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Die Extrauteringravidität (EUG) ist eine relativ häufige und bei zu spätem Erkennen schwerwiegende bis tödliche Anomalie der Schwangerschaft. Rund 2 % aller Schwangerschaften befinden sich extrauterin, z. B. im Eileiter, im Eierstock oder in der Bauchhöhle. Das Symptomspektrum kann vielfältig sein und reicht u. a. von Symptomfreiheit bis hin zu Schockzuständen durch innere Blutungen. Die maternale Sterblichkeit lag zu Beginn des letzten Jahrhunderts noch sehr hoch, da die Diagnose nicht oder zu spät gestellt wurde bzw. keine adäquate Therapie verfügbar war. Durch sensible Schwangerschaftstest, welche die β-Untereinheit des hCGs nachweisen, und den transvaginalen Ultraschall können heute pathologische Schwangerschaftsverläufe früh detektiert und ebenso früh interveniert werden. Je nach Fortschritt und Lokalisation der EUG stehen verschiedene Therapiemöglichkeiten zu Verfügung. Ambulant kann eine einmalige Methotrexatinjektion erfolgen. Auch chirurgische Methoden sind eine Therapieoption.
In dieser Arbeit wurden die 8.040 Publikationen, die zwischen 1900 und 2012 zum Thema EUG erschienen sind und ins Web of Science aufgenommen wurden, szientometrisch analysiert, um quantitative und qualitative Aussagen bezüglich der Publikationen und dem Forschungsverhalten treffen zu können. Quantitativ wurden u. a. die Publikationsleistung einzelner Länder, Autoren und Fachzeitschriften sowie verschiedene Kooperationen evaluiert. Die qualitative Beurteilung betrachtete neben Zitationszahlen, Zitationsraten und modifizierten H-Indizes auch Impact-Faktoren (IF). Eine derartige Untersuchung existiert zum jetzigen Zeitpunkt nicht.
Im betrachteten Zeitraum sind die Publikations- und Zitationszahlen stetig gestiegen. Dies lässt auf ein gestiegenes wissenschaftliches Interesse für EUGen schließen. Außerdem ist über die Jahre auch die Anzahl der Autoren pro Publikation gestiegen, was auf eine vermehrte Zusammenarbeit zwischen Autoren, Institutionen und Ländern hindeutet. Als meistpublizierend kristallisierten sich die USA heraus. Auch bezüglich des modifizierten H-Index`, der erhaltenen Zitierungen und der meisten Institutionen, die das Thema EUG beforschen, sind die USA führend. Im Gegensatz dazu ist Israel mit einem weitaus geringeren BIP unter den 5 meistpublizierenden Ländern zu finden. Israels Publikationszahl pro BIP zeigt, dass die Forschung einen hohen Stellen¬wert hat, aus der qualitativ hochwertige Ergebnisse resultieren, was durch die hohe Zitationsrate und den modifizierten H-Index untermauert wird. Unter den Zeitschriften sind Fertility and Sterility, American Journal of Obstetrics & Gynecology und Obstetrics & Gynecology quantitativ die Spitzenreiter. Werden jedoch qualitative Parameter wie der IF betrachtet, siedeln sich die genannten Periodika im hinteren Drittel ein. Im Gegensatz zu Journalen mit hohen IF, wie das New England Journal of Medicine (IF = 51,658) und The Lancet (IF = 39,060) haben die meistpublizierenden Journale ein eingeschränktes Themengebiet, was erheblichen Einfluss auf den IF hat. Unter den 15 meistpublizierenden Fachjournalen werden 14 in englischer Sprache veröffentlicht. Nur die Fachzeitschrift Geburtshilfe und Frauenheilkunde publiziert deutschsprachige Fachbeiträge. Parallel dazu sind mehr als 92 % der Veröffentlichungen in Englisch publiziert worden. Ursächlich hierfür sind unter anderem die Vorauswahl, die vom WoS getroffen wird und die Anerkennung der englischen Sprache als Sprache der Wissenschaft. Mit Abstand die meisten Publikationen wurden im Themengebiet Obstetrics & Gynecology veröffentlicht. Da die EUG ein gynäkologisches Krankheitsbild ist, ist dies wenig verwunderlich. Weltweit führende Institution hinsichtlich der Publikationen ist die University of London. Mit 168 Publikationen reihen sich die weltbekannten amerikanischen Universitäten aus Pennsylvania, Yale und die Harvard University hinter der britischen Einrichtung ein. Hinsichtlich der Zahl der Zitierungen liegt die Londoner Universität hinter dem Center for Disease Control, das in den USA angesiedelt ist. Unter den Autoren genießt der Amerikaner Kurt T. Barnhart (81 Publikationen) großes Ansehen. Diese Veröffentlichungen wurden über 1.000 Mal zitiert. Sein modifizierter H-Index von 19 wird von Hervé Fernandez (mod. H-Index 24) noch übertroffen. Mit 79 Publikationen reiht er sich hinter Barnhart ein. Durch die Genderanalyse wird ersichtlich, dass weitaus weniger Frauen als Autoren in Erscheinung treten, wobei nur ca. 22 % der Autorennamen ihrem Geschlecht zugeordnet werden konnten.
