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Einleitung: Ataxia telangiectasia (A-T) ist eine lebenslimitierende autosomal-rezessiv vererbte Systemerkrankung, die durch eine Mutation im ATM Gen hervorgerufen wird. Symptome wie Neurodegeneration, Immundefizienz, Teleangiektasien, Wachstums- und Gedeihstörungen, endokrine Dysfunktionen, erhöhte Strahlensensitivität, sowie Malignomprädisposition sind charakterisierend für die Erkrankung. Des Weiteren zeigen viele Patienten eine progrediente Lebererkrankung, die bis jetzt nur unzureichend untersucht wurde.
Zielsetzung: Untersuchung der laborchemischen und strukturellen Veränderungen im Rahmen der Hepatopathie bei A-T Patienten. Des Weiteren soll der Zusammenhang der Körperzusammensetzung, der Muskelkraft und der Lebensqualität mit der Lebererkrankung analysiert werden.
Methoden: Von November 2016 bis Mai 2018, wurden 31 A-T Patienten in die Studie eingeschlossen. Die Patienten wurden zur Auswertung in zwei Gruppen eingeteilt (21 Patienten ≤ zwölf Jahre, zehn Patienten > zwölf Jahre). Neben der Bestimmung der Laborparameter wurden die Veränderungen der Leber anhand der transienten Elastographie und des FibroMax® erhoben. Die Körperzusammensetzung wurde mit Hilfe der bioelektrischen Impedanzanalyse (BIA) ermittelt, die Muskelkraft anhand des Five-Times-Sit-to-Stand-Tests (FTSST). Zur Erfassung der Lebensqualität wurde der EuroQol-Fragebogen 5Q-5D-5L durchgeführt.
Ergebnisse: Bei der transienten Elastographie zeigte sich bei zwei (10%) jüngeren im Vergleich zu neun (90%) älteren Patienten eine Steatose. Eine Fibrose lag bei fünf (50%) älteren Patienten vor. Die Leberenzyme (AST (37.8 ± 7.9 U/l vs. 49.8 ± 15.2 U/l, p<0,05), ALT (25.1 ± 9.6 U/l vs. 71.6 ± 25.8 U/l, p<0,001), GGT (13.2 ± 4,5 U/l vs. 123.7 ± 99.6 U/l, p<0,0001)), das Alpha-Fetoprotein (AFP) (313.4 ± 267,2 ng/ml vs. 540.8 ± 275.8 ng/ml, p<0,05), der HbA1c (4,8 ± 0,4 % vs. 5,7 ± 0,6 %, p<0,0001) sowie die Triglyceride (66.5 ± 34.3 mg/dl vs. 200.4 ± 98.8 mg/dl, p<0,0001) waren signifikant in der älteren Patientengruppe erhöht. Zusätzlich zeigte sich eine signifikante Korrelation der Steatose und Fibrose mit dem Alter (r=0,82, p<0,0001; r=0,59, p<0,001), der AST (r=0,39, p<0,05; r=0,42, p<0,05), der ALT (r=0,77, p<0,0001; r=0,53, p<0,01), der
GGT (r=0,83, p<0,0001; r=0,67, p<0,0001), dem HbA1c (r=0,59, p<0,01; r=0,63, p<0,001) und den Triglyceriden (r=0,74, p<0,0001; r=0,62, p<0,001). Die transiente Elastographie und der SteatoTest des FibroMax zeigten übereinstimmende Ergebnisse.
Eine Magermasse unterhalb der zehnten Perzentile wiesen elf (52%) jüngere im Gegensatz zu neun (90%) älteren Patienten auf. Auch der Phasenwinkel lag bei neun (43%) jüngeren und acht (80%) älteren Patienten unterhalb der zehnten Perzentile. Die jüngeren Patienten waren beim FTSST signifikant schneller (10,8 ± 6,1s vs. 19,4 ± 5,6s, p < 0,01). Die Auswertung des EuroQol-Fragebogen 5Q-5D-5L zeigte einen signifikanten Unterschied der Einschätzung der Beweglichkeit / Mobilität der Patienten (3 (1-4) vs. 4 (2-5), p<0,05).
Schlussfolgerung: Eine Hepatopathie im Sinne einer nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) bzw. nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH) tritt bei fast allen älteren A-T Patienten auf. Charakteristisch hierfür sind erhöhte Leberenzyme und eine Fettleber bis hin zur Leberfibrose und Zirrhose. Oxidativer Stress, Inflammation und ein partielles metabolisches Syndrom in Form einer Dyslipidämie und Dysglykämie tragen zu diesem Prozess bei. Die Lebererkrankung im Rahmen der A-T sollte regelmäßig qualifiziert erfasst werden, um Langzeitfolgen, wie beispielsweise die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms rechtzeitig zu detektieren. Die transiente Elastographie stellt hierfür eine gut reproduzierbare, nicht invasive Methode dar, mit der bereits frühe Stadien der Lebererkrankung erkannt werden können.
