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Kindliche Sarkome sind eine heterogene Gruppe maligner Erkrankungen mesodermalen Ursprungs. Trotz operativer Therapie, Chemotherapie und Bestrahlung versterben noch viele Patienten. Auch gegenüber immunologischen Behandlungsansätzen sind Sarkome relativ resistent. Inhalt dieser Arbeit sind die Mechanismen, die der Resistenz kindlicher Sarkome gegenüber NK-Zellen zugrunde liegen könnten. Hierbei wurde insbesondere die Interaktion von HLA-Klasse-I-Molekülen mit inhibitorischen NK-Zellrezeptoren untersucht. Als einzige Sarkomzelllinie konnte A-673 mit einer Zelllyse von 40% bei einer E : T-Ratio von 20 : 1 als sensitiv eingestuft werden. Schwach sensitiv waren die Zelllinien MHH-ES und HOS-TE mit einer spezifischen Lyse von 25%. Als resistent gegenüber einer Zelllyse durch NK-92 erwiesen sich die Sarkomzelllinien SAOS-2, ZK58 und RD-ES mit einer Lyserate zwischen 10 und 15%. Die HLA-Klasse-I-Expression war bei den untersuchten Zelllinien HOSTE, SAOS-2, ZK58 und RD relativ schwach, bei A-673 und MHH-ES moderat und bei RD-ES stark. Gegenüber der klonalen NK-Zelllinie NK-92 zeigten sie mit Ausnahme von A-673 (40% Lyse) keine Sensitivität gegenüber einer NK-vermittelten Lyse. Dies liegt offenbar nicht an der Inhibition der NK-Zellen durch HLA-Klasse-I-Liganden, wie durch funktionelle Untersuchungen mit Blockierung der korrespondierenden HLA-Liganden gezeigt werden konnte. Auch korreliert die Sensitivität bzw. Resistenz der Sarkomzelllinien nicht mit der Expressionsdichte der HLA-Klasse-I-Moleküle auf den untersuchten Sarkomzelllinien. Die Ergebnisse dieser Arbeit deuten somit darauf hin, dass die Resistenz kindlicher Sarkome gegenüber NK-Zellen möglicherweise nicht auf eine Inhibition, sondern auf eine mangelnde Aktivierung der Immunzellen zurückzuführen ist.
Der ubiquitäre Redoxregulator Thioredoxin-1 (Trx-1) hat wichtige Funktionen für den zellulären Redoxstatus, Zellwachstum und Apoptose. Reaktive Sauerstoffspezies (ROS) sind beteiligt an der Pathogenese kardiovaskulärer Erkrankungen wie der Atherosklerose und werden zunehmend in ihrer Rolle als intra- und extrazelluläre Signalmoleküle charakterisiert. Ein Ungleichgewicht zwischen der Entstehung von ROS und ihrem Abbau durch antioxidative Systeme führt zu oxidativem Stress, zur Oxidation von Proteinen und letztlich zum Zelltod. Daher wurde in dieser Doktorarbeit untersucht, wie reaktive Sauerstoffspezies Trx-1 in Endothelzellen regulieren, welchen Einfluss dies für die Endothelzellapoptose hat und welche Bedeutung Antioxidantien, Stickstoffmonoxid (NO) und Schubspannung haben. In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass H2O2 konzentrationsabhängig die Expression von Trx-1 beeinflusst. Geringe Konzentrationen H2O2 wie 10 und 50 µM induzierten Trx-1-mRNA nach 3 Stunden. Auf Proteinebene fand sich dann nach 6 Stunden eine transiente Hochregulation von Trx-1. Diese geringen Konzentrationen von H2O2 wirkten antiapoptotisch. Dieser antiapoptotische Effekt war von der Trx-1 Proteinexpression abhängig. Im Gegensatz dazu kam es bei hohen Konzentrationen H2O2 zu einer Degradierung von Trx-1. Durch das Antioxidans NAC und NO konnte der Abbau von Trx-1 unter höheren H2O2-Konzentrationen verhindert werden. Untersuchungen zum Mechanismus des Degradierungsprozesses ergaben, dass Trx-1 durch die Aspartatprotease Cathepsin D abgebaut wird. Der protektive Effekt von NO auf die Trx-1 Expression konnte auch im Gewebe eNOS-defizienter Mäuse gezeigt werden, da bereits eNOS-defiziente Mäuse in den Nieren weniger Trx-1 Protein aufwiesen im Vergleich zu Wildtyp-Kontrollmäusen. Bei der Entstehung endothelialer Läsionen und der Stabilität atheromatöser Plaques spielt die Endothelzellapoptose vermutlich eine wichtige Rolle. Trx-1 schützt Endothelzellen vor Apoptose, wird jedoch unter oxidativem Stress abgebaut. Faktoren, die Trx-1 unter oxidativem Stress stabilisieren wie NAC und NO, kommt daher eine besondere Bedeutung für die Endothelzellhomöostase zu.
