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Während des Alterungsprozesses kommt es u.a. im Gehirn zu einem signifikanten Verlust
postmitotischer Zellen, was zu Hirnleistungsstörungen im Alter führen kann.
Der Grund für diesen Zellverlust durch Apoptose könnte sein, dass es im Alter zu erhöhtem
oxidativen Streß und zu einer Veränderung in der Konzentration der an der Apoptose beteiligten
Proteine und Faktoren kommt. Diese Studie befaßt sich mit der neuronalen Apoptose und den daran
beteiligten Proteinen und Regulatoren. Ziel war es, herauszufinden, ob es im Alter zu einer
gesteigerten Apoptoserate im Hippokampus und zu einer Veränderung der Konzentration von
Proteinen kommt, die das Auftreten bzw. die Hemmung der Apoptose begünstigen könnte.
Untersucht wurden die Hippokampi von Pavianen als mögliches Primaten-Modell für altersbedingte
Pathologien, die das menschliche Gehirn betreffen können.
Um apoptotische Zellen im Hippokampus der Paviane nachzuweisen, wurde mit der TUNEL-Methode
gearbeitet und mittels Immunhistochemie untersucht, welchen Effekt das Alter auf die Verteilung der
Immunreaktivität von Cytochrom C, AIF, Bax, Bcl-2, Caspase-3 sowie von XIAP, einem Inhibitor der
Apoptose, hat. Auch die Immunreaktivität der Enzyme PARP und ICAD wurde dargestellt. Die
Ergebnisse zeigen, dass in den Hippokampi der gealterten Paviane das anti-apoptotische Protein Bcl-2
in unveränderter Reaktivität vorlag und das pro-apoptotische Protein Bax hochreguliert war. Es gab
eine Umverteilung und möglicherweise Freisetzung von Cytochrom C, jedoch aber keine Aktivierung
von Caspase-3. Diese Ergebnisse zeigen eine gewebepezifische Änderung des Bcl-2/Bax-
Verhältnisses in den Hippokampi der alten Primaten, die zur Beeinflussung der Cytochrom CFreisetzung
beitragen, ohne jedoch zur Apoptose der Zelle zu führen. Apoptotische Zellen konnten
mittels TUNEL-Färbung nicht nachgewiesen werden. Das könnte damit zusammenhängen, dass
XIAP, ein inhibitorisches Regulatorprotein der Apoptose, bei den gealterten Pavianen hochreguliert
war, ebenso wie das DNA-Reparaturenzym PARP. Auch das Enzym ICAD, welches in aktivierter
Form während der Apoptose wesentlich zum Chromatinabbau beiträgt zeigte im Alter eine erhöhte
Aktivität. Da in einer Studie über Tau-Pathologie im Hippokampus von Pavianen für das Auftreten
dieser Pathologie ein Zusammenhang mit dem Alter nachgewiesen werden konnte, und man weiß,
dass Zellen in der Nähe der β-Amyloidablagerung bei M.Alzheimer durch Apoptose absterben, wurde
mit Hilfe der Immunfloureszenz die Reaktivität des Enzyms Neprelysin untersucht, welches für den
β-Amyloidablagerung zuständig ist. Dieses war in seiner Reaktivität in den Hippokampi
der älteren Paviane im Gegensatz zu der in den Hippokampi der jüngeren Primaten erniedrigt, was auf
eine altersbedingte Disposition zu diesen Plaques hinweist.
Ezrin gehört zur Gruppe der Actin-Zytoskelett-bindenden ERM-Proteine und ist in seiner Funktion für Leukozyten gut beschrieben, wo es in Zusammenhang mit der interund intrazellulären Induktion von Apoptose gebracht wurde. Im Kontext der Astrozytenbiologie ist seine Expression mit astrozytärer Aktivierung, der Malignität von Astrozytomen und der Apoptose von Neuronen bei HIV-Encephalitis assoziiert. Die vorliegende Studie untersucht die Expression von Ezrin in Astrozyten bei verschiedenen Demenzerkrankungen mit der Frage nach krankheitsspezifischen astrozytären Aktivierungsphänomenen und einem möglichen Zusammenhang mit neuronaler Apoptose. Hierzu wurden 51 Gehirne von Demenzpatienten und 17 Gehirne von Normalkontrollen des Neurologischen Instituts (Edinger Institut) der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main histopathologisch untersucht. An Schnitten von jeweils 4-6 in Paraffin eingebetteten Gehirnarealen pro Fall wurden eine modifizierte Silberimprägnationsfärbung nach Bielschowsky und immunhistochemische Färbeverfahren für Ezrin, GFAP, HLA-DR, hyperphosphoryliertes Tau-Protein und Ubiquitin angefertigt und semiquantitativ evaluiert. Zur Darstellung von apoptotischen DNA-Strangbrüchen wurde die TUNEL-Methode verwendet. Die hier untersuchte Stichprobe entspricht in Hinsicht auf die Verteilung verschiedener Demenztypen weitgehend der neueren Literatur: Die häufigste Demenzerkrankung war die Alzheimersche Erkrankung mit 84% (N=43), gefolgt von der Demenz mit Lewy-Körperchen mit 35% (N=18), der vaskulären Demenz mit 18% (N=9) und der Frontal–Lobe-Dementia mit 6% (N=3). 