Einleitung: Die akute Tonsillitis gehört zu den Infektionen der oberen Atemwege und ist eine sehr häufige Erkrankung in einer Kinder- und Jugendarztpraxis. Ziel unserer Untersuchung war es, das virale und bakterielle Erregerspektrum der akuten Tonsillitis, ihre saisonale Verteilung, ihre Altersverteilung, die klinische Symptomatik und den Einfluss einer Rauchexposition zu untersuchen. Gleichzeitig sollte erneut die Sensitivität und Spezifität des angewandten StrepA ST überprüft werden.
Methoden: In drei Kinder- und Jugendarztpraxen im Rhein-Main Gebiet wurden zwischen April 2009 und Mai 2010 insgesamt 1720 Patienten mit akuten Halsschmerzen untersucht. Mit einem Anamnesebogen wurden Alter, klinische Symptomatik und die Rauchexposition erfasst. Bei allen Patienten wurde ein StrepA ST durchgeführt. In einer Praxis (Praxis 1) wurden bei 306 Patienten zusätzlich ein Abstrich für eine bakterielle Kultur und für eine Multiplex PCR auf Viren durchgeführt.
Resultate: In 84% der Fälle tritt die GAS Tonsillitis im Alter zwischen 2 und 12 Jahren auf. Es konnte keine saisonale Häufung der GAS nachgewiesen werden. Mit 64 (42%) StrepA ST positiven Patienten von 152 Raucher-Familien und 74 (37%) von 200 Nichtraucher-Raucher-Familien zeigt sich kein signifikant erhöhtes Risiko an einer GAS Tonsillitis zu erkranken, wenn mindestens ein Elternteil raucht. Bei 306 Rachenabstrichen konnten 145 (47,5%) mal Streptokokken nachgewiesen werden. Davon waren mit 133 vorwiegend GAS (92%). Die anderen Streptokokken der Gruppen C (4,8%), G (2,1%) und B (1,4%) kommen deutlich seltener vor und spielen eine untergeordnete Rolle. Die Sensitivität und Spezifität des StrepA ST war mit 89,9% und 94,1% ausgezeichnet. Bei 306 Tonsillitiden gelang bei 110 Patienten (35,8%) ein Virusnachweis. Wie erwartet fanden sich doppelt so viele Virusnachweise (46%) bei Patienten ohne GAS Nachweis als Ko-Infektionen bei einer GAS (24%). Der Anteil der Entero-/Rhinoviren unter den nachgewiesenen Viren war mit 54% am höchsten. Adenoviren waren mit 15% und Influenza- 9% die nächst häufigen Viren, Para- und Coronaviren bildeten kleinere Gruppen. Während Entero-/Rhinoviren ganzjährig vorkommen sind Influenzaviren eher in der kalten Jahreszeit für akute Tonsillitiden verantwortlich. Die Rolle der Ko-Infektion in der Entstehung und im Verlauf der akuten Tonsillitis muss in weiteren Untersuchungen erforscht werden.
Das Wiedemann-Beckwith-Syndrom (WBS, OMIM 130650) gehört zu den angeborenen
Übergrößensyndromen und tritt mit einer Häufigkeit von 1:8000 bis 1:14000 Neugeborene
auf. Das Syndrom wurde erstmals zwischen 1963 und 1964 von HR Wiedemann und JB
Beckwith beschrieben. In der vorliegenden Studie wurden 52 Betroffene (24 weibliche, 28
männliche) aus ganz Deutschland untersucht, welche größtenteils der WBS-Selbsthilfegruppe
angehörten, darunter auch Patienten aus dem Institut für Humangenetik der Universitätsklinik
Frankfurt am Main. Bisher basierte die Phänotypbeschreibung des Wiedemann-Beckwith-
Syndroms häufig auf Literaturbeschreibungen und Einzelfallanalysen. Diese Studie ist neben
den Studien von Pettenati et al. (1986) und Elliot et al. (1994) eine mit dem größten
Patientenkollektiv.
Die Makroglossie war mit 96,2% das häufigste Symptom, dem folgten mit 75% die
Bauchwanddefekte (darunter in 36,2% die Omphalozele) und mit 72,5% die Makrosomie.
Alle Patienten zeigten kraniofaziale Auffälligkeiten. Neben der Makroglossie waren dies:
Naevus flammeus im Gesicht (57,7%), Infraorbitalfalten (51,9%), Gesichtshemihypertrophie
(40,4%), antevertierte Nares (21,2%), Exophthalmus (15,4%), Gaumenspalte (9,8%),
Mittelgesichtshypoplasie (9,6%) und flache Wangenknochen (3,8%). 82,4% der Patienten
hatten Ohrauffälligkeiten wie Ohrkerben, Ohrgrübchen und Ohreindellungen.
