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Heparin wird als gerinnungshemmendes Medikament in vielen Bereichen eingesetzt: in niedriger Dosierung wird es vor allem zur Thromboseprophylaxe verwendet, in höheren Konzentrationen kommt es zum Beispiel in der Hämodialyse oder bei herzchirurgischen Eingriffen unter Verwendung der Herz-Lungen-Maschine zum Einsatz, um ein Gerinnen des Patientenblutes zu verhindern. Obwohl Heparin schon seit vielen Jahrzehnten eingesetzt wird, fehlt bis heute eine Methode, mit der sich die Heparin-Konzentration einfach, schnell und kostengünstig während des OP-Verlaufs bestimmen lässt. Vielmehr wird der Zustand des Patientenblutes über Gerinnungsverfahren eingeschätzt, die nur indirekt abhängig von Heparin sind und die von vielen Parametern beeinflusst werden. Eine Überwachung des Heparinspiegels ist mit diesen Methoden nicht möglich. Ein weiteres Problem ergibt sich, wenn am Ende des Eingriffs die normale Blutgerinnung wiederhergestellt werden soll. Zu diesem Zweck wird Protamin verabreicht, welches das im Patientenblut zirkulierende Heparin binden und damit dessen gerinnungshemmende Wirkung neutralisieren soll. Die Verabreichung des Protamins geschieht jedoch nicht, wie es idealerweise wäre, entsprechend der aktuellen Heparin-Konzentration, da derzeit kein Heparin-Messverfahren existiert. Dies kann eine fehlerhafte Heparin-Neutralisierung zur Folge haben, welche mit weitreichenden Nebenwirkungen, vor allem einer erhöhten Blutungsgefahr, verbunden ist.
Aufgrund dieser Problematik wurde eine streulichtphotometrische Methode (LiSA-H) entwickelt, mit dem die Bestimmung der Heparin-Konzentration einer Patientenprobe während chirurgischen Eingriffen möglich ist. Diese basiert auf der Messung der Intensität des an Heparin-Protamin-Nanopartikeln gestreuten Lichts. Diese Nanopartikel bilden sich, sobald Protamin einer Lösung mit Heparin, z.B. heparinisiertes Blutplasma, zugegeben wird.
Mit Hilfe von analytischer Ultrazentrifugation sowie Rasterkraftmikroskop-Aufnahmen konnten die Größe und die Größenverteilung der Heparin-Protamin-Partikel charakterisiert werden. Beide Methoden zeigten gut übereinstimmende Ergebnisse und lieferten Partikeldurchmesser von etwa 70 – 200 nm.
Um den Prozess der Messung zu optimieren, wurde nach Filtrationsmethoden gesucht, um den zeit- und arbeitsaufwendigen Zentrifugationsschritt zu vermeiden. Dazu wurden Filtermembranen aus verschiedenen Materialien und mit unterschiedlichen Porengrößen getestet, die eine Plasmagewinnung durch Filtration von Vollblut ermöglichen sollten. Leider war dies mit den getesteten Filtersystemen nicht möglich. Dies bleibt jedoch ein aktuelles Thema und wird weiterhin untersucht werden.
Zusätzlich zu der streulichtbasierten Messmethode konnte gezeigt werden, dass über fluoreszenzspektroskopische Methoden die Bestimmung kleiner Heparin-Konzentrationen möglich ist. Dafür wurde Protaminsulfat mit Fluoreszenzfarbstoffen markiert und die Erniedrigung der Emissionsintensität des fluoreszierenden Protamins nach Zugabe von Heparin beobachtet. Aus dem Grad dieser Intensitätsabnahme lässt sich auf die Heparin-Konzentration schließen. Diese Methode wäre hervorragend dafür geeignet, das streulichtbasierte Verfahren zu ergänzen, das im niedrigen Konzentrationsbereich zunehmend unempfindlich wird. Hierfür müssen jedoch noch einige Messungen durchgeführt werden, um zu zeigen, ob eine Messung auch von Plasma- oder sogar Vollblutproben möglich ist.