47% der Fälle litten an einer Kombination von zwei Demenzerkrankungen. Die astrozytäre Ezrin-Expression zeigt keine signifikante Differenz zwischen verschiedenen Demenzformen. Dies trifft sowohl für singuläre Demenzerkrankungen als auch für Kombinationsdemenzerkrankungen zu. Die astrozytäre Ezrin-Expression korreliert hochsignifikant mit dem Schweregrad der Alzheimerschen Erkrankung, gemessen an der Dichte neuritischer Plaques in Anlehnung an die Klassifikation nach CERAD. Die astrozytäre Ezrin-Expression korreliert hochsignifikant positiv mit der Apoptose von Neuronen unabhängig vom Erkrankungstyp. Im Unterschied zur Ezrin-Immunoreaktivität, die nahezu ausschließlich bei Demenzfällen mit neuronaler Apoptose eine deutliche Erhöhung aufwies, zeigte sich die GFAP- und HLA-DR-Immunoreaktivität bei Demenzfällen generell im Vergleich zu Kontrollfällen deutlich erhöht. Zusammenfassend trägt die Untersuchung der astrozytären Ezrinexpression nicht zur Differentialdiagnose von Demenztypen bei, ist jedoch mit dem Schweregrad von Demenzerkrankungen korreliert. Ezrin fungiert offenbar als Indikator eines spezifischen astrozytären Aktivierungszustandes, der eine Assoziation mit schwerem Gewebeschaden in Form neuronaler Apoptose aufweist. Dieser Aktivierungszustand erwies sich in der vorliegenden Untersuchung als unabhängig vom Krankheitstyp, was für die These spricht, dass eurodegenerative Erkrankungen pathophysiologische Gemeinsamkeiten teilen könnten. Darüber hinaus weisen die Ergebnisse der Studie darauf hin, dass die Aktivierung von Astrozyten kein homogenes Phänomen darstellt, sondern in distinkten Formen assoziiert mit progressiver Gewebsschädigung des ZNS auftreten kann.
Die supratentorielle dekompressive Kraniektomie mit Eröffnung und Erweiterungsplastik der Dura mater ist heutzutage eine wichtige Therapiemaßnahme in der Behandlung des konservativ nicht kontrollierbaren Hirndrucks. Unter Kranioplastik versteht man den chirurgischen Verschluss des entstandenen Knochendefekts zum Schutz des direkt unter der Kopfhaut liegenden Gehirns, zur ästhetischen Wiederherstellung der Konturen sowie zur Verbesserung einer neurologischen Symptomatik („syndrome of the trephined“).
In der vorliegenden Arbeit werden die Daten von insgesamt 242 Patienten, die einer Kranioplastik unterzogen worden waren, retrospektiv analysiert. Die Patienten wurden im Zeitraum 2001-2008 in der neurochirurgischen Abteilung der Städtischen Kliniken Frankfurt am Main-Höchst operiert. Um Aufschluss über das postoperative, funktionelle und kosmetische Ergebnis zu erhalten, wurde im Anschluss an die Aktenauswertung bei diesen Patienten eine telefonische Befragung durchgeführt.
Ziel der Arbeit war es, die bisherigen Erfahrungen der Kalottenplastik und insbesondere der autogenen orthotopen Knochendeckelreimplantation im Hinblick auf die verschiedenen Kranioplastik Zeitpunkte zu untersuchen und unter klinischen Aspekten zu bewerten.
Die Frage des Kranioplastik Zeitpunktes ist essentiell für die Therapieplanung.
Das autologe Schädelknochentransplantat hat bessere Eigenschaften und Qualitäten als alle anderen alloplastischen Materialien. In Anbetracht der perfekten Histokompatibilität, der optimalen biomechanischen Eigenschaften, der guten anatomischen Fusion mit dem umgebenden Knochen und der Möglichkeit der partiellen oder totalen Revitalisation des Transplantats, besteht kein Zweifel, dass der autologe Knochen immer zu verwenden ist, wenn die Möglichkeit dazu besteht.
Die Analyse der Patientengruppen ergab, dass die ultra frühe Kranioplastik der Patienten mit großen Defekten nach dekompressiver Kraniektomie ein besseres Outcome im langfristigen Follow-up hat. Diese Patienten hatten keine gesteigerte Infektions- oder andere Komplikationsraten. Das Timing der Kranioplastik spielt eine Rolle in der Komplikationsrate nur bei den Patienten, die sekundär eine Komplikation erlitten haben. Patienten, die nach der Kraniektomie eine Nachblutung, einen Infarkt oder eine Infektion erlitten haben, hatten eine signifikant höhere Infektionsrate bei ultra früher Kranioplastik. Insbesondere soll betont werden, dass der Trend einer Häufung von Wundheilungsstörungen und Infektionen mit der Folge einer erneuten Explantation des Knochendeckels bei Patienten nach autogener Knochendeckelreimplantation mit mehr als 2 Risikofaktoren und bei Patienten mit kompliziertem Verlauf nach Kraniektomie festgestellt wurde.
