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Bei der chronisch venösen Insuffizienz (CVI) handelt es sich um einen im Bereich der unteren Extremität lokalisierten varikösen Symptomenkomplex bestehend aus Beschwerden wie Schmerzen, Schwere-, Spannungsgefühl, Juckreiz uvm. Dazu kommen stadienabhängig trophische Hautveränderungen, bedingt durch veränderte Kapillarmorphologie und -dichte. Diese Veränderungen können, je nach Ausprägungsgrad, von Hyperpigmentation über Dermatitis, Corona phlebectatica paraplantaris, Atrophie blanche bis hin zum floriden Ulcus cruris venosum reichen.
In der Bundesrepublik Deutschla nd leiden ca. 10-15 Millionen Menschen an einer manifesten CVI. Der CVI kommt aufgrund ihrer hohen Prävalenz eine hohe sozialmedizinische und sozialökonomische Bedeutung zu. Der pathophysiologische Mechanismus, der der CVI zugrunde liegt, ist bei Hinzukommen von begünstigenden Faktoren, z.B. Orthostasebelastung, in der Entwicklung von insuffizienten Venenabschnitten oder Insuffizienzpunkten im Bereich der Venenklappen oder anderen am Rücktransport des Blutes zum Herzen beteiligten Mechanismen zu suchen.
Eine Vielzahl von Therapieverfahren, wie etwa operative Eingriffe und Sklerosierungen, sind auf die Ausschaltung dieser Insuffizienzpunkte ausgerichtet. Diese Verfahren sind gründlich erforscht und durch klinische Studien wohldokumentiert. Ihre Grenzen liegen zum einen in möglichen Nebenwirkungen, zum anderen in der grundlegend chronisch degenerativen Natur der Erkrankung, deren Ursachen durch solche Therapieformen nicht erfasst werden.
Andere, nicht invasive und meist physikalische Therapieformen zielen auf eine Verbesserung der subjektiv empfundenen Lebensqualität ab. So ist etwa die Wirksamkeit von kalten hydrotherapeutischen Anwendungen wie Knie- oder Beingüssen, Wassertreten, Lehm-Wadenwickeln oder wechselwarmen Anwendungen nach Kneipp auf die subjektiven Beschwerden mehrfach beschrieben und in evidenten Studien belegt worden.
Wie es sich in diesem Zusammenhang mit der Wirksamkeit kalter Lehmpackungen, so wie sie als ortsgebundenes Heilmittel in Kurbädern Anwendung finden, verhält, ist hingegen bis dato nicht systematisch ergründet worden. Um diesen Mangel zu beheben, wurde die vorliegende randomisierte, kontrollierte Studie zur Wirksamkeit von kalten Lehmpackungen auf die Beine von CVI-Patienten entworfen. In dieser Studie wurden zum einen die Wirkungen dieser Behandlungsform auf die subjektiv erfassten Größen Lebensqualität, Schmerzen und Stauungsbeschwerden ermittelt, unter Anwendung des SF (short form) 36-Fragebogens und der visuellen Analogskala (VAS). Als Hauptzielgröße wurde die subjektiv empfundene Lebensqualität gewählt. Zum anderen wurden die objektiven Messparameter Knöchel-, Wadenumfang, transkutan gemessener Sauerstoffpartialdruck und die venöse Wiederauffüllzeit als Nebenzielgrößen erfasst.
Im direkten Anschluss an die Therapie lassen sich signifikante Verbesserungen der subjektiven Messparameter verzeichnen. Diese fallen bei den krankheitsspezifischen Faktoren und im körperlichen Lebensqualitätsprofil deutlicher aus als im psychischen Lebensqualitätsprofil. Innerhalb des körperlichen Lebensqualitätsprofils wiederum zeigen sich die deutlichsten Verbesserungen bei der körperlichen Rollenfunktion, gefolgt von den körperlichen Schmerzen. Das psychische Lebensqualitätsprofil weist die deutlichste Verbesserung bei der emotionalen Rollenfunktion auf. Diese Ergebnisse lassen sich in der vorliegenden Kombination vor dem Hintergrund der Beobachtungen erklären, dass zum einen die CVI eine chronisch degenerative körperliche Erkrankung ist, deren Effekte sich vornehmlich in körperlichen und psychischen Funktionalitätseinbußen manifestieren, und dass sich zum anderen das Patientenkollektiv der Studie durch fortgeschrittenes Alter und einen insgesamt unterdurchschnittlichen gesundheitlichen Allgemeinzustand auszeichnet. Alter und gesundheitlicher Allgemeinzustand wiederum gehen in erster Linie mit dauerhaft empfundenen Beeinträchtigungen der körperlichen und psychischen Rollenfunktionen einher. Durch die Lehmpackungen gelingt nun eine Reduktion der Schmerzen und anderer Beeinträchtigungen der körperlichen Befindlichkeit (Schweregefühl, Juckreiz). Diese Verbesserungen machen es dem Patienten möglich, seine an ihn gestellten Rollenerwartungen besser zu erfüllen.