Diese szientometrische Analyse zum Thema EUG liefert einen Überblick über die quantitative und qualitative Entwicklung der internationalen Forschung zeigt die wissenschaftliche Anerkennung auf, interpretiert Ergebnisse und hinterfragt sie kritisch.
Das kolorektale Karzinom ist eine der am häufigsten vorkommenden Tumorerkrankung weltweit. In den letzten Jahren wurden viele molekulare Zusammenhänge in der Entstehung des kolorektalen Karzinoms entdeckt. Aus diesen Erkenntnissen konnten neue Therapiemöglichkeiten entwickelt werden. Aktuell werden im europäischen Raum die UICC-Stadien zur Einschätzung der Tumoraggressivität angewandt um die bestmöglichen Therapieoptionen zu gewährleisten.
In der hier vorgestellten Arbeit konnte bei einem Kollektiv von 195 Patienten mit kolorektalen Karzinomen gezeigt werden, dass an H.E.-Schnitten morphologische Phänomene wie Tumor Budding und bestimmte morphologisch fassbare Veränderungen in der Tumorumgebung (Mikroenviroment, epithelialmesenchymale Transition) signifikant und zuverlässig diagnostiziert werden können und davon abgeleitet die Aggressivität eines kolorektalen Karzinoms eingeschätzt werden kann.
Hierbei wurden alle Fälle, bei denen eine Tumoreinzelzelle bzw. ein Zellcluster mit weniger als fünf Zellen mikroskopiert werden konnte, in die Gruppe der Tumorbudds aufgenommen. Der Nachweis von Tumorbudds war ein unabhängiger Marker auf eine systemische Tumorausbreitung.
Es fand sich überdurchschnittlich häufig ein Zusammenhang zwischen Tumor Budding und schlechteren Überlebensraten sowie einer fortgeschrittenen Tiefeninfiltration (höhere pT-Stadien), Lymphknoten- oder Fernmetastasen bzw. hohen UICC-Stadien III/IV.
Ein weiteres Hauptaugenmerk wurde auf morphologische Veränderungen des Mikroenviroments und hierbei insbesondere auf die Fibroblasten des den Tumor umgebenden Bindegewebes sowie Zellen des Immunsystems, u.a. Lymphozyten und Makrophagen gelegt. Es konnte ein signifikanter Zusammenhang einer fibroblastenreichen Umgebungsreaktion mit wenigen Makrophagen und Lymphozyten und einem positiven Lymphknotenstatus oder hohen UICC Stadien III/IV gezeigt werden.
Beim Vergleich der Umgebungsreaktion mit dem Tumor Budding wurden in Bezug auf den Lymphknotenstatus und dem UICC-Stadium signifikant häufiger eine fibroblastenreiche Reaktion in Kombination mit einem Tumor Budding als eine Gewebsreaktion in Kombination mit Tumor Budding bei Tumoren mit Lymphknotenmetastasen bzw. hohen UICC-Stadien III/IV nachgewiesen.