Gemäß den Ergebnissen dieser Patientenserie kann die ultra frühe Kranioplastik bei ausgewählten Patienten mittels Reimplantation des Eigenknochens als ein sicheres und hilfreiches Verfahren für die schnellere Rehabilitation und Besserung der neurologischen Funktion und der Prognose bewertet werden. Ähnlich gute Ergebnisse zeigten die Pantienten in der Gruppe 1 der ultra frühen Kranioplastik die aufgrund einer Liquorzirkulationsstörung ein VP Shunt System als kombinierte Therapie in der gleichen Sitzung erhalten haben.
Somit kann zusammenfassend festgehalten werden:
Die Ergebnisse dieser Arbeit bestätigen, dass die Kranioplastik nach einer supratentoriellen dekompressiven Kraniektomie mit Reimplantation des eigenen Schädelknochens zum frühesten möglichen Zeitpunkt ein sicheres und effektives Verfahren darstellt und bei ausgewählten Patienten sogar bessere Ergebnisse als die späte Kranioplastik haben kann. Eine mögliche Erklärung dafür könnte das Auftreten und die Persistenz von neurologischen Defiziten im Rahmen des „syndrome of the trephined“ bei Patienten bieten, bei denen eine späte Kranioplastik durchgeführt wurde. In diesem Patientengut hatten die Patienten mit ultra-früher Kranioplastik das beste neurologische Outcome, die Komplikationsrate war in allen Gruppen vergleichbar.
Um Komplikationen zu vermeiden, sollten Patienten mit einer vorausgegangenen lokalen Infektion spät kranioplastiert werden.
Das neurologische Outcome der Patienten, bei denen ein kombiniertes Verfahren Kranioplastik –VP Shunt durchgeführt wurde, war vergleichbar mit anderen Patientengruppen. Somit ist eine Kranioplastik bei Patienten mit konvexen, über Kalottenniveau prolabierten Kraniektomielappen aufgrund eines Hydrocephalus keine Kontraindikation.
Hintergrund: Die häufigsten infektiösen Ursachen für Durchfallerkrankungen sowohl im Kindes- als auch im Erwachsenenalter sind viraler Genese. Dabei werden Rota-, Noro-, Adeno- und Astroviren in absteigender Reihenfolge benannt. Die Diagnose der oft nosokomialen Infektionen erfolgt durch Virusnachweis in Stuhlproben. Material und Methodik: In dieser retrospektiven epidemiologischen Auswertung wurden anhand der Stuhlproben von Gastroenteritispatienten im Zeitraum 2000 – 2008 die Häufigkeitsverteilung der einzelnen Viren sowie saisonale Aspekte untersucht. Bestimmt wurden des Weiteren die Geschlechts- und die Altersverteilung der Patienten. Der überwiegende Anteil der eingesandten Proben entstammte der Universitätsklinik Frankfurt/Main; hinzu kamen Proben von einigen in näherer Umgebung liegenden Gesundheitsämtern, Krankenhäuser und Laborarztpraxen. Ergebnisse: Die laborchemische Effizienz beträgt ca. 10 – 20 %. In Deutschland ist die winterliche Rotavirusinfektion bei Kleinkindern die häufigste Ursache des Brechdurchfalls. An zweiter Stelle stehen im Wechsel Adeno- und Norovirusinfektionen, während Astrovirusinfektionen in den letzten Jahren selten geworden sind. Schlussfolgerung: In Übereinstimmung mit neuen Studien aus anderen Regionen wird belegt, dass Noroviren des Typ 2 heute einen wesentlichen Anteil bei der infektiösen Gastroenteritis stellen und – im Unterschied zu Rotaviren – vor allem ältere Menschen betroffen sind.