Die erreichten positiven Effekte auf die subjektiven Parameter tendieren nach drei Monaten wieder in Richtung Ausgangswert, ohne diesen jedoch zu erreichen, so dass sich eine gewisse Nachhaltigkeit des Therapieeffektes zeigt. Die objektiven Messparameter tendieren in Richtung einer Verbesserung (Ausnahme: venöse Wiederauffüllzeit rechts), erreichen jedoch kein hinreichendes Signifikanzniveau. Um diesbezüglich ein aussagekräftiges Ergebnis zu erhalten, wären ggf. eine Vergrößerung der Stichprobe und andere bzw. verfeinerte Messmethoden angebracht.
Medizin gehört auch nach über 40 Jahren zu den zulassungsbeschränkten Fächern; die
Zulassung nach Leistung (Abiturnote) und Wartezeit befriedigt dabei nicht vollständig.
Die Eignung alternativer Kriterien für die Studienzulassung wurde bisher kaum
untersucht; angesichts der je nach Bundesland und Leistungsfächern heterogenen
Abituranforderungen wurden bisher auch keine Medizin-spezifischen Kriterien für die
Eignung als Zulassungskriterium untersucht, weder als Teilleistungen des Abiturs noch
als extracurriculare Aktivitäten.
Die vorliegende Studie untersucht die Bedeutung naturwissenschaftlicher Vorkenntnisse
für das Medizinstudium. Hierzu wurden das aktive Wissen in den Fächern Biologie,
Chemie, Physik und Mathematik in einer schriftlichen Klausur mit 40 offenen Fragen
an 3030 Studenten überprüft, was etwa 40% der Studienanfänger des Semesters an 14
Universitäten in Deutschland entsprach. Die Klausur wurde jeweils in den ersten vier
Wochen ihres ersten vorklinischen Semesters im Wintersemester 2004/2005
geschrieben; das Schwierigkeitsniveau der Fragen entsprach dem Lehrstoff der
Klassenstufen 10 bis 12 des Gymnasiums.
Im Durchschnitt beantworteten die Studienanfänger dabei 14,34 der 40 Fragen richtig
(36%). Aufgeteilt in die vier naturwissenschaftlichen Fächer zeigte sich, dass in den
Fächern Biologie und Mathematik jeweils über 40% der Fragen richtig beantwortet
wurden, während der Anteil der richtigen Antworten in den Fächern Chemie und Physik
mit 22% beziehungsweise 19% deutlich niedriger lag.
Die Studienanfänger in der Bundesrepublik Deutschland zeigten erhebliche
Wissenslücken auf. Im Weiteren wird in der vorliegenden Studie der Zusammenhang
zwischen den naturwissenschaftlichen Abiturnoten und -fächern der Studenten, den
naturwissenschaftlichen Kenntnissen (gemäß Klausur) und dem Studienerfolg,
gemessen an den Physikumsnoten, untersucht.
Anzustreben wäre eine bessere Vorbereitung der Studienanwärter in grundlegenden
naturwissenschaftlichen Kenntnissen, entweder in den Gymnasien oder in den ersten
vorklinischen Semestern. Dies könnte durch Medizin-spezifische Aufnahmetests vor Studienbeginn oder durch zusätzlich angebotene, freiwillige oder verpflichtende Kurse
in den naturwissenschaftlichen Fächern erfolgen, um den späteren Studienerfolg zu
gewährleisten beziehungsweise zu verbessern.