Vergleichende Untersuchungen zwischen den oben beschriebenen morphologischen Veränderungen und Mutationen des Exon 2 im KRAS-Gen blieben ohne eine statistische Signifikanz. Der Vergleich der Sequenziermethode nach Sanger mit der Pyrosequenzierung ergab eine geringfügig höhere Sensitivität für die Sangersequenzierung, wenngleich ohne statistische Signifikanz.
Die Ergebnisse der hier vorgelegten Arbeit bestätigen die hohe Wertigkeit des Tumor Buddings und der Umgebungsreaktion des Tumors für die Einschätzung der Tumoraggressivität. Die Veränderungen sind einfach an H.E.-Routineschnitten zu diagnostizieren. Diese morphologischen Veränderungen spiegeln wahrscheinlich den entscheidenden Übergang eines lokal aggressiv wachsenden Tumors in einen Tumor mit Lymphknoten- und Fernmetastasierung wieder. Möglicherweise spielt die Interaktion zwischen Fibrozyten/blasten und ortsständigen oder eingewanderten Makrophagen eine wichtigere Rolle in der körpereigenen Tumorabwehr als bisher angenommen.
Hintergrund
Das intrahepatische cholangiozelluläre Karzinom ist ein seltener, hoch aggressiver Tumor2, der zu den cholangiozellulären Karzinomen gehört1 und sich mit einem Fünfjahresüberleben von lediglich 18% durch seine ungünstige Prognose auszeichnet. Bei weltweit steigender Inzidenz und Mortalität stellt die radikale Resektion zum jetzigen Zeitpunkt die einzige kurative Behandlungsoption dar. Aufgrund der niedrigen Fallzahlen und uneinheitlichen Klassifikationen, ist der internationale Studienvergleich erschwert und die Frage nach Prognosefaktoren noch nicht abschließend geklärt.
Ziele
Ziel der Studie war es, Prognosefaktoren anhand von patienten-, tumor- und therapiespezifischen Charakteristika zu detektieren, um eine prognoseadjustierte Therapieentscheidung zu erleichtern und Ausblick hinsichtlich des Gesamtüberlebens geben zu können.
Methoden
Es handelt sich um eine retrospektive unizentrische Kohortenstudie aus der Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie des Universitätsklinikums Frankfurt am Main. Eingeschlossen in die Analyse wurden 69 erwachsene Patienten mit intrahepatischem cholangiozellulärem Karzinom, die im Zeitraum von Juni 2001 und August 2013 in kurativer Absicht eine Operation als Primärtherapie erhielten.
Um den Einfluss auf das Gesamtüberleben festzustellen, wurden 48 Variablen zunächst mittels univariater Cox-Regressionsanalyse auf ihre Signifikanz getestet. Im Anschluss erfolgte eine multivariate Cox-Regressionsanalyse um Zusammenhangs-, bzw. Abhängigkeitsstrukturen zwischen den Variablen zu erkennen.
Ergebnisse
In der univariaten Cox-Regressionsanalyse ergaben sich, was die prätherapeutischen Symptome betrifft, Hinweise darauf, dass das Vorhandensein von Ikterus (p=,047), Nachtschweiß (p=,026) und Schmerzen (p=,023) die Prognose signifikant verschlechtern könnte, ebenso ein erhöhtes CEA (p=,021).
Bezüglich intraoperativer Merkmale, ließ sich außerdem ein signifikanter Zusammenhang zwischen Prognose und intraoperativem EK-Bedarf (p=,006) sowie der Anlage einer biliodigestiven Anastomose (p=,007) vermuten. Davon abgesehen konnten auch postoperative Komplikationen, wie die Galleleckage (p=,015), die schwerste eingetretene Komplikation, klassifiziert nach Dindo-Clavien (p=,001) und ein hoher CCI-Wert (p=,000) mit dem Gesamtüberleben in Verbindung gebracht werden, ebenso das Vorhandensein von Fernmetastasen (p=,015).
In der multivariaten Cox-Regressions-Analyse konnten Schmerzen, Nachtschweiß, die Anlage einer biliodigestiven Anastomose, eine postoperative Galleleckage, die schwerste Komplikation nach Dindo-Clavien und ein hoher CCI-Wert als störungsfreie, signifikante Prognosefaktoren mit unabhängigem Einfluss auf das Gesamtüberleben gewertet werden.
