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Alle lebenden Organismen sind in der Lage, sich an den re-gelmäßigen Wechsel von Licht und Dunkelheit und den zeitli-che Veränderungen im Takt der Jahreszeiten anzupassen. Die-se Synchronisierung der Aktivitäts- und Ruhephasen, sowie von physiologischen Stoffwechselprozessen an die vorgegebe-nen tageszeitlichen und saisonalen Zyklen findet beim Säu-getier in der inneren Uhr im Nucleus Suprachiasmaticus (SCN) statt. Das Licht, als wichtigster Zeitgeber für die Synchronisation der inneren Uhr, findet Eingang zum SCN über die Retina und den retinohypothalamischen Trakt (RTH), der Glutamat als Neurotransmitter nutzt. Ist dieses System fehlerhaft, führt dies zu Störung der oben beschriebenen Anpassungsprozesse. Dies hat eine gestörte Homöostase des Organismus zu Folge, aus denen sich wiederum Veränderungen im Tag/Nacht- Rhythmus, Schlafstörungen und depressive Ver-stimmungen ergeben können. Die genannten Symptome decken sich mit den Frühsymptomen den neurodegenerativen Erkran-kung Morbus Parkinson.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es, Störungen im photoneu-roendokrinen System, insbesondere Veränderungen in der Re-tina an den photosensitiven Ganglienzellen mit dem Photo-pigment Melanopsin und dem SCN bei transgene Mäuse mit dem humanen alpha-Synuclein zu untersuchen. Hierbei wurden transgene Mäuse mit dem gesunden humanen alpha-Synuclein (Wildtyp) und transgene Mäuse mit der für Parkinson spezi-fischen Mutation im alpha-Synuclein Ala53Thr (A53T) vergli-chen.
Die immunochemischen Untersuchungen an Retina und SCN zei-gen einen signifikanten Anstieg der alpha-Synuclein Immun-reaktion bei der A53T Maus im Vergleich zum Wildtyp.
Parallel dazu wurden Unterschiede in Bezug auf das Photo-pigment Melanopsin zwischen den beiden Gruppen untersucht. Melanopsin ist lichtsensitiv und trägt, durch Übermittlung der aktuellen Lichtverhältnisse über den retinohypothalami-schen Trakt zum SCN, zur Synchronisation der circadianen Rhythmik bei. Durch den in dieser Arbeit nachgewiesene Me-lanopsindefizit und des deutlich reduzierten Vglut2 im hy-pothalamischen Trakt der A53T Maus lässt sich die Hypothese ableiten, dass möglicherweise die Überexpression des mu-tierten alpha-Synuclein in der Retina einen Untergang von melanopsinhaltigen Ganglienzellen herbeiführt und dadurch die Synchronisation der inneren Uhr durch Licht gestört ist. Diese Hypothese wird durch die Aktivitätsprofile ge-stützt, die durch die Aufzeichnung der lokomotorischen Ak-tivität der Tiere erstellt wurden.
Da in beiden Gruppen unter Dauerdunkel (DD) ein endogener zirkadianer Rhythmus beobachtet werden konnte, lässt dies auf die Funktionstüchtigkeit der inneren Uhr im SCN schlie-ßen. Im anschließenden Versuch die endogene Rhythmik an exogenen Reize anzupassen, zeigte sich bei dem A53T Stamm eine fehlende Synchronisierung an vorgegebene Lichtverhält-nisse mit gesteigerter Tagaktivität und reduzierten Schlaf-phasen. Somit trägt der fehlerhaft verarbeitete Lichtreiz bei A53T Mutanten zur Destabilisierung des zirkadianen Rhythmus der Lokomotion bei. Trotz des gestörten glutama-tergen Signalweges im retinohypothalamischen Trakt konnten keine Unterschiede in der Expression der Homerproteine zwi-schen Wildtyp und A53T unter Standard-Photoperiode und nach Schlafdeprivation nachgewiesen werden.
Die vorliegenden Befunde liefern Erkenntnisse zur Entste-hung der Frühsymptome bei Morbus Parkinson. Dies könnte neue Ansatzpunkte für die Therapie und Linderung von Schlafstörungen sowie Veränderungen im Tag/Nachtrhythmus liefern.
Parkinson’s disease (PD) is characterized by distinct motor and non-motor symptoms. Sleep disorders are the most frequent and challenging non-motor symptoms in PD patients, and there is growing evidence that they are a consequence of disruptions within the circadian system. PD is characterized by a progressive degeneration of the dorsal vagal nucleus and midbrain dopaminergic neurons together with an imbalance of many other neurotransmitters. Mutations in α-synuclein (SNCA), a protein modulating SNARE complex-dependent neurotransmission, trigger dominantly inherited PD variants and sporadic cases of PD. The A53T SNCA missense mutation is associated with an autosomal dominant early-onset familial PD. To test whether this missense mutation affects the circadian system, we analyzed the spontaneous locomotor behavior of non-transgenic wildtype mice and transgenic mice overexpressing mutant human A53T α-synuclein (A53T). The mice were subjected to entrained- and free-running conditions as well as to experimental jet lag. Furthermore, the vesicular glutamate transporter 2 (VGLUT2) in the suprachiasmatic nucleus (SCN) was analyzed by immunohistochemistry. Free-running circadian rhythm and, thus, circadian rhythm generation, were not affected in A53T mice. A53T mice entrained to the light–dark cycle, however, with an advanced phase angle of 2.65 ± 0.5 h before lights off. Moreover, re-entrainment after experimental jet lag was impaired in A53T mice. Finally, VGLUT2 immunoreaction was reduced in the SCN of A53T mice. These data suggest an impaired light entrainment of the circadian system in A53T mice.