Das vorliegende Diskussionspapier ist die erweiterte and aktualisierte Fassung des Kapitels „Neoliberalismus und Arzt-Patient-Beziehung“ meines Buches „Zur sozialen Anatomie des Gesundheitswesens. Neoliberalismus und Gesundheitspolitik in Deutschland“ (Frankfurt 2005). Es geht dabei um die Ökonomisierung bzw. Kommerzialisierung eines sozialen Bereiches, der davor lange Zeit verschont wurde. Der Einfluss von Markt und Wettbewerb auf die Arzt-Patient- Beziehung werden beschrieben und analysiert sowie auf daraus folgende wichtige Veränderungen hingewiesen. Dabei zeigt sich, dass der Patient zunehmend zum Kunden wird und der Arzt immer intensiver unternehmerisch zu denken hat. Der Ermessensspielraum für ärztliche Entscheidungen, von Indikationsstellungen und therapeutischen Interventionen, werden davon nicht unerheblich berührt. Daraus ergeben sich ethische Aspekte, die schon vor einigen Jahrzehnten von der „kritischen Medizin“ beklagt wurden. Gesundheit wird hier als Menschenrecht gesehen. Als Gegenmodell zur um sich greifenden Kommerzialisierung gelten neue Formen der Versorgung, die auf der Basis von Solidarität beruhen.
Bei gesunden Menschen verläuft die Infektion mit Bartonella henselae als vergleichsweise harmlose "Katzenkratzkrankheit". Erst mit Beginn der AIDS-Pandemie zeigte sich, dass das Bakterium bei immungeschwächten Patienten auch die pathologische Neubildung von Blutgefäßen auslösen kann. Diese Pathogenitätsstrategie unterscheidet die Spezies der Bartonellen von allen anderen bakteriellen Infektionserregern des Menschen. Für Mikrobiologen ist Bartonella henselae deshalb ein interessanter Modellorganismus, weil Blutgefäßwachstum in erster Linie eine Domäne der Tumorforschung ist.
Die selektive intraarterielle digitale Subtraktionsangiografie (DSA) ist nach wie vor der Goldstandard zur Darstellung und Beurteilung extra- und intrakranieller Stenosen. Im Gegensatz zur extrakraniellen A carotis interna fehlt für die Stenosegradbestimmung der intrakranieller Arterien ein valides Messverfahren. Da Aussagen zur Prognose symptomatischer intrakranieller Stenosen und die Entscheidung über die weitere therapeutische Vorgehensweise jedoch weitgehend vom Stenosegrad abhängen, ist ein standardisiertes Verfahren zur Stenosegradbestimmung in Prozent für die intrakraniellen Gefäße von entscheidender Bedeutung. Die im Rahmen der WASID-Studie vorgeschlagene Methode eines lokalen, proximal der Stenose gelegenen Referenzdurchmessers wurde außerhalb dieser Studie noch kaum weitergehend untersucht. In der vorliegenden Studie wurden die Angiogramme von 102 Patienten mit intrakraniellen Stenosen nach den WASID-Kriterien von 3 Observern jeweils zweimal vermessen und bezüglich der inter- und intraobserver Korrelation untersucht. Die im Rahmen der WASID-Studie vorgeschlagene und für die vorliegende Studie übernommene Methode der Stenosegradberechnung erfolgte anhand eines zunächst proximal der Stenose zu wählenden Referenzdurchmessers. Eine modifizierte Stenosegradberechnung mittels Mittelwertbildung aus proximalem und distalem Referenzdiameter wurde der WASID-Methode gegenübergestellt. Die interobserver Korrelation der WASID-Methode lag bei 89,9% für den ersten Messdurchgang und bei 90,1% für den zweiten Messdurchgang. Die Stenosegradbestimmung nach der Mittelwert-Methode ergab eine geringfügig höhere interobserver Korrelation von 90,9% bzw. 93,2%, allerdings ohne statistische Signifikanz. Die Unterschätzung (im Vergleich zur WASID-Methode) des Stenosegrades durch die Mittelwert-Methode ist jedoch signifikant (am ehesten messverfahrensbedingt). Die vergleichende Untersuchung von proximalem und distalem Referenzdiameter im Rahmen der Mittelwert-Messung ergab bezüglich der Korrelation keinen statistisch signifikanten Vorteil für einen der beiden Messpunkte. Die Analyse der intraobserver Korrelation zeigte ebenfalls keinen eindeutigen Vorteil für die Mittelwert-Methode, allenfalls lässt sich hier ein positiver Trend ausmachen. Somit liegen letztlich die inter- und auch die intraobserver Korrelationen beider Messverfaheren auf vergleichbar hohem Niveau, ein statistisch klarer Vorteil für eine der beiden Vorgehensweisen lässt sich nicht ableiten. Aufgrund der einfacheren Handhabung der WASID-Methode empfiehlt sich dieses Verfahren dennoch für den klinischen Alltag.