45,1% der Betroffenen hatten eine postnatale Hypoglykämie, die nicht länger als 3 Monate
dauerte. Eine Viszeromegalie trat bei 73,9% der Patienten und eine Hemihypertrophie bei der
Hälfte der Patienten auf. 7 Patienten hatten einen Herzfehler.
In 48% der Fälle wurden bereits pränatal Ultraschallauffälligkeiten wie Makroglossie,
Gigantismus, Polyhydramnion und große Plazenta festgestellt. 53,8% der Kinder wurden vor
der 38. SSW geboren. Nach der Geburt mußten 78,8% der Neugeborenen wegen
Hyperbilirubinämie, Omphalozele, Hypoglykämie, Atemnotsyndrom durch Makroglossie
oder frühgeburtlichen Komplikationen intensivmedizinisch betreut werden. Die Omphalozele
wurde in den ersten Lebenstagen operativ behandelt. 78,8% der Betroffenen erhielten wegen
der Makroglossie eine Therapie, darunter 44,2% eine operative Zungenverkleinerung.
Die kraniofazialen Auffälligkeiten und die Hemihypertrophie verbesserten sich in 80% der
Fälle im Laufe der Kindheit. Die Wachstumsrate verlangsamte sich im Verlauf und die
Körperlänge näherte sich der 90. bzw. der 97. Perzentile bis zur Adoleszenz.
In unserer Studie wurden bei 9 Patienten 9 Tumoren diagnostiziert, wovon 6 Tumoren
bösartig (darunter 4 Wilm’s-Tumoren) und 3 Tumoren gutartig waren.
Aufgrund des erhöhten Risiko für embryonale Tumoren ist ein regelmässiges, engmaschiges
Tumorscreening indiziert.
Die geistige Entwicklung verläuft bei WBS-Patienten in der Regel normal. Es wurden aber
auch Entwicklungsverzögerungen beobachtet, die durch WBS-spezifische Komplikationen
wie z.B. unerkannte postpartale Hypoglykämie, Frühgeburtlichkeit, und Makroglossie
bedingte Apnoe-Anfälle entstehen können. In unserer Studie hatte ein Patient eine mentale
Retardierung, weitere 16 Patienten hatten mehr oder weniger ausgeprägte Sprachprobleme
und /oder eine motorische Entwicklungsverzögerung.
Die meisten Ergebnisse der vorliegenden Arbeit waren vergleichbar mit anderen
Studienergebnissen (z.B. Pettenati et al., 1986, Elliot et al., 1994) über das Wiedemann-
Beckwith-Syndrom. Jedoch kamen maligne Tumoren, Hemihypertrophie,
Entwicklungsverzögerung und Gaumenspalte bei unseren Patienten häufiger vor.
Das Wiedemann-Beckwith-Syndrom ist eine genetisch heterogene Störung, die durch
Mutationen, Epimutationen und veränderte Expression mehrerer benachbarter Gene auf
Chromosom 11p15 entsteht, die dem genomischen Imprinting unterliegen. Die an der
Ätiologie von WBS beteiligten Gene sind die väterlich exprimierten (wachstumsfördernden)
IGF2- und KCNQ1OT1-Gene und die mütterlich exprimierten (wachstumshemmenden) H19-,
CDKN1C- (P57KIP2) und KCNQ1-Gene.
Ca. 15% der WBS-Fälle treten familiär und ca. 85% der Fälle treten sporadisch auf. Bei
familiären Fällen erfolgt die Vererbung autosomal-dominant mit reduzierter Penetranz und
variabler Expressivität. Die familiären Fälle werden überwiegend mütterlich übertragen.
Chromosomenaberrationen sind nur für 1-2% der Patienten verantwortlich. Das individuelle
Wiederholungsrisiko hängt von der genetischen Ursache ab, so dass bei jedem Patienten eine
genetische Untersuchung und Beratung erfolgen sollte.
Die frühzeitige Diagnose (eventuell sogar pränatal) des Wiedemann-Beckwith-Syndroms ist
für das Management der Patienten und die Prognose sehr wichtig. Die primäre Diagnose
erfolgt anhand der klinischen Merkmale. Die genetische Diagnostik wird zur genaueren
Prognose für den zu erwartenden Krankheitsverlauf, Komplikationen (Tumorrisiko),
Möglichkeiten der Prävention und Einschätzung des Wiederholungsrisikos bei weiteren
Geschwistern bzw. eigenen Nachkommen durchgeführt.
Einleitung: Beim allergischen Asthma bronchiale handelt es sich um eine weltweit zunehmende Erkrankung, für die es bislang nur wenige kausale Therapien gibt. In der Therapie chronisch-entzündlicher Erkrankungen wie der chronischen Rhinitis, Sinusitis, Akne vulgaris oder auch dem Asthma bronchiale, werden seit vielen Jahrzehnten autologe Autovaccine eingesetzt und stellen eine effektive Behandlungsoption dar.
