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Hintergrund: Träger eines bestimmten Haplotyps des Gens der GTP Cyclohydrolase (GCH1) gaben im Anschluss an eine Diskektomie nach chronischer lumbaler Radikulopathie weniger Schmerzen an und hatten in experimentellen Schmerzmessungen höhere Schmerzschwellen. Die ex-vivo GCH1-Hochregulierung und BH4-Produktion nach Forskolinstimulierung war reduziert, während die Grundwerte der BH4-Konzentration nicht verändert waren. Diese Beobachtungen legen nahe, dass der Haplotyp hauptsächlich Veränderungen zeigt, wenn das GCH1-System provoziert wird. Diese Studie zielt darauf ab, (1) diese Hypothese zu testen und (2) die schmerzprotektiven Eigenschaften, die diesem Haplotyp zuvor zugeschrieben wurden in unabhängigen Rahmen zu reproduzieren. Methodik: Hierzu wurden experimentelle Schmerzmodelle mit Sensitisierung (lokale Hautentzündung, topische Capsaicinapplikation) und ohne Sensitisierung (punktuell-mechanischer Druck, stumpfer Druck, thermischer und elektrischer Schmerz) an 10 homozygoten Trägern und 22 homozygoten Nichtträgern des angeblich schmerzprotektiven GCH1-Haplotyps durchgeführt. GCH1-, iNOS-Hochregulierung und BH4-Produktion wurden ex-vivo in Leukozyten nach LPS-Stimulation für 24 Stunden ermittelt. Ergebnisse: Träger dieses GCH1-Haplotyps hatten höhere Schmerzschwellen für punktuell-mechanischen Druck (von Frey Haare) im Anschluss an eine lokale Hautentzündung (18.1 ± 11.3 vs. 9 ± 2.8 g; p = 0.005) und im kleineren Rahmen für thermischen Schmerz nach Hyperalgesieinduktion durch Capsaicincreme (35.2 ± 0.9 vs. 36.6 ± 2.4 _C; p = 0.026). Dem hingegen konnten bei den Schmerzmodellen ohne Sensitisierung keine genotypabhängigen Effekte beobachtet werden. GCH1-, BH4 und iNOS-Hochregulierung in Leukozyten nach 24-stündiger LPS-Stimulation waren vermindert bei Trägern des GCH1-Haplotyps, woraus sich schließen lässt, dass sich die Genotypgruppen im Hinblick auf die Regulationsvorgänge im Biopterinstoffwechsel unterscheiden. Schlussfolgerung: Diese Studie bestätigt die vorherigen Befunde, dass eine verminderte GCH1-Funktion oder GCH1-Induzierbarkeit als Folge von genetischen Polymorphismen einen schmerzprotektiven Effekt mit sich bringt. Als Erweiterung der Vorresultate zeigt diese Arbeit, dass sich der schmerzprotektive Effekt vorzugsweise in Schmerzmodellen mit Sensitisierung ausprägt. Dies legt eine besondere Rolle von BH4 bei spezifischen Schmerzprozessen nahe.
Der Natrium-abhängige Kaliumkanal Slack (KNa1.1, Slo2.2, KCNT1) nimmt eine Schlüsselrolle in der Regulation neuronaler Erregbarkeit ein, indem er die Ausbildung und Feuerungsfrequenz von Aktionspotentialen kontrolliert. Sowohl in Mäusen als auch in Menschen wird Slack besonders hoch in nicht-peptidergen C-Faser-Neuronen exprimiert. Wissenschaftliche Erkenntnisse der letzten Jahre konnten die Beteiligung von Slack-Kanälen in der Signalverarbeitung neuropathischer Schmerzen, aber auch in verschiedenen Arten von Pruritus, feststellen. Dabei zeigen Slack-defiziente Mäuse ein verstärktes mechanisches Schmerzverhalten nach einer peripheren Nervenverletzung und ein erhöhtes Kratzverhalten in akuten Juckreiz-Modellen. Das als Slack-Aktivator identifizierte trizyklische Neuroleptikum Loxapin zeigt sowohl analgetische als auch antipruritische Effekte in Mäusen, jedoch ist sein klinischer Einsatz auf Grund schwerwiegender antipsychotischer Nebenwirkungen limitiert. Basierend auf Loxapins Leitstruktur wurden daher in dieser Arbeit neue Slack-Aktivatoren mit einem verbesserten pharmakologischen Profil designed und ihr Potential für die Therapie von Schmerzen sowie akutem und chronischem Pruritus in vivo untersucht.