Im Rahmen dieser Arbeit wurde die Dosierungsgenauigkeit aller jeweils zum Zeitpunkt der Studie am Markt befindlichen Amoxicillin-, Erythromycin und aller Clarithromycintrockensäfte mit der Dosierung 125 mg/ml untersucht. Die Studie zur Dosierungsgenauigkeit und sicheren Handhabung von Amoxicillintrockensäften umfasste weiterhin die Untersuchungen möglicher Herstellungsfehler, der Stabilität über die Laufzeit, die Untersuchung des Sedimentationsverhaltens von Saftpräparaten sowie eine Umfrage in der Patientengruppe. In den drei Studien zur Dosierungsgenauigkeit von Antibiotikatrockensäften lieferten die einzelnen Dosierhilfsmittel sehr unterschiedliche Ergebnisse. Die größten Dosierungsungenauigkeiten wurden mit Dosierlöffeln erzielt. Sowohl bei der Untersuchung von Amoxicillintrockensäften als auch bei Erythromycinpräparaten wichen Dosierungen mit der Viertel- und Halbmesslöffelmarkierung sehr stark vom definierten Wirkstoffgehalt ab. Übereinstimmend war in beiden Gruppen die Dosierungsabweichung nach Ganzlöffeldosierung am geringsten. Die in der Arbeit dargestellten Ergebnisse belegen, dass die Dosierungsgenauigkeit bei der Applikation von Suspensionen mit Dosierlöffeln im Wesentlichen von zwei Faktoren abhängt. Der erste Parameter ist die Grundfläche der Dosierhilfe. Bei breiten bzw. großen eher flachen Löffeln kommt es zu gravierenden Überdosierungen, vor allem bei den kleinen Einheiten ¼- bzw. ½ Löffel. Da die Amoxicillinpräparate mehrheitlich mit solchen breiten, flachen Löffeln, die Erythromycinpräparate hingegen überwiegend mit kleineren kompakteren Dosierlöffeln ausgestattet sind, waren die Ergebnisse der Untersuchung von Amoxicillintrockensäften im Durchschnitt deutlich schlechter. Der zweite wichtige Parameter für die Dosierungsgenauigkeit ist die Saftkonsistenz. Bei hochviskosen Zubereitungen bildet sich beim Dosieren durch die Kohäsionskraft ein deutlicher Überschuss auf dem Löffel. Bei feuchter Löffeloberfläche ist dieser Überschuss weniger stark ausgeprägt. Tatsächlich sind natürlich bei der alltäglichen Anwendung Dosen üblich, die ein Mehrfachbefüllen des Löffels nicht erforderlich machen, das heißt der Patient dosiert in der Regel auf einen trocken Löffel und damit klar über. Aufgrund dieser Oberflächenphänomene war auch bei kleineren, kompakteren Löffeln keine völlig genaue Dosierung möglich. In der Untersuchung an den Amoxicillinpräparaten erwies sich der Messbecher gegenüber den graduierten Löffeln von großem Vorteil. Zum einen ermöglichen Messbecher eine genauere Dosierung (geringere Schwankungen der Arzneimittelmenge um den Sollwert), weiterhin sind sie in der Praxis standfester; der abgebende Apotheker kann das verordnete Volumen überdies mit wasserfestem Stift oder Klebeband markieren. Dies kann vor allem für fremdsprachige oder sehbehinderte Patienten sehr hilfreich sein. Beim Dosieren mit Messbechern besteht allerdings vor allem bei höher viskosen Flüssigkeiten die Gefahr der Unterdosierung. Dies ist darauf zurückzuführen, dass sich die Skalen auf die eingegossene und nicht auf die ausgegossene Flüssigkeitsmenge beziehen. Nach den Ergebnissen der vorliegenden Arbeit waren die Dosierspritzen mit Abstand die genauesten Dosierhilfen. Die Wirkstoffwiederfindung bei der Untersuchung von Clarithromycintrockensäften schwankte auf sämtlichen Dosierniveaus nur um wenige Prozent. Das Applizieren mit Hilfe einer Dosierspritze ist nicht nur wegen der sehr genauen Dosierbarkeit besonders anwenderfreundlich, sondern die Suspension wird darüber hinaus durch das Kopfüberdosieren gleichzeitig redispergiert. Außerdem kann der Saft, wenn sich der Patient in aufrechter Körperhaltung befindet, aus der Spritze direkt an der Innenseite der Wange entleert werden. Damit kann ein Würge- oder Hustenreiz unterdrückt sowie das sofortige Wiederausspucken bei Kleinkindern unterbunden werden. Besonders erwähnenswert sind Dosierspritzen, die neben einer Volumenskalierung alternativ oder teilweise zusätzlich in kg Körpergewicht graduiert sind. Dies sorgt für zusätzliche Anwendungssicherheit. In letzter Zeit ist zu beobachten, dass die Empfehlung Dosierspritzen zu verwenden, die erstmals bereits in den 70 iger Jahren von der American Academy of Pediatrics ausgesprochen wurde, auch in Deutschland umgesetzt wird. Vor allem Generika, die momentan am Markt platziert werden, verfügen über Dosierspritzen bzw. beides; Dosierspritze und –löffel. Die Studie zu Amoxicillinpräparaten beinhaltete weitere wichtige Parameter, die für die Anwenderfreundlichkeit und die sichere Handhabung dieser Arzneiform Relevanz besitzen. Wie die in den jeweiligen Kapiteln dokumentierten Ergebnisse belegen, sind Trockensäfte Präparate, die bei Abgabe in der Apotheke einer ausführlichen Beratung bedürfen. So zeigten die Versuche zur Bestimmung des korrekten Auffüllvolumens, dass die von Herstellern angegebenen zuzusetzenden Wassermengen nicht unkritisch übernommen werden dürfen. Der Anwender sollte auch bei vorgegebenem Volumen den Saft in zwei bis drei Schritten sukzessive auffüllen und den Stand des Flüssigkeitspegels nach Schaumabsetzen beachten. Ebenso wichtig wie dieser Hinweis ist der Rat, den Saft vor jeder Anwendung sorgfältig zu schütteln. Die Untersuchungen zum Sedimentationsverhalten zeigten auch bei scheinbar stabilen Zubereitungen nach spätestens 24 Stunden eine deutliche Wirkstoffsedimentation. In der Beratung nicht fehlen, darf weiterhin der Hinweis zur korrekten Aufbewahrung der Suspensionen. Clavulansäurehaltige Amoxicillinkombinationspräparate müssen wegen der Thermolabilität des beta-Laktamaseinhibitors zwingend im Kühlschrank gelagert werden. Nach nur 7-tägiger unsachgemäßer Aufbewahrung bei Raumtemperatur war bei der Untersuchung zur in-use Stabilität eine drastische Degradierung der Clavulansäure um ganze 66,3 % zu verzeichnen. Im Gegensatz zu den clavulansäurehaltigen Trockensäften dürfen Clarithromyinsäfte wiederum nicht im Kühlschrank aufbewahrt werden. Bei diesen Präparaten droht bei Temperaturen zwischen 5 – 8 °C die Auskristallisierung des Wirkstoffes und damit die Zerstörung der galenischen Formulierung. Der dadurch hervortretende stark bittere Geschmack ist für Säuglinge und Kleinkinder intolerabel. Neben der oben angesprochenen Umstellung von Dosierlöffeln auf Dosierspritzen gibt es weitere Entwicklungen, die einige der eben hier aufgezeigten Probleme lösen. ....