Methoden: In einer prospektiven, randomisierten, doppelblinden Studie wurden 31 Probanden mit einem Asthma GINA I° sowie einem positiven Prick-Hauttest und einer positiven bronchialen Allergenprovokation mit Hausstaubmilbe entweder mit einer autologen E. coli Autovaccine (AV) oder einem Placebo über 24 Wochen behandelt, woraufhin eine abschließende Provokationsphase folgte. Als primären Zielparameter bestimmten wir das exhalative Stickstoffmonoxid (eNO) als Marker der bronchialen Entzündung. Die sekundären Zielparameter waren die bronchiale Hyperreagibilität vor und nach Behandlung sowie nach Provokation, das Allergie-Labor (Gesamt-IgE, spezifisches IgE gegen Hausstaubmilbe), die klinische Verträglichkeit sowie die Spätreaktion und der Medikamentenverbrauch in der abschließenden Provokationswoche.
Ergebnisse: Die Patienten der AV-Gruppe (36,7 ppb) fielen unter Behandlung signifikant auf 24,2 ppb ab, während die Placebo-Gruppe (26,8 ppb) mit 30,6 ppb eher angestiegen war. Bezüglich der bronchialen Hyperreagibilität ergab sich in der AV-Gruppe ebenfalls eine deutliche Verbesserung im Vergleich zur Placebo-Gruppe: Placebo 1,17 mg vs. AV 0,51 mg vor Behandlung auf Placebo 1,03 mg vs. AV 0,99 mg nach Behandlung. Sowohl bezüglich der BHR als auch der eNO-Werte konnten diese Ergebnisse unter Provokation nicht bestätigt werden. In beiden Gruppen stieg das eNO unter den abschließenden bronchialen Allergenprovokationen signifikant auf 104,4 ppb in der Placebo-Gruppe und 91,1 ppb in der AV-Gruppe an. Während der abschließenden Provokationsphase zeigten sich in der AV-Gruppe ein signifikant geringerer Salbutamol-Bedarf sowie ein signifikant geringeres Auftreten von Spätreaktionen (LAR) im Vergleich zur Placebo-Gruppe. Es traten nur leichte, selbst limitierende Lokalreaktionen auf.
Diskussion: Die Anwendung einer autologen E. coli Autovaccine war sicher und gut verträglich. Die Ergebnisse zeigten einen positiven Einfluss auf die bronchiale Entzündung und Hyperreagibilität bei leichten Asthmatikern mit Hausstaubmilben-Allergie und stellen so eine neue Behandlungsoption dar. Zum genauen Wirkmechanismus der AV bedarf es weiterer Studien.
Retrospektive Analyse der RSV Bronchiolitis bei hospitalisierten Kindern im ersten Lebensjahr
(2021)
Einleitung: RSV ist der häufigste Erreger einer Bronchiolitis bei Säuglingen und Kleinkindern. Besonders oft betroffen sind Säuglinge in den ersten vier Lebensmonaten. RSV-Infektionen führen saisonal gehäuft weltweit zu zahlreichen Hospitalisierungen. Dennoch gibt es in Deutschland keine aktuellen Daten über die Krankheitslast.
Methoden: Es erfolgte eine retrospektive Analyse der elektronischen Krankenakten an der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin des Universitätsklinikums Frankfurt am Main. Erfasst wurden alle von 2007 bis 2017 stationär aufgenommenen Patienten mit positivem RSV-Nachweis. Die Daten wurden aus dem elektronischen Patientenverwaltungsprogramm ORBIS in Exceltabellen übertragen.
Ergebnisse: Insgesamt wurden in den letzten zehn Jahren 800 Kinder mit RSV-Infektion stationär aufgenommen. Die Mehrzahl der Kinder befand sich in den ersten 12 Lebensmonaten, n = 564 (70,5 %) und der Hauptteil bestand aus Patienten in den ersten vier Lebensmonaten, n = 341 (60,4 %). In diesem Patientenkollektiv stand bei 289 Kindern eine elektronische Krankenakte zur Datenauswertung zur Verfügung. Von den 289 Patienten handelte es sich bei 35 (12,1 %) um FG und 25 Patienten mussten intensivmedizinisch betreut werden. Von den intensivmedizinisch betreuten Kindern waren 15 Patienten (60 %) FG. Klassischerweise unterschied sich das Gewicht der FG von dem der RG (Frühgeborene: Median 3,43 kg vs Reifgeborene: 5 kg). Unter den FG zeigte sich folgende Verteilung nach Schwangerschaftswochen bei insgesamt 289 analysierten Patienten: < 28. SSW (extremely preterm): n = 4 (1,38 %) der Patienten; < 32. SSW (very preterm): n = 8 (2,76 %) der Patienten und 32 + 1 bis 36 + 6 SSW (late preterms): n = 23 (7,95 %) der Patienten. Die geringe Anzahl an RSV-Infektionen bei FG < 28. SSW hängt vermutlich mit einer erfolgreichen Palivizumab Prophylaxe zusammen. Dafür spricht auch, dass sich der Anteil der späten FG (late 43 preterms), die keine Prophylaxe erhielten, in unserer Untersuchung ähnlich wie in frühere Studien darstellte.