Unter Endometriose versteht man das Auftreten von endometrialen Zellen und Zellverbänden außerhalb des Cavum uteri, welche dem hormonellen Zyklus unterliegen und zu rezidivierenden Beschwerden führen können. Die Inzidenz wird je nach Quelle mit 2–15 % der Frauen im reproduktionsfähigen Alter angegeben. Schmerzen und Fertilitätseinschränkung sind die führenden Symptome. Unter Kinderwunschpatientinnen liegt die Inzidenz bei 20–48 %.
In Vorarbeiten wurde gezeigt, dass der Kaliumkanal Slack an der Verarbeitung neuropathischer Schmerzen funktionell beteiligt ist und dass das klassische Neuroleptikum Loxapin Slack-abhängig neuropathisches Schmerzverhalten im Mausmodell lindert (Lu et al. 2015).
Ausgehend von Loxapin als Leitstruktur wurden in der vorliegenden Arbeit im FluxOR™ Kaliumkanal-Assay an Slack-transfizierten HEK-Zellen insgesamt 68 neue Loxapin-Derivate gescreent. Hierbei wurden 23 Substanzen mit Slack-aktivierenden Eigenschaften identifiziert, von denen VHP93, VH408 und VH425 weiter in vivo untersucht wurden. Dabei zeigten Mäuse nach systemischer Gabe von VHP93 ein reduziertes Verhalten in einem Modell für neuropathische Schmerzen. Dem gegenüber wurde durch VH408 das Verhalten im neuropathischen Schmerzmodell nicht beeinflusst.
Des Weiteren konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass durch eine Slack-Aktivierung nicht nur neuropathisches Schmerzverhalten gehemmt wird, sondern auch die Kratzreaktionen im Chloroquin-Modell des Histamin-unabhängigen Juckreizes reduziert werden können.
Neben Slack wurde in dieser Arbeit auch die Gewebsexpression und funktionelle Bedeutung des eng mit Slack verwandten Kaliumkanals Slick charakterisiert. Expressionsanalysen ergaben, dass Slick überwiegend in dünn myelinisierten A-delta-Fasern und inhibitorischen Interneuronen im Dorsalhorn des Rückenmarks lokalisiert ist. Tierexperimentelle Untersuchungen zeigten, dass Slick-Knockout-Mäuse ein erhöhtes Schmerzverhalten nach thermischer Stimulation aufwiesen. Außerdem wurde bei Slick-Knockout-Mäusen in der späten Phase des Capsaicin- und Formalin-Tests ein signifikant erhöhtes Leckverhalten verzeichnet. Die Ergebnisse dieser Arbeit liefern somit Hinweise auf eine funktionelle Beteiligung von Slick bei der Detektion von Hitzeschmerzen und bei der TRPV1- und TRPA1-vermittelten Schmerzantwort. Zusammengefasst zeigen diese Daten, dass Slick vorrangig an der Verarbeitung thermischer und chemischer Noxen beteiligt ist und dabei eine antinozizeptive Funktion ausübt.