Schlussfolgerung
Limitiert wird die Übertragung unserer Studienergebnisse durch die relativ geringe Fallzahl. Dennoch konnten wir zeigen, dass es bestimmte Risikogruppen gibt, die nach Resektion in kurativer Intention eine schlechtere Prognose hinsichtlich des Gesamtüberlebens haben, sodass auf jene Patienten vermehrt geachtet werden sollte.
Generierung CMV-spezifischer T-Zellen aus mononukleären Zellen von CMV-seronegativen Spendern
(2019)
Die positive Entwicklung der adoptiven Zelltherapie zu einer effektiven und sicheren Therapieform ist enorm wichtig für die Behandlung von Patienten mit einer opportunistischen Infektion, wie bspw. mit CMV oder EBV, nach einer Stammzelltransplantation.
Bei (CMV-)seropositiven Spendern besteht die Möglichkeit der Selektion von VST und somit eine Therapieoption für den CMV-Infizierten Empfänger. Aufgrund der nicht vorhandenen VST bei einem negativen Spender, besteht die Option einer Infusion von selektierten VSTs bei einem CMV-infizierten Empfänger nicht. Dies ist ein besonderes Problem bei seropositiven Patienten, die die Stammzellen eines seronegativen Spenders erhalten haben und bei denen die Gefahr einer Reaktivierung des Virus besonders hoch ist.
Um einen möglichen Lösungsansatz hierfür zu finden, wurde in dieser Arbeit versucht Zellen zu generieren, die eine adoptive Zelltherapie bei dem oben genannten Spender/Empfänger-Konstellation ermöglichen.
Der Forschungsansatz dahinter war, aus naiven T-Zellen des seronegativen Spenders, durch Priming mit einem CMV-spezifischen Antigens, in diesem Fall CMV-pp65, VST zu generieren. Um diese herstellen zu können wurden mehrere Versuchsabläufe getestet. Zunächst inkubierte man unmanipulierte PBMCs mit CMV-pp65-geprimten Monozyten in verschiedenen Koinkubation-Ratios. Dies führte nicht zum gewünschten Erfolg.
In dieser Arbeit erfolgte die Selektion der Monozyten via Adhärenzmethode und mittels Microbeads. Da die Monozytenreinheit nachweislich Microbeads-Methode signifikant höher war, als die Reinheit mittels der Adhärenzmethode verließ man diese und arbeitete nur noch mit Microbeads, um ein besseres Verhältnis der Koinkubation zu erzielen.
Um einen möglichen Erfolg zu erzielen wurden in einem nächsten Schritt die selektierten Monozyten zu dendritischen Zellen (DC) weiterentwickelt und wiederum mit unmanipulierten PBMCs inkubiert.
Leider konnten auch mit dieser Herangehensweise keine VST in der Zellkultur nachgewiesen werden. Weiterführend orientierte man sich in dieser Arbeit an einem Protokoll von Wölfl et al46. Hierbei wurden statt unmanipulierten PBMCs, nur CD45RA+ naive T-Zellen aus den PBMCs verwendet, die mit CMV-pp65-geprimten DCs geprimt wurden.
Orientierend an dem Protokoll von Wölfl et al. entwickelten wir einen Versuchsaufbau bestehend aus DC-Generierung, CD45RA+-Zellselektion und Koinkubation der Zellen. Dieses 13-tägige Protokoll wurde bei 5 seronegativen Spendern durchgeführt und zeigte in der FACS Analyse CMV-spezifische T-Zellen.
Der prozentuelle Anteil der VST betrug zwischen 0,33-5,70%.
Somit konnte gezeigt werden, dass es möglich ist VST aus seronegativem Spenderzellen zu generieren und ermöglicht somit Patienten mit seronegativen Stammzellspendern, die an einer CMV-Reaktivierung/Infektion leiden, die Option der adoptiven Zelltherapie, trotz Nichtvorhandenseins von VST im Spenderblut.