Es wurde ein klinischer Prototyp entwickelt, der die Bestimmung der Heparin-Konzentration in einer Blutplasmaprobe während chirurgischer Eingriffe ermöglicht. Dabei wird eine LED mit einem Emissionsmaximum bei 627 nm verwendet und die Streulichtintensität zur Bestimmung der Anzahl und der Größe der Heparin-Protamin-Partikel genutzt. Die Steuerung der Messung sowie die Auswertung der Messdaten werden mit einem Netbook und eigens dafür neu entwickelter Software realisiert. Mit diesem Prototyp lässt sich reproduzierbar aus der Änderung der Streulichtintensität einer Blutplasmaprobe nach Protaminzugabe innerhalb weniger Minuten deren Heparin-Konzentration bestimmen. Es wurde eine Kalibrierfunktion erstellt, mit der es möglich ist, aus der Streulichtintensität die Heparin-Konzentration zu berechnen.
Eine erste Studie im Universitätsklinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt a.M., bei der bei 50 herzchirurgischen Eingriffen unter Verwendung der Herz-Lungen-Maschine parallel zur üblichen Gerinnungsmessung eine Heparin-Bestimmung mit dem neuen Heparin-Assay erfolgte, zeigte, dass es mit diesem Verfahren möglich ist, im OP-Verlauf die Heparin-Konzentration im Patientenblut zu ermitteln. Daraus konnten schließlich weitere Informationen wie die individuelle Geschwindigkeit des Heparin-Abbaus erhalten werden.
Eine zweite Studie in der Kinderkardiologie des Universitätsklinikums Gießen, deren Ergebnisse statistisch noch nicht vollständig ausgewertet sind, wurde ebenfalls mit Erfolg abgeschlossen. Die vorläufigen Ergebnisse zeigten hier, dass sich die Heparin-Abbaukinetik bei Erwachsenen und Kindern deutlich unterscheidet. Zudem zeigte sich, dass die gemessene Gerinnungszeit bei Kindern wesentlich schlechter (nur 30 % der Fälle) mit der gemessenen Heparin-Konzentration korreliert als bei Erwachsenen (etwa 70 % der Fälle).
Die Arbeit entstand im Rahmen des Förderprogramms ”Profil NT” und war Bestandteil des BMBF–Projektes ”NANOTHERM” (FKZ17PNT005). Dabei sollte die Möglichkeit der Integration und Verwendung von Nanodrähten als funktionsbestimmende Komponente im thermoelektrischen Sensorelement untersucht werden. Eine wichtige Aufgabe bestand darin die thermoelektrischen Eigenschaften der einzelnen Nanodrähte, insbesondere den Seebeck–Koeffizienten, zu untersuchen. Im Hinblick auf die weitere Entwicklung der Nanotechnologie ist es sehr wichtig, geeignete Messplattformen zu generieren und der Wissenschaftlichen Gemeinschaft zur Verfügung zu stellen für die Charakterisierung von Nanostrukturen. Für die Forschung bedeutet dies, dass man immer präziser die ”Physik im kleinen” studieren kann. Im Bezug auf die Anwendungen stellen die ausgeführten Untersuchungen eine wesentliche Basis für die Bauelemente–Optimierung und ihren späteren industriellen Einsatz dar.
In dieser Arbeit werden zwei Chipdesigns vorgestellt für die Bestimmung des Seebeck–Koeffizienten, die eine ausreichend hohe Temperaturdifferenz in Nanostrukturen erzeugen. Für beide Chips wird die mikromechanische Fertigung im einzelnen erläutert. Zusätzlich wurden die Chips in FEM–Simulationen analysiert. Eine messtechnische Charakterisierung der Chips bestätigt die Simulationen und die Funktionsweise der Chips für Untersuchungen des Seebeck–Koeffizienten an Nanostrukturen. Erstmals wurden Wolfram bzw. Platin FEBID–Deponate hinsichtlich des Seebeck–Koeffizienten untersucht. Für die Wolfram–Deponate ergab sich ein negativer Seebeck–Koeffizient. Der gemessenen Seebeck–Koeffizient war über mehrere Tage stabil. Als Ergebnis temperaturabhängiger Messungen des Seebeck–Koeffizienten konnte eine Wurzel-T Abhängigkeit beobachtet werden, die in der Theorie beschrieben wird.