Von den 254 RG mussten 10 (3,9 %) Kinder auf Intensivstation (Schwergrad 3 der WHO-Klassifikation), während 102 (40,2 %) Patienten eine Bronchiolitis (Grad 2 der WHO-Klassifikation) aufwiesen und 142 (55,9 %) Patienten hatten eine RSV-Infektion mit Sättigungswerten > 95 %.
Schlussfolgerung: Die Krankheitslast der RSV-Bronchiolitis in Deutschland ist sehr hoch, vor allem in den ersten vier Lebensmonaten. Typischerweise ging die RSV-Saison von Dezember bis März, sodass eine Immunprophylaxe bei Risikokindern in dieser Zeit verabreicht werden sollte.
Hintergrund:
Zur Klärung der klinischen Relevanz einer Milbensensibilisierung bei Kindern und Jugendlichen mit Asthma bronchiale ist die spezifische bronchiale Allergenprovokation (BAP) der Goldstandard. Aufgrund der technischen und personellen Voraussetzungen, sowie der potentiellen Gefahr einer schweren asthmatischen Spätreaktion ist die BAP nur eingeschränkt in spezialisierten Zentren verfügbar. Im Gegensatz dazu zeichnet sich nasale Allergenprovokation (NPT) durch ein hohes Maß an Patientensicherheit aus und kann ambulant durchgeführt werden. In dieser Studie sollte daher ein Vergleich zwischen der BAP vs. NPT erfolgen und klären inwiefern die NPT eine vorteilhafte Alternative im Diagnostikalgorithmus darstellen kann.
Methodik:
Von 157 untersuchten Patienten mit asthmatischen Beschwerden und positivem Pricktest (Dermatophagoides pteronyssinus; Dermatophagoides farinae) erfüllten 74 die Ein- / Ausschlusskriterien in vollem Umfang (Alter MW: 9,1 + 3,1 Jahre). Nach der BAP und der Messung des eNO, erfolgte eine Blutentnahme zur Bestimmung von Blutbild und spezifischem IgE, ggf. konnte Nasensekret gewonnen werden. Im Anschluss wurde innerhalb von 12 Wochen eine NPT mit Milbenallergen in aufsteigender Verdünnung durchgeführt. Hierbei wurde das Ergebnis zum einen mittels Symptomscore nach Lebel evaluiert, sowie die nasale Obstruktion mittels Peak Nasal Inspiratory Flow Meter (PNIF) bestimmt. Zum Abschluss beantworteten die Patienten einen standardisierten Fragebogen zur Lebensqualität mit Rhinokonjunktivitis (RQLQ).
Ergebnisse:
In der BAP konnten 57 Patienten mit einer bronchialen Frühreaktion (FEV1 - Abfall Mean bei 29,2% ± 7,4) identifiziert werden, von diesen wurden 41 mittels Lebelsymptomscore und 19 mittels PNIF erkannt. Während der Symptomscore nach Lebel damit eine ausreichende Sensitivität von 71,9 % und einen positiv prädiktiven Wert (PPV) von 89,1 % erreichte, war die Sensitivität für den PNIF mit 33,3 % ungenügend bei einem PPV von 82,6 %. Die negativ prädiktiven Werte lagen bei 42,8 %, respektive 25,4 %. Sowohl das eNO größer oder gleich 10 ppb (AUC 0,78) als auch das kumulative spez. IgE größer oder gleich 25,5 kU/l (AUC 0,72) erwiesen sich als gute Prädiktoren einer bronchialen Frühreaktion (EAR), eine Korrelation mit dem Symptomscore nach Lebel konnte jedoch nicht festgestellt werden.
Schlussfolgerung:
Unsere Ergebnisse zeigen für den Symptomscore nach Lebel eine hohe Vorhersagekraft zur Detektion einer EAR in der bronchialen Milbenprovokation. Ein negativer Score konnte eine asthmatische Reaktion jedoch nicht ausreichend ausschließen. Für den PNIF fanden wir keine ausreichende Testvalidität. Besonders bei pädiatrischen Patienten ist zu berücksichtigen, dass diese Messung stark von der individuellen Leistungsfähigkeit beeinflusst wird. Zudem weisen die nasale und bronchiale Mukosa lokale Unterschiede auf, sodass eine nasale Reaktion nicht identisch mit einer EAR ist. Bei Kindern und Jugendlichen mit Asthma bronchiale ist die BAP daher nicht vollständig durch die NPT ersetzbar. Besonders im ambulanten Bereich findet die NPT jedoch ihre Berechtigung, durch die deutlich geringeren Testanforderungen bei einem hohen Maß an Patientensicherheit. Darüber hinaus gehen rhinitische Beschwerden häufig einem Asthma bronchiale voraus, sodass auch falsch positive Testergebnisse im Lebel - Score berücksichtigt werden sollten. Neben dem Symptomscore identifizierten wir sowohl das spezifische IgE als auch das eNO als valide Prädiktoren einer EAR, eine direkte Korrelation zum NPT konnte jedoch nicht gefunden werden.