Schätzungen der WHO zufolge waren 2015 weltweit rund 71 Millionen Menschen von einer chronischen Hepatitis C-Infektion betroffen. Die chronische Hepatitis C ist mit einem erhöhten Risiko für die Entstehung einer Leberzirrhose und eines hepatozellulären Karzinoms assoziiert. Die NS3/4A-Protease als zentraler Bestandteil der Replikationsmaschinerie des Virus spaltet das HCV-Polyprotein und ist in die Inaktivierung antiviraler Proteine involviert. Durch ihren maßgeblichen Einfluss auf die virale Fitness stellt sie einen entscheidenden Faktor für die chronische Persistenz des Virus im Wirtsorganismus dar. Die Protease ist auch eine wichtige Zielstruktur für spezifische antivirale Medikamente in der Behandlung der chronischen Hepatitis C. Der natürlich vorkommende Polymorphismus Q80K in der NS3/4A-Protease ist bei bis zu 47 % der Patienten schon vor Therapiebeginn feststellbar, insbesondere beim Genotyp 1a. Q80K führt zum Therapieversagen bei makrozyklischen Proteaseinhibitoren, insbesondere Simeprevir. Phylogenetische Analysen konnten zeigen, dass 96 % aller HCV-Gensequenzen mit Q80K von einem gemeinsamen, genetischen Vorfahren abstammen und sich die Mutation seit Mitte des 20. Jahrhunderts scheinbar stabil ausgehend vom nordamerikanischen Kontinent etabliert hat. Daneben wurden mit A91S/T und S174N sogenannte second site-Austausche identifiziert, die assoziiert mit Q80K vorkommen. Ziel dieser Arbeit war es herauszufinden, welchen Einfluss diese second site-Austausche auf die Enzymaktivität und Proteinfaltung der Protease haben und ob sie mögliche Veränderungen durch den Q80K-Polymorphismus kompensieren. Nach Expression und Aufreinigung der NS3/4A-Protease wurden die Effekte von Q80K, A91S/T und S174N auf die Enzymaktivität und Thermostabilität mittels fluoreszenzbasierter Verfahren untersucht und im Zusammenhang mit einer in silico-3D-Strukturanalyse der Protease interpretiert. Es zeigte sich, dass A91S/T und S174N jeweils zu einer Angleichung der Thermostabilität des Proteins an den Wildtyp führen und somit Defizite in der Faltung der Protease durch Q80K kompensiert werden. Aufgrund der experimentellen Daten und der Topografie dieser Austausche innerhalb der NS3-Protease-Helikase-Struktur ist von indirekten Effekten der second site-Austausche auf die replikative Fitness der Virusvarianten auszugehen. Die hier charakterisierten Austausche in der NS3/4A-Protease tragen durch eine Stabilisierung der Proteinfaltung kritisch zur Stabilität des Q80K-Polymorphismus im Proteasegen des HCV Genotyp 1a bei.
Cancer is one of the leading causes of death across all countries and its diagnosis still yields fear for the affected patient. Although treatment of cancer has made marvelous progress compared to the agents available thirty years ago, a cure for cancer, however, is still a distant prospect. Modern therapy still is a burden for many patients due to heavy side effects. With the development of agents targeting specific molecular targets on cancer cells, a new field of cancer therapy was opened and a small success story in the history of cancer began.
Aurora kinases represent a relatively new target in cancer therapy. The kinase is a essential part of mitosis and cell cycle progression and its overexpression has been shown to be related to many kinds of malignancies. Allosteric inhibition of a kinase is an increasing pre-clinical approach not yet established in the treatment of patients. In this thesis, we combine allostery with another innovative approach that is drug repurposing. If repurposed, a drug can be permitted to fast track drug admission to clinical trials.
I set up a screening of 1280 FDA approved drugs to identify small molecule compounds that affect the binding of Aurora kinase A and its main physiologic binding partner, TPX2. Further, I characterized the positive hits in vitro for their capabilities to displace TPX2 from Aurora A, to inhibit Aurora kinase activity, to thermally stabilize the protein and performed assays to determine their dissociation constant. Last but not least, I tested the compounds in cells for their effect on the cell viability and cell cycle via flow cytometry. Comparing the hit-compounds with controls I found that ATP-competitive AurA inhibitor MLN 8237 strongly displaces the interaction of Aurora A with TPX2.