Dank neuer Diagnoseverfahren zeigt die Inzidenz der Krebserkrankungen einen zunehmenden Verlauf. Durch verbesserte Methoden in der chirurgischen und medikamentösen Therapie wird aus einer ehemals tödlichen, häufig eine chronische Krankheit. Immer mehr Patienten leben jahrelang mit ihrer Erkrankung. Die Erhaltung der Lebensqualität bei diesem steigenden Patientenkollektiv rückt immer mehr in den Fokus der Wissenschaft. Ziele der Forschung auf diesem Gebiet bestehen darin, die Nebenwirkungen der Therapiemaßnahmen zu minimieren oder sie durch zusätzliche Therapieoptionen zu mildern. Sport bzw. Bewegung ist dabei eine der möglichen unterstützenden Maßnahmen sowohl noch während der Therapie als auch in der Zeit danach. Obwohl noch bis in die 90er-Jahre die Meinung verbreitet war, dass körperliche Aktivität das Tumorwachstum fördern und die Effekte der Chemotherapie negativ beeinflussen könnte, werden heute in immer mehr Studien die positiven Auswirkungen eines moderaten Ausdauertrainings auf körperliche und psychische Parameter bei Krebskranken nachgewiesen. Das Verlieren der körperlichen Integrität, die funktionellen Einschränkungen und Nebenwirkungen der Therapie lassen die Psyche des Patienten nicht unberührt – psychopathologische Komorbiditäten können die Folge sein. Folglich nimmt die Lebensqualität aufgrund der physischen und psychischen Einschränkungen ab. Die vorliegenden Studie untersucht, ob und inwieweit sich durch Sport bzw. Bewegung ein positiver Einfluss auf die Verbesserung der psychischen Belastung und der Lebensqualität bei Krebspatienten erzielen lässt. Zur Untersuchung dieser Fragestellung wurde eine heterogene Stichprobe, bestehend aus 70 Patienten, davon 38 (54,3%) Frauen, herangezogen. Die Patienten hatten verschiedene Krebsarten, befanden sich in unterschiedlichen Stadien und erhielten entweder eine kurative oder eine palliative Therapie. Nach einer sportmedizinischen Untersuchung der körperlichen Leistungsfähigkeit wurde den Patienten eine individualisierte Sportempfehlung und -anleitung für ein moderates selbstständiges Ausdauertraining ausgesprochen. Zuvor wurde ein Interview durchgeführt und die Patienten wurden gebeten, psychometrische Fragebögen zu bearbeiten. Vier bis sechs Wochen nach dem Beginn der Sportintervention wurde erneut die körperliche Leistung im sportmedizinischen Institut untersucht, ein zweites Interview durchgeführt und psychometrische Fragebögen vom Patienten bearbeitet. Die Interviews wurden durchgeführt, um in einer weiteren Studie ausgewertet zu werden. Mit den Fragebögen SCL-K-9, POMS und EORTC QLQ-C30 wurden die psychische Belastung, die emotionale Befindlichkeit und die Lebensqualität vor und vier bis sechs Wochen nach dem Sportprogramm erfasst. Dabei stellte sich eine signifikante Reduktion des mittels SCL-K-9 erfassten psychischen Befindens und eine Verbesserung der Skala Müdigkeit des POMS heraus. Die mittels EORTC QLQ-C30 erfasste Lebensqualität ergab eine signifikante Verbesserung der Skalen Globaler Gesundheitsstatus/ Lebensqualität, Kognitive Funktion, Soziale Funktion, Fatigue und Schlaflosigkeit. Die Untersuchung oben genannter psychischer Parameter bei der Gruppe der Brustkrebspatientinnen, die die größte homogene Gruppe innerhalb der Krebsdiagnosen der Stichprobe darstellte, ergab eine signifikante Senkung der psychischen Belastung. Die Untersuchung der Effekte soziodemographischer und medizinischer Merkmale wie Geschlecht, Alter, Stadium und palliative vs. kurative Therapie auf signifikante Änderungen der psychischen Parameter durch Sport wiesen keine Signifikanz auf. Dies könnte sowohl an der zu kleinen Stichprobe als auch an der inhomogenen Verteilung der Patienten innerhalb der Merkmalsgruppen liegen, sodass unklar bleibt, ob diese Merkmale einen Prädiktor für die signifikanten Verbesserungen durch Sport darstellen und ob sie sich aufgrund der statistischen Gegebenheiten signifikant erfassen ließen. Dieser Aspekt sollte zukünftig genauer untersucht werden. Insgesamt hat die Sportintervention durchschnittlich bei keiner der untersuchten Skalen der psychischen Parameter zu einer Verschlechterung bei der Gesamtstichprobe der in diese Arbeit eingeschlossener Krebspatienten geführt. Vielmehr ist es entweder zu einer signifikanten Verbesserung gekommen oder, wenn auch nicht signifikant, doch mit eindeutigen Tendenzen in Richtung Besserung der Stimmung und der Lebensqualität durch Sport und das unabhängig von Art, Stadium oder Therapie der Krebserkrankung. Somit fügt sich diese Arbeit in die Reihe der Studien ein, die die positive Wirkung des Sports bei Krebskranken bestätigt. Sport bzw. Bewegung sollten zukünftig als unterstützende Maßnahme in der Therapie und Betreuung krebskranker Menschen eingesetzt werden, um sowohl körperliche als auch psychische Beschwerden und insbesondere die Fatigue zu lindern.