Die autosomal rezessive Erkrankung Ataxia teleangiectasia ist durch eine stark erhöhte Inzidenz von Krebs charakterisiert. Das verantwortliche Genprodukt, das bei AT verändert, beziehungsweise funktionsuntüchtig ist, spielt eine entscheidende Rolle in der Zellzykluskontrolle, der DNA Reparatur und der Apoptose nach einem Doppelstrangbruch, der durch ionisierende Strahlung oder ROS induziert wurde. Neueste Studien haben gezeigt, dass n-3 PUFA, wie z.B. Eicosapentaensäure (EPA), in der Lage sind, Zellproliferation zu unterdrücken und Tumorwachstum durch Zellzyklusstopp und das Auslösen von Apoptose zu verhindern. Das Ziel dieser Arbeit war, den Einfluss von EPA auf die Entwicklung des Tumors bei Atm Knock-out Mäusen zu untersuchen. Folglich wurde im Verlauf dieser Studie die Latenzzeit der Tumorentstehung nach EPA Behandlung der Tiere analysiert. Aufgrund erhöhten oxidativen Stresses bei AT und der Auswirkung von ROS auf die Tumorinzidenz bei Atm Knock-out Mäusen, untersuchten wir ebenfalls die DNA-Oxidation der Versuchstiere. EPA zeigte keinen Effekt auf die Latenz der Tumorentstehung bei Atm defizienten Mäusen. Erklärungen für den negativen Effekt können in der eingesetzten Konzentration der PUFA oder dem genetischen Hintergrund der Erkrankung diskutiert werden. Die Bestimmung von oxidierter DNA legt aber die Vermutung nahe, dass EPA den oxidativen Stress bei AT verstärkt und der antiproliferative und chemopräventative Effekt der früheren in vitro Untersuchungen hierdurch nicht zum Tragen kommt. Eine Kombination von EPA und Antioxidantien ist möglicherweise eine Strategie um die Tumorenstehung im Atm Mausmodell zu inhibieren und Präventive Therapie für die Patienten zu entwickeln.
HINTERGRUND: Asthma ist die häufigste chronische Krankheit bei Kindern und Jugendlichen, wobei bei einem Großteil bereits erste Exazerbationen im Vorschulalter auftreten. Diese sind meist mit stationären Aufenthalten verbunden, jedoch gibt es nur wenige detaillierte zeitliche und demografische Untersuchungen dieser besonders schweren Asthmakohorte. Ebenso gibt es kaum Untersuchungen über die Verteilung der Asthmaphänotypen in dieser Altersgruppe.
METHODEN: Es erfolgte eine retrospektive Analyse von 572 Krankenhausaufenthalten im Universitätsklinikum für Kinder- und Jugendmedizin Frankfurt mit der ICD Diagnose Asthma (J.45) zwischen dem 1. Januar 2008 und dem 31. Dezember 2017 bei Kindern im Alter 1-5 Jahren. Die Aufteilung erfolgte in drei Phänotypen. Allergisches Asthma (RAST und/oder Prick-Test positiv), eosinophiles Asthma (Eosinophilie >300/µl und RAST/Prick-Test negativ) und nicht-allergisches Asthma (Eosinophilie ≤300/µl und RAST/Prick-Test negativ). Akut schweres Asthma wurde definiert als akute Dyspnoe, Tachypnoe, Sauerstoffbedarf und/oder systemische Steroidtherapie. Analysiert wurden u.a. Alter, Geschlecht, Liegezeit, Therapie und Re-Hospitalisierungsrate.
ERGEBNISSE: Von 572 Krankenhausaufenthalten mit der Diagnose Asthma erfüllten 205 Patienten die Definition eines akut schweren Asthmas. Von diesen 205 Kindern wurden bereits n=55 (26,8%) vor der stationären Aufnahme mit einem inhalativen Steroid (ICS) behandelt. Die phänotypische Charakterisierung ergab folgende Verteilung: 49% wiesen Allergisches Asthma, 15% Asthma mit atopischer Dermatitis, 10% eosinophiles nicht-allergisches Asthma und 26% nicht-allergisches Asthma. Von diesen Patienten wurden 71.7% mit ICS und 15,1% mit Montelukast als Monotherapie entlassen. Die Rate der Notfallvorstellung (Notfallambulanz und Re-Hospitalisierung) innerhalb von 12 Monaten nach Entlassung war mit n=42 (20,5%) hoch. Die Zahl der Eosinophilen (> 300 µl) hatte keinen Einfluss auf die Re-Hospitalisierung. Es zeigte sich eine hohe Verschreibung von Antibiotika bei Asthma-Patienten (143 (69,8%) der 205 Patienten) während des stationären Aufenthalts, wobei nur 42 Patienten (20,5%) einen CRP-Wert über 2 mg/dl aufwiesen.