Bei anhaltenden Schmerzen wird im Rückenmark zyklisches Guanosinmonophosphat (cGMP) gebildet, welches zur zentralen Sensibilisierung des nozizeptiven Systems beiträgt. In dieser Arbeit wurde untersucht, ob zyklisch Nukleotid-gesteuerte Kanäle (CNG-Kanäle) im nozizeptiven System exprimiert werden und Effektoren der cGMP-vermittelten Schmerz-verarbeitung darstellen könnten. Im Rahmen der Untersuchungen wurden insbesondere die CNG-Kanal-Untereinheiten CNGA3 und CNGB1 als potentielle cGMP-‚Targets‘ in der Schmerzverarbeitung identifiziert. Die Expression von CNGA3 wird infolge einer nozizeptiven Stimulation der Hinterpfote der Maus im Rückenmark und in den Spinalganglien hochreguliert. Mittels In situ-Hybridisierung konnte eine neuronale Lokalisation von CNGA3 in inhibitorischen Interneuronen im Hinterhorn des Rückenmarks detektiert werden, wohingegen CNGA3 in den Spinalganglien nicht-neuronal exprimiert wird. Überraschenderweise wiesen Mäuse mit einem CNGA3-Knockout (CNGA3-/--Mäuse) ein gesteigertes nozizeptives Verhalten in Modellen für inflammatorische Schmerzen auf, während ihr Verhalten in Modellen für akute und neuropathische Schmerzen normal ausfiel. Zudem entwickelten CNGA3-/--Mäuse nach intrathekaler Applikation von cGMP-Analoga oder NO-Donoren eine verstärkte Allodynie. Die CNG-Kanal-Untereinheit CNGB1 wird ebenfalls in Rückenmark und Spinalganglien exprimiert. Im Rückenmark wird die CNGB1-Expression infolge eines nozizeptiven Stimulus der Hinterpfote nicht reguliert, während in den Spinalganglien eine Hochregulation stattfindet. Mit immunhistochemischen Färbungen konnte CNGB1 in Neuronen im Hinterhorn des Rückenmarks, aber auch diffus verteilt in Laminae I bis III des Hinterhorns lokalisiert werden. Auch Mäuse mit einem CNGB1-Knockout (CNGB1-/--Mäuse) zeigten ein gesteigertes nozizeptives Verhalten in einem Modell für inflammatorische Schmerzen und entwickelten außerdem eine verstärkte Allodynie nach i.t. Injektion eines cGMP-Analogons. Diese Ergebnisse lassen vermuten, dass CNGA3 und CNGB1 als ‚Targets‘ des cGMP-vermittelten Signalweges im Rückenmark in inhibitorischer Weise zur zentralen Sensibilisierung während inflammatorischer Schmerzen beitragen. Eine spezifische pharmakologische Aktivierung von CNG-Kanälen im Rückenmark könnte potentiell eine neue Möglichkeit sein, inflammatorische Schmerzen zu hemmen.
Wassergefiltertes Infrarot A (wIRA) stellt eine spezielle Form der Infrarotstrahlung (Wärmestrahlung) im Bereich von 780–1400 nm dar, die aufgrund ihrer sehr guten Verträglichkeit in der Medizin zur Prävention und Therapie verwendet wird. wIRA entspricht dem Großteil der in gemäßigten Klimazonen die Erdoberfläche wassergefiltert erreichenden Infrarotstrahlung der Sonne (Filterwirkung des Wassers und des Wasserdampfs der Erdatmosphäre). Durch die Wasserfilterung werden die Strahlungsanteile gemindert, die sonst durch Wechselwirkung mit Wassermolekülen in der Haut eine unerwünschte thermische Belastung der obersten Hautschicht hervorrufen würden. Technisch wird wIRA in speziellen Strahlern erzeugt, in denen die gesamte Strahlung eines Halogenstrahlers durch eine Wasser enthaltende Küvette hindurchtritt. wIRA wirkt beim Menschen über thermische und nicht thermische Effekte. Es steigert Temperatur, Sauerstoffpartialdruck und Durchblutung im Gewebe. Wesentliche klinische Wirkungen sind – indikationsübergreifend – eine Minderung von Schmerzen, Entzündung und vermehrter Sekretion sowie eine Verbesserung der Infektabwehr und der Regeneration. wIRA kann eingesetzt werden zur Therapie von akuten und chronischen Wunden, bei verschiedenen