Einleitung: Aufgrund von steigendem internationalen Reiseverkehr werden tropentypische Erkrankungen wie Malaria auch nach Deutschland importiert. Dadurch gewinnen Maßnahmen zur Vorbeugung und Behandlung der Malaria zunehmend an Bedeutung. Wir untersuchten, wie eine medikamentöse Malariaprophylaxe bei Reisen in Malariahochrisikogebiete (WHO Zone- C) von den Reisenden tatsächlich vertragen wurde, um Informationen über die Häufigkeiten und Gründe für prophylaxeassoziierte Nebenwirkungen zu erhalten und somit eine Verbesserung der Beratungen zu ermöglichen. Methoden: Mefloquin (Lariam®), Doxycyclin (Doxycyclin®), Chloroquin+Proguanil (Resochin®+Paludrine®) oder Atovaquon/Proguanil (Malarone®) wurden bei Reisenden im Alter von 18-80 Jahren (Durchschnittsalter 40 Jahre) zur Prophylaxe eingesetzt. Die Reisenden wurden im Zeitraum Mai 2001 bis September 2004 in der Impfambulanz des Instituts für Medizinische Virologie der Universität Frankfurt am Main beraten und retrospektiv mittels eines Fragenbogens zur individuellen Verträglichkeit befragt. Ergebnisse: Insgesamt wurden 850 Fragebögen ausgegeben, 483 konnten ausgewertet werden. Unter den Teilnehmern waren 248 (51,35%) weibliche und 215 (44,51%) männliche Teilnehmer. Lariam® erhielten 228 (47,20%) Teilnehmer, Malarone® 194 Personen (40,17%) Resochin®+Paludrine® verwendeten 32 (6,63%) Reisende, Doxycyclin® 29 Personen (6,00%). Die Anwender von Resochin®+Paludrine® hatten den geringsten Anteil an Nebenwirkungen (21,88 %), die Anwender von Doxycyclin® den höchsten Anteil (48,28%). Bei den Anwendern von Malarone® oder Lariam®, gaben 23,20% bzw. 37,28% Teilnehmer Nebenwirkungen an. Die höchste Compliance zeigten die Reisenden, die Malarone® (87,63%) einnahmen, die niedrigste Compliance die Anwender von Resochin®+Paludrine® (56,25%). Die Compliance unter Lariam® und Doxycylin® betrug 78,07% bzw 68,96%. Der Nebenwirkungsanteil war unter den weiblichen Reisenden (71,11%) gegenüber den männlichen Reisenden (26,67%) nur in der Gruppe, die Malarone® einnahm, erhöht. Die Mehrzahl aller Teilnehmer (n=320) nahm die Prophylaxe zu den Mahlzeiten ein. In allen Prophylaxegruppen war der Anteil an Nebenwirkungen bei mahlzeitenunabhängiger Einnahme (n=128) geringer mit Ausnahme der Untergruppe der männlichen Probanden, die Malarone® einnahmen. Hier lag der Anteil an Nebenwirkungen bei mahlzeitenabhängiger Einnahme bei 14,29%, bei mahlzeitenunabhängiger Einnahme bei 25%. Die Mehrheit der Teilnehmer nahm während der Einnahme der Prophylaxe Alkohol zu sich (n=361), dabei gaben die Anwender von Lariam® (36,97%) und Doxycyclin® (38,10%) seltener Nebenwirkungen an. Bei den alkoholabstinenten Teilnehmern (n=90) lag der Nebenwirkungsanteil bei Lariam® bei 40,82% und bei Doxycyclin® bei 66,67%. Bei Resochin®+Paludrine® fand sich kein Unterschied, bei Malarone® waren die Nebenwirkungen bei den alkoholabstinenten Teilnehmern geringer. Bei den weiblichen Teilnehmerinnen zeigte sich, dass die Teilnehmerinnen der Lariam® (36,59%) der Doxycyclin® (50,0%) und der Resochin®+Paludrine® (16,67%) Gruppe, die während der Einnahmezeit der Prophylaxe Alkohol zu sich genommen hatten, seltener Nebenwirkungen hatten. Bei Malarone® konnte kein bedeutender Abfall der Nebenwirkungshäufigkeit beobachtet werden (32,50% gegenüber 31,25%). Bei den alkoholabstinenten Teilnehmerinnen lag der Nebenwirkungsanteil bei Lariam® bei 45,83%, bei Resochin®+Paludrine® bei 50% und bei Doxycyclin® bei 75%. In der Doxycyclin®-Gruppe war der Anteil an Nebenwirkungen bei den Teilnehmern erhöht (77,75%), die das Auftreten von Nebenwirkungen vorab befürchtet hatten. Dies konnte in den anderen Prophylaxegruppen nicht beobachtet werden. In der Lariam®-Gruppe traten gastrointestinale Symptome, neurologisch-psychiatrische Nebenwirkungen (34,62%) sowie Beschwerden des Herz-Kreislaufsystemes (8,65%) auf. Die Anwender von Malarone® gaben gastrointestinale (35,71%) und neurologisch-psychiatrische Beschwerden (18,37%) sowie Kreislaufstörungen, ohne kardiale Symptome, an. Bei den Reisenden, die Resochin® +Paludrine® oder Doxycyclin® verwendeten, traten überwiegend gastrointestinale Beschwerden (28,57% bzw. 48%) auf. Neurologisch-psychiatrischen Symptome oder Beschwerden des Herzkreislaufsystemes wurden nicht genannt. Unter den Teilnehmern, die über psychiatrische Nebenwirkungen berichtet hatten, war der Anteil an weiblichen und männlichen Reisenden gleich. Insgesamt 16 Teilnehmer (3,29%), aus allen Prophylaxegruppen, erkrankten an Malaria. Reiseziel war stets das tropische Afrika. Bei den Anwendern von Lariam® traten sechs Erkrankungen (2,63%) auf, dabei wurden von vier Teilnehmern hatten die Prophylaxe korrekt duchgeführt. In den Gruppen mit Malarone®- oder Doxycyclin®-Prophylaxe berichtete jeweils ein Teilnehmer (0,51% bzw. 3,45%) bei korrekter Prophylaxe über eine Malariaerkrankung. Bei den Reisenden, die Resochin+Paludrine® verwendet hatten, traten in zwei Fällen (6,25%) Malariaerkrankungen auf. Ein Reisender hatte die Prophylaxe korrekt durchgeführt. Diskussion: Bei Reisen in Malariahochrisikogebiete, mit einer Aufenthaltsdauer von mindestens fünf Tagen, sind eine Expositions- und Chemoprophylaxe empfehlenswert. 31,47% unserer Probanden gaben Nebenwirkungen an, 2,07% der Teilnehmer erkrankten an Malaria. Die Auswahl der Chemoprophylaxe muss unter Berücksichtigung der individuellen Kontraindikationen sowie der jeweils vorherrschenden Resistenzsituationen in den Malariaendemiegebieten erfolgen. Wichtig ist dabei eine umfassende Information der Reisenden um die Akzeptanz zu steigern und die Eigenverantwortung zu stärken.