In der vorliegenden Arbeit wurde ein tierexperimentelles Wundheilungsmodell etabliert, welches nach Kultivierung und Transplantation autologer Keratinozyten auf einer biologische Trägermembran aus Hyaluronsäure ein Vergleich mit verschiedenen Wundauflagen im Rahmen einer standardisierten Wundbehandlung erlaubte. Acht narkotisierten Schweinen wurden paravertebral 6 Polytetraflouroethylen-Kammern implantiert und die entstandenen Vollhautwunden mit verschiedenen Wundauflagen konditioniert. Parallel dazu erfolgte die Gewinnung und Kultivierung autologer Keratinozyten auf dem Zellkulturträger Laserskin – einer Hyaluronsäureestermembran. Die Transplantation der Zellen erfolgte 1 Woche nach Wundsetzung und anschließend wurden die Wunden mit den verwendeten Wundauflagen Jelonet, Schaumstoff und Hyalofill-F, einem Hyaluronsäureesterfleece, zweitägig über einen Zeitraum von 3 Wochen behandelt. Zu fest definierten Zeitpunkten erfolgten die vergleichenden photooptischen Dokumentationen und histologischen Untersuchungen (Hämatoxilin-Eosin-Färbung, Bindegewebsfärbung nach Goldner, Elastika-Anfärbung nach Weigert) der Wunden. Zur Bestimmung der biomechanischen Narbenqualität wurde das exzidierte Narbengewebe am Versuchsende 21 Tage nach Transplantation mechanischen Zugversuchen im Laserextensiometer zugeführt und die Zugfestigkeit und Dehnung bei Maximalspannung des Gewebes bestimmt. Sowohl die mikro- und makroskopischen als auch die biomechanischen Eigenschaften der untersuchten Wunden zeigten unabhängig von dem untersuchten Tier, der untersuchten Wunde bzw. der Wundbehandlung und unabhängig vom Zeitpunkt das einheitliche Bild eines neu entstandenen Narbengewebes ohne Anzeichen einer Epithelneubildung und ohne signifikante Unterschiede hinsichtlich der Zugfestigkeit und des Dehnungsverhaltens. Verschiedene Ursachen mögen für die ausbleibende Reepithelialisierung verantwortlich sein. Es konnte jedoch mit Hilfe der hier vorgestellten Wundheilungsstudie mit verschiedenen Wundauflagen an einem Hausschweinemodell eine systematische, reproduzierbare und standardisierte Methode entwickelt werden, um Narbengewebe hinreichend zu beschreiben. Weitere Anstrengungen werden noch notwendig sein, um die Lücke zwischen tierexperimentellen Studien und bereits klinisch erfolgreich angewandten Transplantation autologer Keratinozyten beim Menschen zu schließen.