Eine Untersuchung des Seebeck–Koeffizienten an Pt–FEBID–Deponaten zeigt einen Vorzeichenwechsel für Proben mit geringer elektrischer Leitfähigkeit (isolierender Charakter, schwache Kopplung). In der Literatur wird dieser Vorzeichenwechsel allerdings für Proben mit metallischer elektrischer Leitfähigkeit beschrieben. Aufgrund der Messergebnisse ist zu prüfen inwiefern die Theorie des Seebeck–Koeffizienten auf Proben mit schwacher Kopplung zu übertragen ist. Da die gemessenen Seebeck–Koeffizienten bei einigen nanoskaligen Proben sehr klein waren, wurde der Seebeck–Koeffizient des Kontaktmaterials in separaten Versuchen untersucht. Für das hier verwendete Schichtsystem Ti(40nm)/Au(120nm) kann ein Seebeck–Koeffizient von -0,22µV/K angegeben werden. Bei der Charakterisierung der Pt–FEBID–Deponaten wurde dieser Beitrag des Kontaktschichtsystems zur Thermospannung berücksichtigt.
Untersuchungen an BiTe–Nanodrähten mit dem Seebeck–Chip ergaben einen negativen Seebeck–Koeffizienten. Die ersten Untersuchungen wurden mit Kupfer als Kontaktmaterial durchgeführt, weil dieses sehr gute Lift–Off Eigenschaften besaß. Trotz der Kupferdiffusion in den Nanodraht hinein, wird der negative Seebeck–Koeffizient einem Tellur–Überschuss zugeschrieben, denn an Proben mit einer geeigneten Diffusionsbarriere war in nachfolgenden Untersuchungen ebenso ein negativer Seebeck–Koeffizient zu messen. Die ermittelten Beweglichkeiten sind niedriger als die von Bulkmaterial und können durch klassische Size–Effekte erklärt werden. Die gemessenen Ladungsträgerkonzentrationen liegen in typischen Bereichen für Halbmetalle. Die Charakterisierung des Seebeck–Koeffizienten mit Hilfe des hier vorgestellten Z–Chip ergab einen negativen Seebeck–Koeffizienten für die BiTe–Nanodrähte, die wie oben erläutert auf einen Tellur–Überschuss zurückzuführen sind. Eine Abschätzung eines mit Nanodrähten aufgebauten Sensors zeigt, dass im Vergleich zu konventionellen Dünnschicht–Thermopiles deutlich höhere Empfindlichkeiten zu erzielen sind. Erste technologische Konzepte für den Aufbau von Nanodraht–Arrays wurden erarbeitet und durch entsprechende Untersuchungen verifiziert.
Grundsätzlich ist der Z–Chip für die Charakterisierung aller drei Transportkoeffizienten geeignet und bietet die Option, anderen Arbeitsgruppen eine universelle thermoelektrische Messplattform zur Verfügung zu stellen.
In dieser Arbeit wurde eine Messmethode entwickelt, die es ermöglicht, mittels Infrarotspektroskopie quantitative Aussagen über bestimmte Inhaltsstoffe in Körperflüssigkeiten zu machen. Hierfür wurden sowohl selektierte Blutplasma- und Vollblutproben gemessen als auch selektierte Urinproben. Die richtige Selektion des Probensatzes ist von großer Wichtigkeit, um für jede Komponente eine große, unabhängige Varianz der Absorptionswerte zu erhalten. Hierfür wurden sowohl physiologische als auch pathologische Proben in den Datensatz integriert. Um Referenzwerte für diese ausgewählten Proben zu erhalten, wurden konventionelle klinische Methoden verwendet. Grundsätzlich ist die Genauigkeit dieser Methode durch die Genauigkeit der jeweiligen Referenzmethode, also den konventionellen klinischen Methoden, beschränkt. Mit der neu entwickelten Methode besteht nun die Möglichkeit, die wichtigsten Parameter im Blut und Urin schnell, einfach und reagenzienfrei quantitativ zu bestimmen. Zusätzlich zu den in dieser Arbeit angegebenen Inhaltsstoffen ist es möglich, für weitere Komponenten oberhalb eines bestimmten Schwellenwerts quantitative Angaben zu machen. Hierbei könnten z.B. für Albumin oder Glukose im Urin pathologische Proben identifiziert werden und somit Rückschlüsse auf bestimmte Krankheitsbilder ermöglicht werden. ...