Das Ziel dieser Studie war die Etablierung von Grenzwerten für die bronchiale Methacholinprovokation durch Vergleich des Aerosol Provokation Systems (APS-SC) mit einem ATS Standard (five-breath dosimeter method, SDM). Unsere Ergebnisse zeigen, dass die APS-SC Methode unter Verwendung eines Kurzprotokolls und des Systems der Firma Cardinal Health eine sichere, schnelle und verlässliche Methode der bronchialen MCP darstellt. Im Schnitt erspart dieses Verfahren acht Minuten gegenüber der klassischen SDM gemäß dem von der ATS empfohlenen „short five breath dosimeter protocol“. Zudem entfallen in der Vorbereitung das Herstellen und die Lagerung mehrerer unterschiedlich konzentrierter Methacholinlösungen; während der Untersuchung existiert daher auch kein Verwechslungsrisiko. Der Test selbst ist für Untersucher und Patient weniger belastend. Die Verwendung einer Konzentration von 16,00 mg/ml für die Methacholin-Testlösung stellt einen guten Mittelweg zwischen akzeptablen Inhalationszeiten innerhalb der Stufen und einer nicht zu aggressiven Konzentration dar, mit der vom Anfang eines Tests bis zu seinem Ende gearbeitet werden kann. Zwischen den Kategorien der BHR für die SDM- und die APS-SC Methode besteht ein enger Zusammenhang. Als Grenzwert für die Annahme einer BHR – definiert als diejenige Methacholindosis bzw. -konzentration, die zu einem Abfall der FEV1 um 20 % vom Ausgangswert führt – stimmt der bestehende und von der ATS publizierte Grenzwert von 8,00 mg/ml am besten mit einer Dosis von 1,00 mg Methacholin in der APS-SC Methode überein.
Ziel dieser Arbeit war es, zwei Atemtestverfahren in der Diagnostik der bakteriellen Fehlbesiedelung im Dünndarm bei Kindern mit Zystischer Fibrose miteinander zu vergleichen. Der moderne 13C-Xylose-Atemtest wurde dem bisher etablierten H2-Glukose-Atemtest gegenübergestellt. Dabei sollte zusätzlich die Suszeptibilität der CF-Patienten für eine IBF eruiert werden. Die Probanden absolvierten einen kombinierten 13C-Xylose-/H2-Glukose-Atemtest. Retrospektiv wurden zunächst die H2-Ergebnisse der einzelnen Probandengruppen analysiert und dann den maximalen PDR-, cPDR- und den DOB-Werten gegenübergestellt. Die Ergebnisse der aktuellen Studie sprechen für die Prädisposition der CF-Patienten, eine IBF zu entwickeln. Kliniker sollten aber bei der Interpretation der Atemtestergebnisse stets die beeinflussenden Faktoren, die vor allem die Erkrankung der Mukoviszidose mit sich bringt, berücksichtigen und therapeutische Konsequenzen vorsichtig umsetzen. So können die erhöhten Wasserstoffkonzentrationen im H2-Glukose-Atemtest bei CF-Kindern nicht ausschließlich einer IBF zugeschrieben werden. Die hohen Nüchternwerte sind auch Ausdruck der allgemeinen Maldigestion, Malabsorption und der intestinalen Motilitätsstörung, die bei diesen Patienten vorherrschen. Der 13C-Xylose-Atemtest lieferte in den Gruppen der Erwachsenen und Kinder ohne Zystische Fibrose repräsentative Ergebnisse, was für zukünftige Nutzung im Rahmen der Diagnostik einer IBF spricht. Bei heranwachsenden Kindern ist lediglich die altersabhängige endogene CO2-Produktion und orozökale Transitzeit zu berücksichtigen. Für die Diagnostik einer IBF speziell bei Patienten mit Mukoviszidose erscheint uns der 13C-Xylose-Atemtest nicht geeignet, was wir hauptsächlich der krankheitsspezifischen generellen Malassimilation, der Malabsorption und der intestinalen Motilitätsstörung zuschreiben. Wir beführworten daher aktuell weiterhin unter Berücksichtigung der ihn beeinflussenden Faktoren die Anwendung des H2-Glukose-Atemtests in der gastroenterologischen Diagnostik einer IBF wegen der einfachen, preiswerten und nichtinvasiven Anwendbarkeit. Weitere Studien sollen in Zukunft klären, ob der 13C-Xylose-Atemest trotz seiner hohen Kosten regelmäßig mit Nutzen im klinischen Alltag anzuwenden ist. Im Vergleich mit dem Goldstandard des Jejunalaspirates müssen Sensitivität und Spezifität des Isotopen-Atemtests in zukünftigen Studien erarbeitet werden.