Die gesellschaftlichen Umbrüche und einschneidenden Veränderungen in Europa seit 1800 ließen eine baukünstlerische Suche nach einem Code für die Darlegung neuer, von bürgerlichen Imaginationen und Ideen geprägten Lebens- und Architekturmodellen entstehen. Anhand der orientalisierenden Architekturen Italiens aus dem Zeitraum zwischen 1800 und 1940 wird dieser Prozess aufgezeigt. Man begann die außereuropäischen Baukünste als eine Möglichkeit zu rezipieren, mit der man sich optisch von den absolutistischen Formen des Barock absetzte, die für die aufkommende Bürgermacht keinen passenden Symbolwert beinhalten konnten. Die Idee eines schillernden Orients, der unzählige Möglichkeiten zwischen der vom Verstand geprägten Wissenschaftlichkeit und der mythisch verklärten orientalischen Sinnlichkeit eröffnete, bot scheinbar auch einen Ausweg aus den Verstrickungen des Diktats der fixierten Strukturen. Dementsprechend sind die orientalisierenden Bauten im emotionalen Spannungsfeld zwischen gesellschaftlichem Eskapismus und der Entwicklung innovativer Vorstellungen zu finden. Dieser in der Architektur dokumentierte Verlauf der Begegnungen mit außereuropäischen Kulturen auf der Suche nach einem neuen architektonischen Ausdruck wird nach einem historischen Abriss auch für die Literatur, die Malerei und das Theater skizziert, um die weitreichende Entfaltung des Mythos Orient kontextuell nachvollziehbar werden zu lassen. Der Hauptteil der Analyse widmet sich den verschiedenen Intentionen der orientalisierenden Architektur anhand von beispielhaft ausgewählten Bauten, die einem Konvolut von ca. 200 dokumentierten Bauten entstammen. Obgleich nur die jüdischen Gemeinden orientalisierende Bauten zu Repräsentationszwecken schufen, finden sich die gerade auch im Außenbereich optisch hervorhebenden Forschungsobjekte zumeist im Umfeld von architektonischen Darlegungen nicht gesellschaftskonformen Lebenskonzepten und utopischen Ideen für Stadtplanungen. Spätestens ab 1880 wurde eine Sehnsucht nach Stabilität offenbar, die exotische Privatresidenzen, Badeorte und Heilzentren als Fluchtmöglichkeiten in Träume und Phantasien vor den Restriktionen der Zeit erscheinen ließen. Mit den Inspirationen der Massenvergnügungen, die in der städtischen Öffentlichkeit ein wichtiges Podium fanden, entstanden Bauten, die die zuvor als elitär zu verstehenden, exotischen Anlagen nun als kommerzielle Freizeitvergnügungen wie urbane Festinszenierungen, Lichtspielhäuser und Theaterbauten für den temporären Ausstieg aus dem Maschinenzeitalter umdeuteten. Die italienische Kolonialpolitik hinterließ bis in die 1930er Jahre Spuren in den entsprechend Bezug nehmenden orientalisierenden Pavillons internationaler sowie nationaler Ausstellungen und in Gartenanlagen, in denen der Aspekt der kulturellen Wertigkeit von besonderer Betonung war. Der Aufbruch in die Suche nach Manifestationen neuer Lebensumstände ist ein wesentlicher Beitrag, den die orientalisierende Baukunst leistete. Dieser wurde nicht nur durch die Auseinandersetzungen über Dekor und Konstruktionen geführt, sondern mindestens ebenso durch philosophisch-lebensanschauliche Überlegungen, die durch die Begegnung mit anderen Kulturen entstanden und die innerhalb eines transkulturellen Prozesses die Formierung einer zeitgemäßen Architektur in Europa beförderten. Nachdem zunächst die Ornamentik und einzelne Versatzstücke in die europäische Baukunst eingeflossen sind, begann zum Ende des 19. Jahrhunderts eine Faszination für die inneren Strukturen der orientalischen Architektur das Abendland zutiefst zu verändern, die zu einem Synkretismus führte, der teilhatte an der Ausbildung der modernen Architektur. Obgleich viele Vertreter der neuen Baukunst Rückgriffe konsequent ablehnten, konnten sie sich dennoch nicht endgültig lösen von den historischen Anlehnungen. Von der orientalisch-dekorativen Hülle bis hin zum hohen Grad der Durchdringung der westlichen Konstruktion kann die Intention des Objektes als restriktiv oder sich der Moderne annähernd gelesen werden, so dass man von unbedingt von differenzierten Orientalismen sprechen muss. An den mannigfaltigen orientalisierenden Architekturen Italiens konnte veranschaulicht werden, inwieweit die Begegnung mit fremden Lebensstrukturen tief greifende Umgestaltungen in der europäischen Kultur hinterlassen hat. Durch das Kennenlernen anderer Welten wurden westliche Grundwerte relativiert und neue Denkhorizonte eröffnet. Auch wenn häufig genug verschobene Bilder der außereuropäischen Realitäten präsentiert wurden, regte es zumindest dazu an, Projekte zu entwickeln, die die soziale Ordnung des Landes widerspiegelten und Anschluss an die Moderne des 20. Jahrhunderts fanden.
Die transversale Betatronbewegung eines Ionenstrahls, genannt Tune, stellt neben der Strahlposition die wichtigste zu messende Strahleigenschaft für den stabilen Betrieb eines Kreisbeschleunigers dar. Die Einstellung des Tunes auf einen Arbeitspunkt unterliegt engen Grenzen, da eine Vielzahl resonanter Störungen existiert, die die Teilchenbewegung beeinflussen und somit Emittanzvergrößerung und Strahlverlust hervorrufen. Den gemessenen Tune mit hoher Auflösung in Zeit und Frequenz während der gesamten Beschleunigungsphase auszugeben ermöglicht eine Justierung der ionenoptischen Elemente der Strahlführung. Dadurch läßt sich die Teilchenzahl bis zur theoretischen Raumladungsgrenze erhöhen und darüber hinaus Teilchenverluste minimieren. Die Messungen wurden an Positionssonden (BPM) des Schwerionensynchrotrons SIS18 der "GSI Helmholtzzentrum für Schwerionenforschung GmbH" mit zwei verschiedenen Meßsystemen durchgeführt, was einen Vergleich der Systemauflösungen ermöglicht. Das Direkt Digitalisierende Meßsystem (DDM) wandelt das BPM-Elektrodensignal direkt nach der Verstärkerkette mit einer Rate von 125 MSa/s in digitale Daten um. Der Strahlschwerpunkt eines jeden Einzelbunches wird daraus mittels digitaler Prozessierung berechnet und durch Fouriertransformation dessen Frequenzspektrum bestimmt. Man erhält den fraktionalen Tune dadurch direkt im Basisband. Das am CERN entwickelte und für Parameter des SIS18 adaptierte Direct Diode Detection - System (DDD) zeigt ebenfalls den Tune im Basisband. Um den zu bearbeitenden Frequenzbereich erheblich zu reduzieren, werden bei diesem Verfahren die Bunchpeakwerte, die die Strahlschwingung enthalten, über ein RC-Element analog verzögert ausgegeben. Der erhaltene Tune kann daraus mit hoher Auflösung digitalisiert werden. In der vorliegenden Dissertation werden die Meßaufbauten, die digitale Prozessierung der BPM-Daten mittels neuer Algorithmen sowie die Auswertung und Berechnung des Tunes gezeigt. Es werden typische Tuneverläufe diskutiert und ein Arbeitsbereich definiert, bei dem stabile Tunemessungen mit S/N von 30-50 dB ohne meßbare Vergrößerung der Strahlemittanz möglich sind. Die Auflösung der Tunemessung beträgt δqy = 3.50 · 10−4 und δqx = 7.97 · 10−4 für Anregungskickwinkel im Arbeitsbereich. Darüber hinaus werden physikalische Anwendungen des Systems diskutiert, indem verschiedene Einflüsse von ionenoptischen- und Strahlparametern auf den Tuneverlauf gezeigt und ausgewertet werden.