Hauterkrankungen (vulgären Warzen, Herpes labialis, Herpes Zoster, Sklerodermie, Morphaea, Akne papulopustulosa), zur Resorptionsverbesserung topisch aufgetragener Substanzen, im Rahmen einer photodynamischen Therapie (PDT; zur Therapie aktinischer Keratosen), bei bewegungssystembezogenen Erkrankungen (muskulären Verspannungen, Myogelosen, Lumbago, rheumatischen Erkrankungen, Morbus Bechterew, Arthrose, Arthritis, Fibromyalgie), zur Regeneration nach Sport, zur lokalen Beeinflussung der Fettverteilung sowie zum Aufrechterhalten oder Erhöhen der Körpertemperatur (z.B. in der Neonatologie) einschließlich Kompensation einer Hypothermie. Außerdem kann wIRA zur lokalen oder systemischen Hyperthermie im Rahmen der Onkologie mit Strahlentherapie oder Chemotherapie kombiniert werden.
Wassergefiltertes Infrarot A (wIRA) stellt eine spezielle Form der Infrarotstrahlung im Bereich von 780–1400 nm dar, die aufgrund ihrer sehr guten Verträglichkeit in der Medizin zur Prävention und Therapie verwendet wird. wIRA steigert Temperatur, Sauerstoffpartialdruck und Durchblutung im Gewebe. wIRA mindert indikationsübergreifend Schmerzen, Entzündung und vermehrte Sekretion und verbessert die Infektabwehr und Regeneration. wIRA hat in den letzten 20 Jahren eine deutliche Verbreitung in der Medizin gefunden. So wird wIRA z. B. in 1045 (ca. 28%) von 3767 erfassten dermatologischen Praxen oder Versorgungszentren in Deutschland genutzt (Stand: Februar 2012). wIRA-Strahler werden auch bei Patienten zu Hause eingesetzt...
Wassergefiltertes Infrarot A (wIRA) stellt eine spezielle Form der Infrarotstrahlung im Bereich von 780–1400 nm dar, die aufgrund ihrer sehr guten Verträglichkeit in der Medizin zur Prävention und Therapie verwendet wird. wIRA entspricht dem Großteil der in gemäßigten Klimazonen die Erdoberfläche wassergefiltert erreichenden Infrarotstrahlung (Wärmestrahlung) der Sonne (Filterung der Infrarotstrahlung der Sonne durch Wasser und Wasserdampf in der Erdatmosphäre). Durch die Wasserfilterung werden die Strahlungsanteile gemindert, die sonst durch Wechselwirkung mit Wassermolekülen in der Haut eine unerwünschte thermische Belastung der obersten Hautschicht hervorrufen würden. Technisch wird wIRA in speziellen Strahlern erzeugt, in denen die gesamte Strahlung eines Halogen-Strahlers durch eine Wasser enthaltende Küvette hindurchtritt. wIRA wirkt beim Menschen über thermische und nicht-thermische Effekte. wIRA steigert Temperatur, Sauerstoffpartialdruck und Durchblutung im Gewebe. wIRA mindert indikationsübergreifend Schmerzen, Entzündung sowie vermehrte Sekretion und verbessert Infektabwehr und Regeneration, insbesondere auch nach sportlicher Belastung. Zudem kann wIRA als kontaktfreies Verfahren simultan mit Bewegung und Training kombiniert werden. Außer zur Regeneration nach sportlicher Belastung kann wIRA eingesetzt werden zur Erwärmung der Muskulatur vor sportlicher Belastung sowie vor und während Massage, bei bewegungssystembezogenen Erkrankungen (muskulären Verspannungen, Myogelosen, Lumbago, rheumatischen Erkrankungen, Arthrose, Arthritis, Morbus Bechterew, Fibromyalgie), zur lokalen Beeinflussung der Fettverteilung, zur Therapie von akuten und chronischen Wunden und Verletzungen, bei verschiedenen Hauterkrankungen (vulgären Warzen, Herpes labialis, Herpes Zoster, Sklerodermie, Morphea, Akne papulopustulosa), zur Resorptionsverbesserung topisch aufgetragener Substanzen, im Rahmen einer photodynamischen Therapie (PDT; zur Therapie aktinischer Keratosen) sowie zum Aufrechterhalten oder Erhöhen der Körpertemperatur einschließlich Kompensation einer Hypothermie.