Der hereditäre Fibrinogen-Mangel ist ein seltener Hämostasedefekt, der in einer quantitativen (Hypofibrinogenämie und Afibrinogenämie) oder qualitativen Form (Dysfibrinogenämie) bzw. einer Kombination aus beiden Formen (Hypodysfibrinogenämie) vorliegt. Seltene Ausprägungen wie die Fibrinogen- Amyloidose und die hepatische Speicherkrankheit Endoplasmic Reticulum Storage Disease (ERSD) tragen zum heterogenen klinischen Bild der Erkrankungen bei, das neben einem asymptomatischen Verlauf Blutungen und Thrombosen umfassen kann. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, das Spektrum genetischer Veränderungen, deren Auswirkungen auf die klinische Manifestation und gerinnungsphysiologische Ausprägung bei 101 Probanden mit angeborenem Fibrinogen-Mangel sowie bei 41 erstgradig verwandten Familienangehörigen zu untersuchen. Die vorliegende Arbeit stellt das bisher größte zusammenhängend untersuchte und genetisch charakterisierte Patientenkollektiv mit Fibrinogen-Mangel dar. Von den insgesamt 96 nachgewiesenen Sequenz-Varianten wurden 30 erstmals beschrieben. Hierdurch ergibt sich ein Zuwachs von 15 % an der Gesamtzahl der verschiedenen bisher in der Literatur beschriebenen genetischen Defekten. Bei acht nachgewiesenen Mutationen war bisher erst eine Familie mit dieser Sequenz-Variante beschrieben. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit bestätigen, dass diese Mutationen kausal für den Phänotyp des Fibrinogen-Mangels sind. Die klinische Präsentation der Patienten umfasste, häufiger als in der Literatur bisher beschrieben, zu 50 % leichte bis moderate Blutungen in Form von Menorrhagien oder verlängerten Nachblutungen nach Verletzungen. Schwere Blutungen traten bei Patienten mit Afibrinogenämie oder selten bei heterozygoten Mutationsträgern in Assoziation mit Operationen, Schwangerschaften und Traumata auf. Probanden mit ERSD erlitten gegensätzlich zu den bisherigen Beschreibungen aus der Literatur sowohl Blutungen als auch Thrombosen. Die Vorhersage des klinischen Phänotyps nach traditioneller Einteilung des Fibrinogen-Mangels anhand laborchemischer Beschreibungen war nicht zuverlässig. Zudem lagen die hierfür erforderlichen Laborparameter häufig nicht vor. Die Mutationsdiagnostik konnte zu einer verbesserten Einschätzung des klinischen Phänotyps beitragen. Spezifische Mutationen wiesen eine Korrelation zu bestimmten klinischen Manifestationen auf. Hierbei zeigte sich eine ausgeprägte Assoziation der Varianten BbArg14Cys und gAsn319-Asp320del mit thromboembolischen Ereignissen. Für weitere Mutationen (AaArg19Gly, BbArg44Cys, gTyr262Cys, gAla327Thr und gLys380Asn) ist ebenfalls eine Assoziation mit Thromboseneigung anzunehmen, konnte jedoch aufgrund kleiner Fallzahlen nicht zweifelsfrei beurteilt werden. Die am häufigsten auftretenden Mutationen an Position AaArg16 waren mit einer moderaten Blutungs- (17 % bis 53 %) und einer nur geringen Thromboserate (3 % bis 13 %) assoziiert, die jedoch für die AaArg16Cys-Variante höher lag im Vergleich zur AaArg16His-Variante. Die Mutationen gGly333Ser und gArg375Trp zeigten eine Korrelation zur hepatischen Speicherkrankheit ERSD und gingen mit einer beeinträchtigten Leberfunktion einher. Die Verdachtsdiagnose des Fibrinogen-Mangels wurde bei einem Großteil der Indexpatienten (42 %) aufgrund pathologischer Gerinnungswerte gestellt. Vor allem „Null“-Mutationen gingen jedoch oftmals mit im Referenzbereich liegenden Fibrinogen-Werten einher, so dass sich neben der mehrmaligen Fibrinogen-Bestimmung die zusätzliche Testung weiterer Laborparameter, wie die Thromboplastinzeit (TPZ), die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) und die Thrombinzeit (TZ) als hilfreich erwiesen haben. Die Bestimmung des abgeleiteten Fibrinogens (Fib. QD) zeigte sich als nicht geeignet zur Detektion des kongenitalen Fibrinogen-Mangels, da die am häufigsten vorliegenden Mutationen an AaArg16 zu keiner Erniedrigung führten. Die Messung des funktionellen Fibrinogen nach Clauss (Fib. n. Cl.), der Fibrinogen- Konzentration (Fib. Ag) und die daraus resultierende Fibrinogen-Ratio (RaAg) bzw. die Bestimmung von RZ und TZ waren die Grundlage eines in der vorliegenden Arbeit entwickelten Stufenmodells für einer schnelle und kostengünstige Mutations-Detektion. Bei Anwendung der vorgeschlagenen Stufendiagnostik im Vergleich zur herkömmlichen Komplettsequenzierung ist eine Reduktion von Arbeitsaufwand und Kosten um bis zu 64 % zu erwarten.