Thema der vorliegenden Arbeit ist die systematische Darstellung und methodische Bewertung von wissenschaftlichen Publikationen zu psychosozialen Aspekten von Herzrhythmusstörungen. Thematisch ergaben sich zwei Hauptrichtungen: 1. Das Befinden und die Lebensqualität von Patienten mit Herzrhythmusstörungen. 2. Das Problem der psychischen Beteiligung an der Auslösung von ventrikulären Arrhythmien und dem plötzlichen Herztod. Mit der Eignungsbewertung nach Hermann-Lingen und Buss (2002), mit der der Hauptteil der Studien bewertet wurde, konnten die Studien meist gut eingeteilt werden. Die Klassifizierung erfolgte anhand zweier Aspekte: der Fallzahl und der methodischen Qualität (entsprechend der Fragestellung der vorliegenden Arbeit). Die Gesamt-Eignung einer Studie errechnet sich aus dem Produkt von Fallzahl und dem Mittelwert der methodischen Qualität. Eine Ausnahme von der o.g. Bewertung stellen Studien dar, die Fragen zur Lebensqualität nur als ein weiteres Kriterium zusätzlich zu kardiologischen Parametern untersuchen, welche das größere Gewicht haben. Die Eignung ergibt sich hier als die Summe aus Fallzahl und Nutzung eines validierten Messinstrumentes. Da sie trotzdem meist als „weniger geeignet“ bewertet wurden, haben sie in dieser Arbeit kaum Gewicht. In der vorliegenden Arbeit wurden die gesichteten Originalarbeiten entsprechend ihrem Design in 3 Subgruppen unterteilt und bewertet: Querschnitts-, Verlaufs- und Prädiktorstudien. Die Verlaufsstudien befassen sich hauptsächlich mit Fragen der Lebensqualität und dem Befinden, die Prädiktorstudien ausschließlich mit dem Problem der psychischen Beteiligung an der Auslösung von ventrikulären Arrhythmien und dem plötzlichen Herztod, die Querschnittstudien bearbeiten beide Schwerpunkte. Die methodische Qualität der Studien war bei den o.g. Hauptthemen sehr unterschiedlich. Dabei ist das Niveau der Studien zur eher jungen Forschungsrichtung Lebensqualität bei den Verlaufsstudien mit 10 von 17 oder 59% Studien mit guter Bewertung eher mäßig, bei den Querschnittstudien mit 6 von 7 oder 86% gut. Bei den Studien die eher andere, einzelne Parameter zum Befinden von Patienten abfragen wie Distress, Angst, Depression, Schmerz, Anpassung an die Krankheit, Sorge um die Krankheit oder Unsicherheit wegen der Krankheit und sie mit der Lebensqualität in Beziehung setzen, ist das Niveau schlechter mit formal 11 von 11 als „weniger geeignet“ bewerteten Studien bei den Querschnittstudien und 4 von 4 bei den Verlaufsstudien, was hauptsächlich an kleinen Fallzahlen lag. Beim schon älteren Thema der psychischen Beteiligung an der Auslösung von ventrikulären Arrhythmien und dem plötzlichen Herztod ist das Niveau wesentlich besser. Das Niveau der 13 Prädiktorstudien ist hier formal hoch mit 9 von 12 also 75% als „gut“ oder „besonders gut“ geeignet bewerteten Studien. 7 Querschnittstudien befassen sich ebenfalls mit dem Thema. Davon sind 6, also 86% als „gut“ oder „besonders gut geeignet“ bewertet worden. Probleme ergaben sich durch die Änderung der Forschungsmeinung im Laufe der Zeit, was eine relevante Arrhythmie darstellt und was behandelt wird. So maß man noch 1990 Herzrhythmusstörungen ab Lown Klasse III so viel Bedeutung zu, dass man bei Symptomen eine Behandlungsindikation sah. Insbesondere die CAST-Studie von 1987 bis 1991 führte zu Veränderungen in der Sicht von Arrhythmien. Ab 1993 wird der Wandel dann auch in Lehrbüchern ersichtlich. 2004 werden unter ventrikulären Herzrhythmusstörungen nur noch Tachykardien mit einer Herzfrequenz von > 120/min. mit breitem QRS-Komplex angesehen. Vereinzelten VES wird keine Bedeutung mehr zugemessen. Als Risikofaktor für den plötzlichen Herztod wird heutzutage hauptsächlich eine eingeschränkte linksventrikuläre Ejektionsfraktion (EF) angesehen. Man geht heute davon aus, dass komplexe VES eher eine linksventrikuläre Dysfunktion anzeigen und nur für die Prognose von Patienten mit struktureller Herzerkrankung bedeutsam sind. Es wird in der vorliegenden Arbeit die neuere Definition von 2004 gewählt und bei Betrachtung von vereinzelten VES ein relevanter arrhythmischer Endpunkt (z.B. anhaltende Tachykardien, lebensbedrohliche Rhythmusstörungen) gefordert. Zum ersten Schwerpunkt zeigte sich bei den Studien zur Lebensqualität, dass Patienten mit ventrikulären und supraventrikulären Herzrhythmusstörungen eine eingeschränkte Lebensqualität aufweisen. Eine „kurative“ Therapie mit Ablation, die ohne weitere Medikamentengabe auskommt, führt dabei zu einer starken, stabilen Verbesserung der Lebensqualität, der Symptome, des psychologischen Distress und die Lebensqualität nach Ablation gleicht der von Gesunden. Bei Betrachtung der Studien zu nicht-kurativen Therapien von supraventrikulären Herzrhythmusstörungen drängt sich der Verdacht auf, dass sich eine vom Patienten empfundene Verbesserung des Befindens aus verschiedenen Komponenten zusammensetzt. Die Symptomkontrolle ist wichtig, und korrelierte gut mit Verbesserungen im sozialen