markt-Regelung auf eine indirekte, nichtlineare Kopplung der Regeleinheiten zurück, die der Markt-Mechanismus in den Regelprozeß einführt. Die Nichtlinearität bewirkt, daß die von dem Regler bestimmten Regelkräfte bei kleinen Kontrollfehlern relativ größer sind als bei großen Kontrollfehlern. Daduch ist der Energieaufwand der Markt-Regelung bei kleinen Kontrollfehlern gegenüber der Regelung ohne Markt erhöht. Der Regler ist damit in der Lage, die Kette auch bei dem Ausfall einer Regeleinheit zu stabilisieren, da ausreichend große Regelkräfte durch die verbleibenden Regeleinheiten ausgeübt werden. Die Kopplung von benachbarten Massenpunkten durch Federn unterstützt die Robustheit der Regelung in dem untersuchten Ketten-Modell, da die Kopplung dazu führt, daß die Massenpunkte eine zur instabilen Gleichgewichtslage rücktreibende Kraft erfahren und dadurch in den Bereich von kleinen Kontrollfehlern und relativ hohen Regelkräften gelangen. Am Ende der Diskussion gehen wir kurz auf mögliche Anwendungen der gewonnen Ergebnisse ein. Dabei haben wir besonders technische Regelprozesse im Sinne von Smart Matter (intelligente Bauteile) im Auge.