Untersuchungen zu molekularer Expressionsregulation und biologischer
Funktion von Interleukin-22
(2011)
IL-22 wird hauptsächlich von aktivierten Leukozyten produziert, wirkt aber ausschließlich auf nicht-leukozytäre Zellen vor allem epithelialen Ursprungs. Die Funktionen des Zytokins sind strikt kontextabhängig. Einerseits aktiviert es bei infektionsgetriebenen Entzündungen die angeborene Immunität und wirkt gewebeprotektiv, andererseits weist IL-22 im Rahmen von Autoimmunerkrankungen pathogenes Potenzial auf, was vor allem auf die proliferationsfördernde Aktivität des Zytokins zurückzuführen ist. In der vorliegenden Arbeit wurde erstmals die Regulation der humanen IL-22 Expression auf molekularer Ebene charakterisiert. Insbesondere die Regulation des humanen IL-22 Promotors ist bislang nicht untersucht. Darüber hinaus wurden einige biologische Eigenschaften des Zytokins näher beleuchtet. Durch Untersuchungen an der gut charakterisierten humanen T-Zelllinie Jurkat sowie durch ergänzende Versuche an humanen Primärzellen (PBMC, CD3+ T-Zellen) konnte eine relevante Funktion der Transkriptionsfaktoren NF-ATc2 und CREB sowie des IKK/NF-ΚB Signalweges bei der Regulation der IL-22 Expression nachgewiesen werden. Sowohl für NF-ATc2 als auch für den IKK-Komplex konnte dabei CsA Sensitivität gezeigt werden. CsA wird, wenn nötig, in der Therapie schwerer Verlaufsformen der Psoriasis eingesetzt und bewirkt in den Patienten unter anderem eine Reduktion der im Rahmen der Erkrankung beobachteten IL-22 Expression. Die hier vorgestellten Ergebnisse belegen erstmals eine direkte Rolle von CsA in der Reduktion der IL-22 Produktion bei immunmodulatorischer Therapie. Darüber hinaus konnte ich am Beispiel von B. burgdorferi zeigen, dass PBMC unter dem Einfluss extrazellulärer Bakterien Mediatoren freisetzen, welche die Aktivierung des IL-22 Promotors in benachbarten T-Zellen initiieren können. Dies passt zu Befunden, die belegen, dass PBMC nach Aktivierung durch B. burgdorferi eine rapide IL-22 Sekretion zeigen. Interessanterweise wird IL-17 in der frühen Phase der Aktivierung von PBMC durch B. burgdorferi nicht synthetisiert. Damit ergeben sich neue Einblicke in die Pathogenese der Spirochäteninfektion. So könnte IL-22 einen wichtigen Beitrag zum Schutz vor der borrelienassoziierten Lyme Borreliose leisten und die mangelhafte Immunabwehr, verursacht durch das Fehlen von IL-17, kompensieren. Außerdem konnte ich in der hier vorgelegten Arbeit belegen, dass Leberzirrhosepatienten signifikant erhöhte IL-22 Serumspiegel aufweisen. Da auch in Biopsien zirrhotischer Lebern IL-22 immunhistochemisch, vor allem in nicht-parenchymalen Zellen nachweisbar war, scheint die Leber der Syntheseort des im Serum detektierbaren Zytokins zu sein. Interessanterweise korrelierte IL-22 nicht nur mit der Mortalitätsrate bei Leberzirrhose, sondern auch mit der Krankheitsaktivität der betreffenden Patienten. Ein weiterer zu untersuchender Aspekt der hier vorgelegten Arbeit war die Identifizierung neuer IL-22 induzierbarer Gene. Dies geschah unter Verwendung der IL-22 responsiven, gut carakterisierten Kolonkarzinomzelllinien DLD-1 und Caco-2. Eine genomweite Expressionsstudie führte dabei zur Identifikation neuer IL-22 induzierbarer Gene, unter denen sich insbesondere CEACAM5 und NNMT befanden. Beide Proteine spielen eine Rolle in der Karzinogenese und könnten als bisher unbekannte Bindeglieder zwischen IL-22 und der Entstehung und Metastasierung maligner Entartungen fungieren. Darüber