Bereich und körperlichen Wohlbefinden, aber darüber hinaus scheinen auch psychische Mechanismen beteiligt zu sein. Hier könnte sich die weitere Forschung stärker und mit höheren Fallzahlen mit den psychischen Komponenten beschäftigen und versuchen, sie von den kardiologischen abzutrennen. Die objektiven, kardiologischen Parameter korrelierten nur schlecht mit den erhobenen Parametern der Lebensqualität und der Aktivität des täglichen Lebens bei supraventrikulären Arrhythmien. Die Studien zu ventrikulären Arrhythmien beschränken sich thematisch meist auf den Vergleich der Lebensqualität bei Therapie mit ICD oder Antiarrhythmika. Allgemein gaben jüngere Patienten mit ventrikulären Arrhythmien eine schlechtere Lebensqualität an als ältere. Eine größere Gesundheitsstörung und stärkerer Distress hatten eine geringere Lebensqualität zur Folge, und stärkere Medikamentennebenwirkungen hatten stärkeren Distress zur Folge. Die Sorgen wg. der Krankheit waren bei Baseline für Arrhythmiepatienten erhöht und führten zu einer schlechteren Lebensqualität. Problematisch bei den Originalarbeiten zu ventrikulären Arrhythmien war, dass meist gemischte Kollektive von Patienten nach Reanimation und ohne Reanimation untersucht wurden. Bei Bearbeitung der Originalarbeiten gewann man den Eindruck, dass diese beiden Untergruppen sich zu stark voneinander unterscheiden, als dass eine gemeinsame Betrachtung sinnvoll erscheint. Dies müssten geeignete Studien überprüfen. Zum zweiten Schwerpunkt unterscheidet man akute von chronischen psychischen Auslösern von ventrikulären Arrhythmien und dem plötzlichen Herztod. Von den akuten psychischen Zuständen scheinen 15 min. vor einer Herzrhythmusstörung bei einem hohen Prozentsatz der Patienten Ärger zu bestehen. Oft gingen vielfältige psychische Ausnahmezustände bis 24 Stunden einer ventrikulären Herzrhythmusstörung voraus. Dabei war Wut der Hauptaffekt, andere waren Depression, Angst, ängstliche Erwartung und Trauer. An chronischen Zuständen wurden folgende Konstrukte untersucht: psychischer Distress, Depression, Angst, Typ A/B-Verhalten, unterdrückter Ärger, soziale Unterstützung, der Wunsch nach Kontrolle und vitale Erschöpfung. Dabei ist die Depression am besten untersucht. Nach der Datenlage scheint es eine Korrelation mit arrhythmischen Ereignissen zu geben. Der psychische Distress, ein aus verschiedenen Variablen zusammengesetzter Parameter, ist nach Datenlage ebenfalls von Bedeutung. Für die Konstrukte Angst, unterdrückter Ärger, soziale Unterstützung, Wunsch nach Kontrolle und vitale Erschöpfung kann keine definitive Aussage gemacht werden, da sie zum Teil nur von einer Studie untersucht werden. Sie zeigen jedoch alle eine positive Korrelation zur Auslösung von Herzrhythmusstörungen. Von einer Relevanz des Typ A-Verhaltens kann man eher nicht ausgehen. Bei den Randthemen ist das Verhältnis von funktionellen Herzrhythmusstörungen zu relevanten Herzrhythmusstörungen erwähnenswert. So gibt es Hinweise, dass Patienten mit funktionellen Herzbeschwerden ängstlicher sind und sie erschienen hysterischer und stärker entfremdet im gesellschaftlichen Bereich. Jedoch werden bei Patienten mit relevanten Herzrhythmusstörungen ebenfalls oft die Beschwerden als psychisch abgetan. Als Forschungsdefizit fiel auf, dass die meisten guten Arbeiten zur Lebensqualität das Ziel haben, die Lebensqualität unter bestimmten Therapien zu bewerten. Originalarbeiten, die psychische Aspekte untersuchen, die bei Arrhythmiepatienten Einfluss nehmen auf die Lebensqualität oder das Befinden, gibt es nur wenige und es wird nur mit sehr kleinen Fallzahlen untersucht. Insgesamt fehlen größere, aussagekräftigere Studien dazu. Außerdem entsteht der Eindruck, dass viele Studien zur Lebensqualität Placebo-Effekte, z.B. der stärkeren Hinwendung zum Patienten bei bestimmten Therapien, nicht kontrollieren und schon gar nicht thematisieren. Es fehlen Untersuchungen, wo ausdrücklich geforscht wird, welche Komponenten bei hochsymptomatischen sowie auch mäßig symptomatischen Patienten mit supraventrikulären Rhythmusstörungen zur Besserung der Lebensqualität beitragen. Speziell zu den Arbeiten zu ventrikulären Arrhythmien wäre eine Untersuchung wünschenswert, inwieweit sich Patienten mit lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen nach Reanimation von Patienten mit lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen ohne Reanimation im Befinden, im kognitiven Erleben und in der Lebensqualität voneinander unterscheiden. Es müsste geklärt werden, ob die Reanimation ein so stark dominierender Faktor ist, dass er die kleineren Unterschiede zwischen Gesunden und Arrhythmiepatienten überlagert und verdeckt, wie es bei der vorliegenden Arbeit den Anschein hatte. Die Unterschiede von Frauen und Männern wurden von nur einer hochwertigen Arbeit zum Vorhofflimmern bearbeitet. Hier besteht noch Forschungsbedarf, da in anderen Feldern der Kardiologie durchaus Unterschiede im Erleben der Krankheit festgestellt wurden.