Wassergefiltertes Infrarot A (wIRA) stellt eine spezielle Form der Infrarotstrahlung im Bereich von 780–1400 nm dar, die aufgrund ihrer sehr guten Verträglichkeit in der Medizin zur Prävention und Therapie verwendet wird. wIRA entspricht dem Großteil der in gemäßigten Klimazonen die Erdoberfläche wassergefiltert erreichenden Infrarotstrahlung (Wärmestrahlung) der Sonne (Filterung der Infrarotstrahlung der Sonne durch Wasser und Wasserdampf in der Erdatmosphäre). Durch die Wasserfilterung werden die Strahlungsanteile gemindert, die sonst durch Wechselwirkung mit Wassermolekülen in der Haut eine unerwünschte thermische Belastung der obersten Hautschicht hervorrufen würden. Technisch wird wIRA in speziellen Strahlern erzeugt, in denen die gesamte Strahlung eines Halogen-Strahlers durch eine Wasser enthaltende Küvette hindurchtritt. wIRA wirkt beim Menschen über thermische und nicht-thermische Effekte. wIRA steigert Temperatur, Sauerstoffpartialdruck und Durchblutung im Gewebe. wIRA mindert indikationsübergreifend Schmerzen, Entzündung sowie vermehrte Sekretion und verbessert Infektabwehr und Regeneration, insbesondere auch nach sportlicher Belastung. Zudem kann wIRA als kontaktfreies Verfahren simultan mit Bewegung und Training kombiniert werden. Außer zur Regeneration nach sportlicher Belastung kann wIRA eingesetzt werden zur Erwärmung der Muskulatur vor sportlicher Belastung sowie vor und während Massage, bei bewegungssystembezogenen Erkrankungen (muskulären Verspannungen, Myogelosen, Lumbago, rheumatischen Erkrankungen, Arthrose, Arthritis, Morbus Bechterew, Fibromyalgie), zur lokalen Beeinflussung der Fettverteilung, zur Therapie von akuten und chronischen Wunden und Verletzungen, bei verschiedenen Hauterkrankungen (vulgären Warzen, Herpes labialis, Herpes Zoster, Sklerodermie, Morphea, Akne papulopustulosa), zur Resorptionsverbesserung topisch aufgetragener Substanzen, im Rahmen einer photodynamischen Therapie (PDT; zur Therapie aktinischer Keratosen) sowie zum Aufrechterhalten oder Erhöhen der Körpertemperatur einschließlich Kompensation einer Hypothermie.
Wassergefiltertes Infrarot A (wIRA) bezeichnet eine spezielle Form der Infrarotstrahlung (Wärmestrahlung) im Bereich von 780 bis 1.400 nm, die aufgrund ihrer sehr guten Verträglichkeit in der Medizin zur Prävention und Therapie verwendet wird. wIRA steigert Temperatur, Sauerstoffpartialdruck und Durchblutung im Gewebe. Wesentliche klinische Wirkungen von wIRA sind – indikationsübergreifend – eine ausgeprägte Minderung von Schmerzen, Entzündung und vermehrter Flüssigkeitsabgabe sowie eine Verbesserung der Infektabwehr und der Regeneration.