Schlussfolgerung: Obwohl die Asthmaprävalenz bei Schulkindern höher ist, leiden Vorschulkinder im Alter von 1-5 Jahren häufiger an schweren Asthma-Exazerbationen mit Hospitalisierung. Trotz protektiver Therapie mit ICS oder Montelukast ist die Re-Hospitalisierungsrate hoch. Die bisherigen Therapiekonzepte reichen in dieser Altersgruppe anscheinend nicht aus, um Patienten mit schwerem Asthma im Vorschulalter ausreichend zu kontrollieren. Neue Therapiekonzepte wie die Triple-Therapie mit Zugabe des Long-Acting Muscarin Rezeptors (Tiotropium) sollten dringend evaluiert werden.
In der vorliegenden Arbeit wurde die Lungenfunktion, insbesondere der MEF75/25, die unspezifische bronchiale Provokation mit Methacholin und die allergenspezifische bronchiale Provokation bei einem unselektionierten Patientengut von 100 Graspollenallergikern untersucht. Die 96 Patienten wurden anhand ihrer Anamnese mit einem modifizierten Fragebogen nach ISAAC in 5 klinische Gruppen eingeteilt: • 20 Probanden ohne Graspollenallergie » Gruppe 0 • 29 Patienten mit alleiniger allergischer Rhinitis » Gruppe 1 • 19 Patienten mit allergischer Rhinitis und bronchialer Hyperreagibilität » Gruppe 2 • 25 Patienten mit allergischem Asthma ohne Medikamentenbedarf » Gruppe 3 • 23 Patienten mit allergischem Asthma und Medikamentenbedarf » Gruppe 4 Wir fanden signifikante Unterschiede im Basis-FEV1 zwischen der Kontrollgruppe und den Asthmatikern mit Medikamentenbedarf. Ebenfalls war der MEF75/25 zwischen den Asthmatikern mit Medikamentenbedarf und der Kontrollgruppe (p=0,002) wie auch zur Gruppe der allergischen Rhinitiker (p=0,014) signifikant schlechter. Anhand der Anamnese (ISAAC-Fragebogen) konnten wir nachweisen, dass 67 von 96 Patienten (69,8 %) eine bronchiale Hyperreagibilität angaben und 48 Patienten (50 %) ein Asthma bronchiale aufwiesen. Diese enorme Prävalenz von bronchialer Hyperreagibilität und Asthma bronchiale wurde experimentell durch eine bronchiale Allergenprovokation und Messung der bronchialen Hyperreagibilität verifiziert. In guter Übereinstimmung mit dem ISAAC-Fragebogen fand sich bei 69 von 96 Patienten (71,9%) ein positiver Methacholintest. Legt man die kumulative Methacholindosis bei 1,2 mg fest, dann zeigen immer noch 58,3% (56 von 96 Patienten) eine bronchiale Hyperreagibilität. Im Gegensatz zur Literatur war der Parameter Δ FEV1/MEF75/52 nicht hilfreich eine positive Reaktion im Methacholintest sowie im allergenspezifischen bronchialen Provokationstest vorherzusagen. In der Allergenprovokation (FEV1-Abfall > 20%) waren 51 % der Graspollenallergiker positiv. Zwischen der Patientengruppe der allergischen Rhinitiker und den Asthmatikern fand sich kein signifikanter Unterschied (Gruppe 1 48,3 %, Gruppe 3 48 % und Gruppe 4 43,5 %). Dies zeigt, dass die Überlappung beider Entitäten mittlerweile höher ist als in der Literatur angenommen. Unsere klinischen und experimentellen Ergebnisse zeigen, dass in einem unselektionierten Patientengut mit allergischer Rhinitis 70 % der Patienten eine bronchiale Hyperreagibilität und 50 % ein allergisches Asthma aufweisen und die bislang in der Literatur gefundenen Werte mit 50 % für BHR und 30 % für Asthma nicht mehr auf die aktuelle epidemiologische Situation zu treffen.
Die allergische Rhinitis hat sich in den letzten Jahrzehnten durch Anstieg der Prävalenz und Zunahme von Symptomhäufigkeit und -schwere zu einem global bedeutsamen und kostenintensiven Gesundheitsproblem entwickelt. Mit Hilfe der derzeit geltenden Behandlungsoptionen kann eine deutliche Verbesserung der Lebensqualität erzielt werden, eine langfristige Heilung ist bislang eher selten und eine Prophylaxe von Neuerkrankungen kaum möglich. Aufgrund des hohen Forschungsaufkommens zur AR existieren weltweit eine Vielzahl an Publikationen, welche z. B. Untersuchungen zur Entschlüsselung der Pathomechanismen dieser multifaktoriellen Erkrankung, Studien für effektive pharmakologische Therapien und Forschungen auf dem Gebiet der Immunmodulation beinhalten.