FTY720, ein synthetisches Sphingosin Analogon von Myriocin, ist ein neuartigerImmunomodulator, der in vivo Homing und Migration von Lymphozyten moduliertund hierbei die Immunantwort in verschiedenen Transplantations- undAutoimmunmodellen hemmt. Zudem konnte in aktuellen Untersuchungen einausgeprägter Anti-Tumor-Effekt von FTY720 in mehreren Krebszelllinien,einschließlich Leukämie-, Lymphoma- und Glioma-Zellen dargelegt werden. In vitroVersuche zeigten, dass FTY720 die Proliferation von malignen Zellen hemmtund/oder Apoptose in Krebszellen induziert. Im Rahmen dieser Dissertationuntersuchten wir zum ersten Mal die biologischen Wirkungen von FTY720 inhumanen Kolonkarzinomzellen.
Zunächst wurde die Auswirkung von FTY720 auf das Wachstumsverhalten von dreiverschiedenen Kolonkarzinomzelllinien (Caco-2, HT-29 und HCT-116) durch dieMessung der Zell-Proliferation mittels BrdU-Einbau und Kristallviolett-Assay sowiederStoffwechselaktivität im MTT-Test ermittelt. Die Behandlung dieser Zelllinienmit steigenden Konzentrationen von FTY720 (6-15 μM) führte zu einer dosis- undzeitabhängigen Verminderung der Zell-Überlebensrate. Zur Charakterisierung dieserHemmung der Proliferation untersuchten wir mit Hilfe von Western blot Analysen dieExpression wichtiger Faktoren der Zellzykluskontrolle in Caco-2-Zellen unterWirkung von FTY720. Dabei konnten wir zeigen, dass die Expression des Cdk-Inhibitor p27Kip1 hochreguliert wird, während die von Cyclin D1 und Cdk4 starkreduziert werden, was auf einen Zellzyklusarrest in der G1-Phase hindeutet. Dienachfolgende Untersuchung hinsichtlich einer Induktion von Apoptose zeigte eineSteigerung der DNA-Fragmentierung nach Behandlung mit FTY720, begleitet voneiner Zunahme der Bax/Bcl-2-Ratio als Zeichen einer Aktivierung desmitochondrialen (intrinsischen) Weges, und letztendlich einer Aktivierung vonCaspase-3. Ferner stellten wir fest, dass FTY720 zu einer signifikanten Steigerung derTRAIL-Protein-Expression führt und so möglicherweise Apoptose ebenfalls über denextrinsischen Signalweg vermittelt. Schließlich konnte gezeigt werden, dass der Anti-Tumor-Effekt von FTY720 mit einer Hemmung der Phosphorylierung vonp44/42MAPK, terminalem Stellglied des Ras/MAPK-Signalweges, und einer Induktion der Expression von PTEN, einem negativem Regulator des PI3K/Akt-Signalweges,einhergeht.
Zusammenfassend ist festzustellen, dass FTY720 in vitro im kolorektalen Karzinomeinen ausgeprägten Anti-Tumor-Effekt besitzt, welcher durch eine Inhibition desZellwachstums über einen G1-Zellzyklusarrest und eine Induktion der Apoptose überden extrinsischen und den intrinsischen Weg vermittelt wird.