hinaus könnte sich durch NNMT, ein Enzym, das vornehmlich in der Leber exprimiert wird, eine Verbindung zur Rolle von IL-22 bei Leberzirrhose ergeben. Zusammengefasst eröffnen die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit nicht nur neue Einblicke in die Biologie von IL-22, sondern auch potenzielle Ansätze zur Therapie diverser Erkrankungen. So ist denkbar, in der Behandlung IL-22 getriebener Autoimmunerkrankungen, wie z.B. Psoriasis, auf die von starken Nebenwirkungen begleitete Verabreichung von CsA zu verzichten und stattdessen, beispielsweise durch Inhibierung des IKK-Komplexes, regulatorisch auf IL-22 einzuwirken. Neben einer möglichen Beteiligung von CEACAM5 und NNMT an IL-22/STAT3 vermittelter Karzinogenese, implizieren die hier vorgestellten Ergebnisse eine Funktion des Zytokins bei Borrelieninfektion und Leberzirrhose, wobei die genauen Aufgaben von IL-22 im Rahmen dieser Krankheitsbilder bislang unbekannt sind. Weitere Untersuchungen müssen klären, ob eine Modulation der IL-22 Spiegel für die Therapie der jeweiligen Erkrankungen in Frage kommen könnte. Zumindest bei Leberzirrhose könnte die IL-22 Serumkonzentration aufgrund der hier vorgelegten Ergebnisse allerdings jetzt schon als neuer prognostischer Marker herangezogen werden.
Zusammenfassung und Ausblick
Wissenschaftliche Untersuchungen der quantitativen und qualitativen Erfassung von Mikroperfusion, sowie der peripheren Durchblutung, erfolgen seit dem 19. Jahrhundert. Anfangs registrierte man die Blutströmungsgeschwindigkeit mit mechanischen Stromuhren und durch direkte Beobachtung durchtrennter Muskelvenen (Hürthle 1939). Erst Ende der dreißiger Jahre bestand anhand der Entwicklung elektromagnetischer Strömungsmessung die Möglichkeit, die Durchblutung quantitativ zu erfassen (Leyk 1999). Mit Verfahren wie Ultraschall und Laser Doppler Methoden stehen heutzutage wichtige diagnostische Messverfahren zur Verfügung. Dazu dienen kontinuierliche und nicht-invasive Erfassungsmöglichkeiten der Durchblutungsdynamik, d.h. ohne die biologischen Funktionen traumatisch oder thermisch zu beeinflussen. Die Laser Doppler Fluxmetrie wurde erstmalig von Riva et al.1972 verwendet. Damit konnte erstmalig der Bluttfluss in kleinen Gefäßen aufgezeichnet werden. Ähnlich wie bei der herkömmlichen Dopplermessung mit Hilfe von Schallwellen, basiert die Technik auf dem von Christian Doppler (1803-1853) beschriebenem Prinzip der Frequenzverschiebung von reflektierten Schallwellen durch sich bewegende Teile und ermöglicht in Echtzeit-Analyse, Blutflussdaten der Hautdurchblutung zu erheben. Als Weiterentwicklung ermöglicht die Methodik der Laser Doppler Spektroskopie, die Durchblutung tieferer Gewebeschichten darzustellen. Die Beurteilung des Blutflusses und der Strömungsgeschwindigkeit des Blutes - als die elementaren Größen zur Beschreibung der Kreislaufsituation und Gewebsdurchblutung - ist von hoher klinischer Relevanz. In dieser Studie dienten dazu (n=19) gesunde Proband(-innen), welche auf einem Fahrrad-Spiroergometer mit ansteigender, erschöpfungslimitierter Belastung nach BAL und kontinuierlicher Steadystate-Belastung (100W; 70W), untersucht worden sind. Die Durchblutungsmessung mit der Methode der Laser Doppler Spektrokopie (LDS) erfolgte jeweils vor und nach Intervention über fünf Minuten an der rechten Wade als Vertreter der arbeitenden, peripheren Muskulatur und am absteigenden Teil des Trapezmuskels der rechten Schulter als repräsentativer Charakter einer zentralen nicht-arbeitenden, ruhenden