In dieser Arbeit wurde eine quantitative Analyse dieser wissenschaftlichen Arbeiten unter Zuhilfenahme von szientometrische Verfahren durchgeführt, wobei auf die Daten der Datenbank des "ISI Web of Science" zurückgegriffen wurde. Nach Festlegung eines komplexen Suchbegriffes, der alle relevanten Arbeiten zum Thema der AR einschließt, wurden die 11.951 im ISI WoS veröffentlichten Publikationen (Zeitraum von 1900-2007) im Rahmen von unterschiedlichsten Fragestellungen untersucht und die Ergebnisse kritisch begutachtet. Für die Darstellung der Fakten mit der höchsten Relevanz wurden verschiedene Diagrammarten zur grafischen Präsentation gewählt. Globale Sachverhalte wurden überwiegend anhand von Diffusionskartenanamorphoten veranschaulicht.
Seit Beginn der 90er-Jahre ist ein sprunghafter Anstieg von wissenschaftlichen Veröffentlichungen zum Thema der AR zu konstatieren. Die höchste Zahl an Veröffentlichungen konnte für das letzte Jahr der Analyse mit 923 Artikeln festgestellt werden. Anhand der seit 1991 stark zunehmenden Anzahl an Veröffentlichungen und den bereits seit Mitte der 80er-Jahre anhaltend hohen Zitationszahlen kann spätestens mit Beginn der 90er-Jahre ein großes wissenschaftliches Interesse an der AR insbesondere in den Industrienationen abgelesen werden, welches scheinbar bis zum letzten Analysejahr fortbestand. Fast 50% aller veröffentlichten Artikel stammen aus nur 4 Industrienationen. Dazu zählen die USA, das UK, Deutschland und Japan, wovon allein die USA fast ein Viertel der gesamten Publikationen auf sich vereint.
Mehr als 90% der analysierten wissenschaftlichen Artikel aus über 110 Herkunftsländern wurden in englischer Sprache veröffentlicht. Etwas über 4% aller Artikel wurden in deutscher und ca. 2% in französischer Sprache publiziert.
Bei den Zeitschriftenanalysen hatten vor allem auf Allergie und Immunologie spezialisierte Zeitschriften die größte Anzahl an Veröffentlichungen zu verzeichnen, wobei die Journale "Journal of Allergy and Clinical Immunology" und "Allergy" die meisten Artikel (jeweils über 1.000 Publikationen) veröffentlicht haben. Die Fachzeitschrift "Journal of Allergy and Clinical Immunology" wurde mit Abstand am häufigsten zitiert (35.572 Zitate). Die höchsten Zitationsraten wurden für die weltweit bekannten und renommierten Fachjournale "The New England Journal of Medicine" und "The Lancet" ermittelt.
Nach Ländern gewichtet, wurden vor allem Publikationen aus den USA, dem UK und Deutschland äußerst häufig zitiert. Auch die ermittelten H-Indices dieser 3 Länder waren die höchsten, was bei den Untersuchungen jedoch in direktem Zusammenhang mit der großen Zahl an von diesen Ländern hervorgebrachten wissenschaftlichen Artikel gesehen werden muss. Bei Betrachtung der Zitationsraten liegen beispielsweise andere Länder, wie z. B. Neuseeland, Indien, Norwegen und Finnland, an der Spitze, obwohl dort deutlich weniger Artikel veröffentlicht wurden.
Im Rahmen der Analysen dieser Arbeit konnte aufgezeigt werden, dass die Zahl der Kooperationen zwischen Autoren und Ländern in den letzten Jahren stark zugenommen hat. Als Gründe können z. B. die verbesserten internationalen Beziehungen, die Globalisierung, sowie die sich ständig weiterentwickelnden technischen Kommunikationsmöglichkeiten hervorgehoben werden. Sehr intensive wissenschaftliche Beziehungen konnten zwischen den USA und dem UK, sowie den USA und Kanada, aber auch innerhalb Europas, z. B. zwischen dem UK und Schweden, festgestellt werden.
Die Analysen dieser Arbeit geben für die Datenbank "ISI WoS" in dem untersuchten Zeitraum ein v. a. in den Industrienationen bestehendes, aber tendenziell weltweit zunehmendes Forschungsinteresse zum Thema der AR wieder, wobei v. a. in den letzten Jahren ein Anstieg von nationalen und internationalen Kooperationsbeziehungen zu beobachten war. In den nächsten Jahrzehnten wird sich zeigen inwieweit sich das Publikationsverhalten entwickeln wird und ob beständige Forschung auf diesem Gebiet zu einer deutlichen Reduktion der hohen Prävalenz beitragen kann. Für die Betroffenen bleibt zu hoffen, dass in Zukunft weitere wichtige Erkenntnisse über diese Erkrankung gewonnen und daraus optimierte Behandlungsmöglichkeiten resultieren werden.