Ziel dieser Arbeit war die Evaluation eines 13C-Atemtests zur Beurteilung der hepatischen mitochondrialen Beta-Oxidation, der z.B. in Diagnostik und Therapiekontrolle der NASH zum Einsatz kommen könnte. Octanoat ist eine mittelkettige Fettsäure (8C), die im Dünndarm schnell resorbiert wird und über den portalvenösen Kreislauf in die Leber gelangt. Bisher wird Octanoat vor allem zur Beurteilung der Magenentleerung fester Speisen eingesetzt. Für diesen Atemtest wird die Fettsäure in Verbindung mit einer standardisierten Testmahlzeit verabreicht. Wir führten den Atemtest in vereinfachter Form mit 100mg 13C-Natrium-Octanoat, gelöst in 200ml Wasser, durch. So wurde die Magenentleerungszeit vernachlässigbar kurz und die Beta-Oxidation des Octanoats zum geschwindigkeitsbestimmenden Schritt des Tests. Zunächst analysierten wir retrospektiv die cPDR von 69 Patienten, die den Magenentleerungsatemtest erhalten hatten. Die Analyse zeigte bei 27/69 Patienten (p = 0,055) mit verlängerter Magenentleerungshalbwertszeit sowie in der Gesamtgruppe aller 69 Patienten (p = 0,054) eine leicht erhöhte cPDR bei Frauen im Vergleich zu Männern. Dies gab uns erste Hinweise auf geschlechtsspezifische Unterschiede im Octanoatmetabolismus. Anschließend führten wir den vereinfachten Octanoatatemtest bei 39 erwachsenen Kontrollen (20m, 19w), 10 Kindern (5m, 5w), 26 NAFLD bzw. NASH-Patienten (15m, 11w) und 12 Leberzirrhosepatienten (8m, 4w) durch. Die Atemproben wurden mittels nichtdispersiver Infrarotspektrometrie hinsichtlich PDR und cPDR analysiert. Bei 40 von 77 Kontrollen/Patienten erfolgten zusätzliche eine BIA und eine indirekte Kalorimetrie. Es zeigten sich zu keinem Zeitpunkt signifikante Differenzen zwischen PDR bzw. cPDR der einzelnen Gruppen. Die PDR erreichte in allen Gruppen ihren Höhepunkt nach durchschnittlich 30 Minuten. Im Vergleich der geschlechtsspezifischen Subgruppen erreichten Frauen signifikant höhere cPDR-Werte nach 180 Minuten sowohl in der Kontrollgruppe (38,7 ± 2,8 vs. 29,2 ± 5,7%; p < 0,0001), in der Kindergruppe (32,5 ± 5,2 vs. 26,1 ± 2,2%; p = 0,008) als auch in der NAFLD/NASH-Gruppe (37,0 ± 6,0 vs. 32,1 ± 5,2%; p = 0,046). In der Leberzirrhosegruppe erzielten die Männer höhere cPDR-Werte als die Frauen (33,1 ± 9,7 vs. 38,2 ± 6,2%, p = 0,28) und damit die signifikant höchste cPDR aller Männer. Beim Vergleich der Ergebnisse von BIA und indirekter Kalorimetrie ergaben sich keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf Körperzusammensetzung und Ruheenergieumsatz der verschiedenen Gruppen. Der Höhepunkt der PDR nach durchschnittlich 30 Minuten in allen Gruppen zeigte, dass die Oxidation des Octanoats den geschwindigkeitsbestimmenden Faktor des Atemtests darstellt und er somit zuverlässig die mitochondriale Beta-Oxidation auf Gesamtkörperniveau misst. Die Analyse der cPDR bestätigte eine deutliche Geschlechtsspezifität im Octanoatmetabolismus. Der Nachweis einer höheren cPDR auch bei Mädchen vor der Gonadarche im Vergleich zu Jungen gleichen Alters deutet auf eine frühe Determinierung der geschlechtsspezifischen Unterschiede hin. Die Geschlechtsabhängigkeit des MCFA-Metabolismus sollte in Zukunft sowohl in Studien mit MCFA als auch bei deren pharmakologischer und diätetischer Anwendung Beachtung finden. Die gesteigerte Beta-Oxidation, die in der Pathogenese der NASH eine entscheidende Rolle spielt, nahm keinen Einfluss auf den Octanoatmetabolismus. Der bei männlichen Leberzirrhosepatienten gesteigerte Octanoatstoffwechsel wies daraufhin, dass das Octanoat über portosystemische Shunts schneller zu den Hauptorten seiner Metabolisierung gelangt. Die Resultate von fünf zusätzlich untersuchten TIPS-Patienten, die cPDR-Werte bis zu 51,3% erreichten, unterstützten diese Annahme. Diese Ergebnisse sprechen dafür, dass Octanoat nach oraler Applikation hauptsächlich extrahepatisch und kaum in der Leber oxidiert wird. Daher ist der Octanoatatemtest nicht zum Einsatz in der Leberfunktionsdiagnostik geeignet.
Das Hauptrisiko einer transfusionsbedingten Übertragung von Pathogenen fokussiert sich gegenwärtig auf bakterielle Infektionen. Dem gegenüber steht ein um den Faktor 1000 bis 10.000 reduziertes virales Restinfektionsrisiko durch transfusionsmedizinisch relevante Viren (HBV, HCV und HIV-1). Bedingt durch die analytische Sensitivität jeder Nachweismethode, kann die zusätzliche Einführung neuer Nachweismethoden nicht zu einer 100%igen Sicherheit führen. Prinzipiell ist jedoch auf der Basis der vorliegenden Studienergebnisse ein Schnelltest zum Bakteriennachweis einer Kulturmethode vorzuziehen. Schnelltestmethoden bieten die Möglichkeit, Probenvolumina zu einem späteren Zeitpunkt zu entnehmen. Dadurch kann eine Probenfehler (sample error) reduziert werden. Folgende bakterielle Schnelltestmethoden wurden synoptisch miteinander verglichen: Die Real-time PCR-Methode zeichnet sich durch die höchste analytische Sensitivität aus. Die FACS-TM-Methode besticht durch die einfache Anwendung, sowie das schnell verfügbare Testergebnis. Fraglich positive Proben können nach 4 – 8 Stunden erneut getestet werden. Die Scansystem-TM-Methode zeichnet sich dadurch aus, dass Thrombozyten in Mini-Pools (bis zu 3 Proben pro Pool) analysiert werden. Da im europäischen Umland die Anzahl der Länder zunimmt, die eine Sterilitätstestung auf bakterielle Kontaminationen bei Thrombozytenkonzentraten durchführen, wird noch 2007 vom Paul-Ehrlich-Institut (Bundesoberbehörde) ein Stufenplan erwartet. Dieser wird voraussichtlich ein Verfahren zur Reduktion des bakteriellen Kontaminationsrisikos (Testung oder alternativ Pathogeninaktivierung) vorschreiben.