Summarized, we identified eight hit compounds allosterically affecting Aurora A, but no compound proved to be active in all assays. Just one compound, PS 731, identified in another screening performed by our group and further characterized in this thesis remains interesting, especially when put in context with recent publications released in the time between the start of experiments for this thesis and its finalization.
Die Herzinsuffizienz im hohen Lebensalter spielt wegen der demografischen Entwicklung in Deutschland eine zunehmende Rolle im perioperativen Setting der Herzchirurgie. Auch nehmen strukturelle Schäden und Dysfunktionen am Herzen aufgrund von chronischen kardiovaskulären Erkrankungen zu. Diese bedürfen oftmals einer operativen Intervention als Therapie. Zum perioperativen Monitoring werden verschiedene Laborwerte herangezogen, um mögliche Komplikationen frühzeitig zu erkennen. In der vorliegenden Studie wurde das Augenmerk auf Hochrisikopatienten mit Herzinsuffizienz gelegt. Die Fragestellung behandelt, ob sich gewisse Entzündungsmarker bei Hochrisikopatienten, vor allem im hohen Lebensalter, bei verschiedenen Risikogruppen unterscheiden. Es handelt sich um eine prospektive Beobachtungsstudie, in der 94 Patienten perioperativ untersucht wurden. Diese wurden in zwei Gruppen mit jeweils 47 Patienten unterteilt. Die eine enthielt Patienten unter 75 Jahren mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion <35%, einer operationsbedürftigen Mehrklappen-Erkrankung oder einer Herzklappendysfunktion, kombiniert mit einer operationswürdigen koronaren Herzkrankheit. In der zweiten Gruppe wählte man Patienten in einem Alter ab 75 Jahren mit einer operationsbedürftigen Herzkrankheit. Bestimmt wurden die Entzündungsparameter CRP, Procalcitonin, Interleukin 6 und Interleukin 8. Zusätzlich wurde NT-pro-BNP als Marker für Herzinsuffizienz bestimmt. Die Blutentnahmen erfolgten präoperativ, unmittelbar postoperativ, am 1.,2. und 5. Tag postoperativ. Die präoperativen Werte wurden mit dem Risikoprofil der Patienten in Korrelation gesetzt. Dabei stach heraus, dass bei Patienten mit stattgehabter kardialer Dekompensation die Werte von CRP, NT-proBNP, IL6 und IL8 signifikant erhöht waren. Postoperativ erlitten diese Patienten häufiger eine Rethorakotomie. Außerdem ergab sich ein signifikanter Zusammenhang zwischen der Höhe der postoperativen Entzündungsparameter und dem Auftreten einer postoperativen Sepsis oder Infektion. Hier zeigte sich, dass CRP erst ab dem 5. Tag postoperativ als Indikator für eine solche gewertet werden kann, während Procalcitonin, IL6 und IL8 schon unmittelbar postoperativ als Parameter für das Auftreten einer Sepsis oder Infektion herangezogen werden können. In der vorliegenden Studie wurden jedoch nicht die Zeitpunkte der postoperativen Komplikationen bestimmt, was eine Prüfung auf Unterschied mit den postoperativen Etnzündungswerten erschwert. Zwischen den perioperativen Verläufen der bestimmten Parameter gab es zwischen den beiden Gruppen keinen signifikanten Unterschied. Dies impliziert, dass eine Ejektionsfraktion <35%/eine Mehrklappen-Erkrankung und ein Alter über 75 Jahren bei gröstenteils normwertiger EF als ebenbürtige Risikofaktoren angesehen werden können.
Die peripartale Depression tritt während der Schwangerschaft und in den 12 Monaten nach der Geburt auf. Zusätzlich zu Symptomen einer depressiven Episode ist die peripartale Depression durch schwangerschafts- oder kindbezogene Symptome wie infantizidale Vorstellungen, Gefühlslosigkeit gegenüber dem Kind, Versagensängste oder Insuffizienzgefühle als Mutter gekennzeichnet. Die Prävalenz liegt bei 7 bis 10 % präpartal und 7 bis 20 % postpartal. Folge ist ein erhöhtes Risiko für frühzeitige Wehentätigkeit, geringes Geburtsgewicht, intrauterine Wachstumsstörungen, Verhaltensstörungen und gestörte kognitive Entwicklung des Kindes. Außerdem steigt die Wahrscheinlichkeit für Mutter und Kind, im weiteren Leben erneut an einer Depression zu erkranken. Therapieoptionen stehen insbesondere psychotherapeutische Verfahren wie Interpersonelle Psychotherapie und Kognitive Verhaltenstherapie und eine antidepressive Therapie zur Verfügung.