Die Hämophilie A stellt die häufigste angeborene Koagulopathie dar. Ursache der Hämophilie A ist die fehlende oder verminderte Aktivität des Faktor VIII (FVIII)-Proteins, das eine zentrale Rolle im plasmatischen Gerinnungssystem spielt. Antikörper (Inhibitoren) vermittelte Reaktionen, die die Funktion des Gerinnungsfaktors VIII inhibieren können, stellen eine ernstzunehmende Komplikation bei der Substitutionstherapie von Hämophilie A Patienten dar. Zielsetzung der vorliegenden Arbeit war es, die komplexen immunologischen Mechanismen einer Inhibitorbildung auf Ebene der T-Helferzellen im hämophilen Mausmodell genauer zu untersuchen. Insbesondere sollte untersucht werden, ob sich immunogene T-Zellepitope des humanen FVIII-Proteins identifizieren lassen, die für die Ausbildung einer T-Helferzellantwort und damit letztlich für eine Antikörperbildung gegen FVIII verantwortlich sein könnten. Hierzu wurden FVIII-KO-Mäuse intraperitoneal und intravenös mit FVIII-Protein immunisiert und die T-Zellantwort isolierter Milz-T-Helferzellen gegen FVIII-Gesamtprotein sowie ein Panel aus 240 synthetisch hergestellten 15mer Peptiden immunogener Regionen (a1: AS 320-405, A2: AS 460-595, a3: AS 1630-1715, A3: AS 1790-1845, C1-C2: AS 1977-2332) des FVIII-Proteins untersucht. Es zeigte sich, dass FVIII-KO-Mäuse unter den genannten Bedingungen vorrangig eine TH1-Antwort (IFN-gamma) ausprägen. Die Frequenz FVIII-spezifischer T-Helferzellen liegt hierbei im Mittel bei 44 FVIII spezifischen CD4+-Zellen/105 T-Helferzellen. Eine weitere Steigerung der zur Restimulation eingesetzten FVIII-Dosis auf 10 mikro g/ml führte interessanterweise zu einer Abschwächung der T-Zellantwort (11 CD4+-Zellen/105 T-Helferzellen). Die Untersuchung der Spezifität der T-Zellantwort durch Restimulation mit FVIII-Peptidpools der einzelnen Regionen des FVIII Proteins ergab zunächst eine vergleichbar starke T-Zellantwort gegen alle eingesetzten FVIII-Peptidpools (24 FVIII-spezifische CD4+-Zellen/105 T-Helferzellen). Eine weiterführende Auflösung der Peptidpools mit anschließender Untersuchung der T-Zellspezifität gegen die einzelnen 240 FVIII-Peptide ergab, dass die T-Helferzellen immunisierter FVIII-KO-Mäuse gegen alle Peptide gleichermaßen reagierten (Frequenz von im Mittel 47 FVIII-spezifische CD4+-Zellen/105 CD4+-T-Zellen), nicht aber gegen ein mitgeführtes irrelevantes Kontrollantigen Ova323-339. Hämophile Mäuse, die mit humanem FVIII-Protein immunisiert wurden, scheinen demnach eine T-Zellantwort auszubilden, wie sie der von gesunden Probanden entspricht, bei denen ebenfalls T-Zellen gegen eine Vielzahl verschiedener FVIII Peptide nachgewiesen werden konnten (Reding et al., 2004). Diese klinisch irrelevanten T-Zellklone werden im Rahmen der Ausbildung einer spezifisch gegen FVIII gerichteten T-Zellantwort bei Hämophilie A-Patienten möglicherweise herunterreguliert, so dass T-Zellklone gegen individuelle klinisch relevante Epitope prädominieren (Reding et al., 2004).