Muskulatur. Die Messungen wurden unter standardisierten Bedingungen durchgeführt. Das wesentliche Ziel dieser Studie war, Informationen über die Unterschiede in der Durchblutung der peripheren, arbeitenden Muskulatur und der ruhenden, nicht-arbeitenden Muskulatur darzustellen, sowie die thermoregulatorischen Vorgänge anhand unterschiedlicher Belastungsformen nicht-invasiv und atraumatisch mit Hilfe der Laser Doppler Spektroskopie darzustellen. Des Weiteren bestand die Intention eine Korrelationen zwischen der Durchblutung und der Vitalparamter, wie Herzfrequenz und Hauttemperatur, zu zeigen. Die geschlechtsunspezifischen Ergebnisse der nahezu identischen Ruhedurchblutungswerte innerhalb der wöchentlichen Messabständen der beiden unterschiedlichen Belastungsprotokolle (kontinuierlich vs. ansteigend-erschöpfend) für die Mikrogefäßdurchblutung der Muskulatur sowie der kutanen Durchblutung, sind beweisend für die Validität der Methode der Laser Doppler Spektroskopie. Gleichzeitig fanden sich signifikante Unterschiede in der Durchblutung der peripheren Arbeitsmuskulatur in Abhängigkeit von der Belastungsform, während die Hautdurchblutung keine signifikanten Unterschiede aufwies. Dies lässt die Schlussfolgerung zu, dass bereits aerobe Belastungsintensitäten die thermoregulatorischen Vorgänge im Gefäßbett aktivieren. Weiterhin kann man aus den Ergebnissen erkennen, dass über zentral gesteuerte Mechanismen die gesamte kutane Mikrozirkulation des Organismus aktiviert wird, um die bei der körperlichen Aktivität im gesteigerten Zellstoffwechsel und im Rahmen der Energieerzeugung anfallende Abfallwärme optimal an die Umgebung abzuleiten. Obwohl es zu einer signifikanten Steigerung der Durchblutung der ruhenden Muskulatur - sowohl nach der kontinuierlichen als auch nach der ansteigend-erschöpfenden Belastungsmethode - kommt, finden sich keine signifikanten Unterschiede zwischen beiden Belastungsformen. Zusammenfassend und in Übereinstimmung mit der aktuellen Literatur scheint die LDS in der Lage zu sein, bei einer Standardisierung der Untersuchungsmethodik, Veränderungen im mikrozirkulatorischen Blutfluss valide in verschiedenen Gewebetiefen, eindrucksvoll darzustellen. Neben den durch die beschriebenen Aktivitäten bedingten Durchblutungserhöhungen, zeigen die Ergebnisse, dass es durch die LDS ermöglicht wird, rasche Veränderungen im Blutfluss, in unterschiedlichen Gewebetiefen, in Echtzeit - noch bevor klinische Warnzeichen eintreten –darzustellen. Dies ist am Beispiel der ausgeschlossenen Probanden dieser Arbeit zu beobachten. Thermoregulatorische Vorgänge mit Blutflussumverteilung und kutanen Mehrperfusion waren eindrücklich, insbesonders über der beanspruchten und stoffwechselaktivierten Muskulatur (M.gastrocnemius) darstellbar. Die hohe Korrelationen zu anderen Kreislaufparameter, wie die Herzfrequenz lassen den weiteren Einsatz in Diagnostik und Therapie diverser Krankheitsbilder wünschenswert erscheinen. In der Leistungsdiagnostik liegt die Vermutung nahe, dass aufgrund der Artefaktanfälligkeit der Laser Doppler Methode, sowie dem erhöhten Mehraufwand, der Gebrauch eine eher untergeordnete Rolle spielen wird. Trotzdem veranschaulichen die in dieser Studie zusammengetragenen und ermittelten Resultate, dass die Technik der Laser Doppler Spektroskopie auch im Bereich der Sportmedizin zur nicht-invasiven Messung der Durchblutungsdynamik und der terminalen Mikrozirkulation als kleinster und wichtigster Vertreter des Kreislaufes, anwendbar ist.