Ziel der Arbeit war es, die Publikationen zu Depression und Schwangerschaft nach szientometrischen Kriterien zu analysieren und Charakteristika und Tendenzen der Forschung zu erkennen und zu interpretieren.
Nach Definition des Suchbegriffes wurden mithilfe der Datenbank Web of Science bzw. Web of Science Core Collection alle Publikationen zu Depression im Rahmen der Schwangerschaft von 1900 bis 2012 inklusive aller bibliometrischer Daten analysiert. Die Daten wurden nach Bereinigung hinsichtlich qualitativer Gesichtspunkte und szientometrischer Parameter wie Zitierungen, Zitationsrate und modifiziertem h-Index der Publikationen, Autoren, Institutionen und Nationen untersucht. Dabei wurden zusätzlich Genderaspekte und sozioökonomische Faktoren berücksichtigt.
Insgesamt wurden 7.330 Veröffentlichungen zu Pregnancy and Depression analysiert. 95,9 % davon waren in englischer Sprache veröffentlicht. Seit 1982 konnte eine kontinuierliche Zunahme der jährlichen Publikationen verzeichnet werden. Die Zahl der Zitierungen stieg seit 1979 ebenso jährlich an. Dabei sank die Zitationsrate seit 1990. Besonders viele Arbeiten wurden im Journal of Affective Disorders und im Archives of Womens Mental Health veröffentlicht. Unter den Forschungseinrichtungen fielen die Harvard University und St. George’s, University of London durch besonders viele Publikationen auf.
Wichtigste Wissenschaftsstandorte waren die USA, Großbritannien, Australien und Kanada, was sich in den meisten Publikationen, Zitierungen und den höchsten modifizierten h Indizes äußerte, gefolgt von meist europäischen Staaten. Unter Berücksichtigung sozioökonomischer Faktoren ergaben sich mehrere Besonderheiten: Die skandinavischen Staaten Norwegen, Schweden und Finnland finden sich unter den produktivsten Ländern nach Bereinigung um die Bevölkerungszahl. Nationen mit mittlerem und niedrigem Einkommen (Low- and middle income countries = LAMICs) wie Pakistan, Südafrika und Äthiopien leisten einen relevanten Beitrag zur Forschung, berücksichtigt man das Bruttoinlandsprodukt oder die Zahl der Wissenschaftler. Internationale Kooperation dieser Nationen entstanden insbesondere mit Großbritan-nien. Durch diese Zusammenarbeit wurde einerseits auf die höhere Prävalenz von Perinataler Depression in Entwicklungs und Schwellenländern hingewiesen. Andererseits wurde die schwangerschaftsassoziierte Depression als wichtiges Element von Global Mental Health anerkannt.
Seit 1992 veröffentlichen pro Jahr mehr Frauen als Männer zu Peripartaler Depression. Die weibliche Autorenschaft liegt bei 63 %. Unter den produktivsten Wissenschaftlern sind 8 Autorinnen und 6 Autoren. Die produktivsten Autoren sind die US Amerikanerin K.L. Wisner und die Britin L. Murray. Letztere wurde am häufigsten zitiert und führt die Liste der modifizierten h Indizes mit einem Wert von 68 an. Für den britischen Autor und Begründer des Screening-Instruments Edinburgh Postnatal Depression Scale (EPDS) J.L. Cox wurde die höchste Zitationsrate berechnet.
Im Gegensatz zu Veröffentlichungen in gynäkologischen Fachzeitschriften oder szientometrischen Arbeiten zu psychiatrischen Erkrankungen wie Schizophrenie ist der Frauenanteil in allen untersuchten Teilbereichen dem Männeranteil überlegen. Einzige Ausnahme ist die Letztautorenschaft. Diese Ergebnisse stellen eine Besonderheit dar, da eine weibliche Dominanz der Wissenschaft im Schnittbereich zwischen Psychiatrie, Psychosomatik, Psychologie und Frauenheilkunde bisher nicht beschrieben ist.
Sulforaphane is a natural substance found in cruciferous vegetables such as broccoli or cabbage. There are promising results for a number of tumor entities regarding the potential anti-carcinogenic effects of sulforaphane. The experiments designed for this study were performed on prostate carcinoma cells. The aim was to investigate the influence of sulforaphane on the growth behaviour of prostate cancer cells.
Designed as an in-vitro-model, prostate carcinoma cell lines DU145 and PC3 were used in the study. The experiments can be roughly divided into two categories:
• Regulation of cell growth: After the growth inhibitory effect of sulforaphane has been confirmed (MTT test), the proliferation rate (BrdU assay) and apoptosis rate (apoptosis assay) of the cells were measured under the influence of sulforaphane. Studies on clonogenic growth completed this series of experiments.
• Regulation of the cell cycle: After determining the impact of sulforaphane on the phases of the cell cycle (cell cycle assay), the cell cycle-relevant proteins of the cyclin-CDK-axis, the CDK inhibitors p19 and p27 as well as the acetylated histones aH3 and aH4 were analysed (Western Blot).
An additional MTT test was performed to determine a possible induction of resistance by long-term sulforaphane exposure. In addition, the expression profile of CD44 subtypes v4, v5 and v7 under the influence of sulforaphane has been investigated by FACS analysis.
The growth and proliferation rate as well as the clonogenic growth of the prostate carcinoma cells were shown to be inhibited under the influence of sulforaphane in a concentration-dependent manner. Induction of apoptosis has not occurred. The treatment with sulforaphane resulted in a concentration-dependent G2/M arrest of the cell cycle. The level of expression of cyclins A and B and of CDKs 1 and 2 has increased due to sulforaphane exposure. The level of expression of pCDKs has decreased except for a slight increase in pCDK 2 in the DU145 cell line. The CDK inhibitors p19 and p27 were elevated, except for a reduction of p27 in the PC3 cell line. The level of expression of acetylated histones aH3 and aH4 has increased due to sulforaphane treatment. Indications for induction of resistance by long-term use of sulforaphane were not found. Treatment with sulforaphane resulted in an increased expression level of the CD44 subtypes v4, v5 and v7 in a concentration- and time-dependent manner.
The test results fit into the existing findings. The exact processes and relationships of the modes of action are not yet sufficiently understood. Nevertheless, it can be stated that sulforaphane can trigger anticarcinogenic mechanisms at the molecular level also in prostate cancer. Therefore, sulforaphane could eventually be used in clinical practice, whether prophylactically or therapeutically. Further studies, also in clinical settings on humans, are therefore necessary.
How much we trust our own decisions, knowledge or perceptions influences our behavior in many everyday situations. Normally the confidence we have in our decisions is rather accurate, but under certain circumstances the subjective evaluation of a decision and its objective quality can differ heavily. Subjectively over- or underestimating the quality of decisions can lead to disadvantageous behavior. Little is known about how this feeling of confidence about a decision is generated. Is it computed automatically with the decision or does it arise in a different process?
This thesis is based on a publication that contributed to the investigation of this question by comparing the influence of two different forms of spatial attention on decision confidence. Visual spatial attention is a cognitive mechanism that serves to select parts of the visual field, leading to more accurate decisions about the attended items. It can be either voluntarily controlled (endogenous) or reflexively driven by external events (exogenous). In an orientation-matching task participants performed better in both attentional conditions than in a control condition without directed attention. Additionally, we found that only endogenous, but not exogenous attention led the subjects to overestimate the quality of their performance. The possible implications of this “relative overconfidence” were discussed with respect to the theoretical framework of spatial attention and decision confidence. The present findings support the idea that decision confidence is generated in a distinct metacognitive process. Possible ideas for further neurophysiological research are proposed. The thesis concludes with an attempt to integrate the discussion into a broader context of medical research on certain neuropsychiatric symptoms and conditions.